CC BY
224
REVIEW
25. Nikitina N.N., Arkhipova E.I. Quality of life features in children of early age concerning the influence of medical and social factors. VestnikNovgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. 2016; 1(92): 65—71. (in Russian)
26. Sukhareva L.M., Namazova-Baranova L.S., Rapoport I.K. The morbidity of Moscow schoolchildren in the dynamics of the learning from the first to the ninth grade (longitudinal study). Ros. pediatr. zhurn. 2013; 4: 48—53. (in Russian)
27. Albitskiy V.Yu., Modestov A,A., Kosova S.A., Ivanova A.A., Volkov I.M., Bondar V.I. et al. Innovative technologies in preventive activity of health centers for children. Ros. pediatr. zhurnal. 2014; 17(4): 43—8. (in Russian)
28. Reina J., Cabrerizo M. Aged is tribution of acute respiratory infections caused by enteroviruse sin the child population. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2017; 16(1): 54—9.
29. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Terletskaya R.N., Baybarina E.N., Chumakova O.V., Ustinova N.V. et al. Results of preventive medical examinations of minors in the Russian Federation. Ros. pediatr. zhur. 2016; 19 (5): 287—93. (in Russian)
30. Mazur L.I., Zhirnov V.A., Dmitrieva M.V. Monitoring of physical development and morbidity of children in the first year of life. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2016; 2: 106. (in Russian)
31. Safina A.I., Lutfullin I.Ya., Rybkina N.L., Stepanova O.A., Volyanyuk E.V., Zakirov I.I. et al.Follow-up of premature in progress clinic Emory University (USA). Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny. 2013; 6(1): 86—90. (in Russian)
32. Robinson S., Fall C. Infant nutrition and later health: a review of current evidence. Nutrients. 2012; 4(8): 859—74.
33. Rakhmanova A.A., Kuznetsov D.V., Eliseeva Yu.V. Hygienic aspects of health protection of children and adolescents. Byulleten' meditsinskikh internet-konferentsiy. 2016; 6(5): 704. (in Russian)
34. Crane R.J., Jones K.D., Berkley J.A. Environmental enteric dysfunction: an overview. Food. Nutr. Bull. 2015; 36(1): 76—87.
35. Ivanova O.N. The influence of nutrition on the incidence of chronic pancreatitis in children in the far north. Ratsional'noe pitanie, pishchevye dobavki i biostimulyatory. 2016; 2: 41—4. (in Russian)
36. Zelinskaya D.I., Terletskaya R.N., Rozhkovskaya S.A. Medico-
social aspects of health of children in large families. Ros. pediatr. zhurn.. 2016; 19(6): 361—6. (in Russian)
37. Vatlina T.V. Medical and geographical assessment of respiratory diseases in children. Smolensky meditsinskiy al'manakh. 2016; 1: 49—52. (in Russian)
38. Koval'chuk V.K., Ivanova I.L., Koldaev V.M. Role of the environment in the occurrence of noninfectious diseases of the digestive tract in the Primorye Territory. Gigiena i sanitariya. 2011; 3: 10—5. (in Russian)
39. Karataeva L.A., Inoyatova Sh.Sh., Koshimbetova G.K. Risk factors for the development of gastroduodenal pathology in school-age children. International Scientific Review. 2016; 2(12): 271—3. (in Russian)
40. Roma E., Miele E. Helicobacter pylori Infection in Pediatrics. Helicobacter. 2015; 20(1): 47—53.
41. Svetlova A., Suprunenko O., Rubako A., Kovalenko S. Models morbidity a pupils of middle school age. Theoretical &Applied Science. 2016; 7(39): 75—84. (in Russian)
42. Pendyurina T.E., Plotnikova A.V., Kozhevnikova T.N. Smoking of pregnant women and the state of health of their newborns. In: Actual questions and prospects of development of medicine: Materials of the scientific-practical conference. [Kurenie beremennikh i sostoyanie zdorovya ih novorozhdennikh. Aktualnye voprosy i perspektivy razvitiya meditsine -Materialy nauchno-prakticheskoy konferentsii]. 2016; 3: 124—8. (in Russian)
43. Jayasinghe S. Social determinants of health inequalities: towards a theoretical perspective using systems science. International Journal for Equity in Health. 2015; 14: 71.
44. O' Colmain U., Low L., Gilmour C., Mac Ewen C.J. Vision screening in children: a retrospective study of_social and demographic factors with regards to visual outcomes. Br. J. Ophthalmol. 2016; 100(8): 1109—13.
45. Yakovleva T.V., Ivanova A.A., Al'bitskiy V.Yu. Formation of mechanisms of the unified preventive environment in the Russian Federation. Ros. pediatr. zhurn. 2015; 18(3): 28—31. (in Russian)
Поступила 29.05.2017 Принята к печати 21.06.2017
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.233-007.64-055.5/.7
Царёва Ю.А., Зрячкин Н.И., Кузнецова М.А.
ПЕРВИЧНАЯ ЦИЛИАРНАЯ ДИСКИНЕЗИЯ — СИНДРОМ НЕПОДВИЖНЫХ РЕСНИЧЕК
ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, 410012, г Саратов, Россия, ул. Б. Казачья, д. 112
В обзоре приведены современные данные о синдроме первичной цилиарной дискинезии (ПЦД), которая характеризуется рецидивирующими инфекциями дыхательных путей, снижением фертильности и транспозицией органов в 50% случаев. В основе ПЦД лежит наследственное нарушение мукоцилиарного клиренса вследствие отсутствия или дефекта ресничек, приводящего к их частичной или полной неподвижности. Стандарта диагностики ПЦД нет. Повсеместно отмечается поздняя диагностика синдрома. В качестве скрининга используется определение содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе и клиренса вещества (сахарина или красителя). К подтверждающим методам относятся клиренс меченного 99Tc коллоидного альбумина, высокоскоростная видеомикроскопия, трансмиссионная электронная микроскопия, исследование культуры клеток и генетическое тестирование. Мероприятий по контролю над осложнениями ПЦД не разработано. Большое значение имеет постоянное клиническое наблюдение, включающее спирометрию, оценку лёгочного клиренса и лучевую диагностику.
Ключевые слова: обзор; первичная цилиарная дискинезия; наследственный синдром; синдром Картагене-ра; мукоцилиарный клиренс; рецидивирующие инфекции дыхательных путей; реснитчатый эпителий.
Для цитирования: Царёва Ю.А., Зрячкин Н.И., Кузнецова М.А. Первичная цилиарная дискинезия — синдром неподвижных ресничек. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(4): 237-245. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20(4)-237-245.
Tsareva Yu.A., Zryachkin N.I., KuznetsovaM.A.
PRIMARY CILIARY DYSKINESIA IMMOTILE CILIA SYNDROME
Saratov State Medical University, 112, Kazachya str., Saratov, 410012, Russian Federation;
Для корреспонденции: Царёва Юлия Александровна, канд. мед. наук, ассистент каф. педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, e-mail: jutsareva@gmail.com
ОБЗОР
Primary ciliary dyskinesia (PCD) is a genetically heterogeneous hereditary disease characterized by recurrent respiratory tract infections, decreasedfertility, and situs inversus in 50% of cases. The core of the syndrome is the disturbance of mucociliary clearance due to the lack or defect of cilia leading to their partial or complete immobility. There are some tests for diagnostic PCD with specific benefits and limitations, but there is still no diagnostic «gold standard» yet. Identification of nitric oxide and nasal clearance of dye or saccharin are widely used as screening tests. Clearance of 99Tc-labeled colloidal albumin, high-speed video microscopy and transmission electron microscopy, the cell culture study and genetic testing are methods for the verification. Late identification of PCD is reported worldwide. There are no methods to control the development of PCD complications. The important role is played by the long-term and constant follow up (including spirometry, evaluation ofpulmonary clearance and X-ray scanning).
Keywords: primary ciliary dyskinesia; hereditary disease; Kartagener's syndrome; mucociliary transport; respiratory infections; cilium
For citation: Tsareva Yu.A., Zryachkin N.I., Kuznetsova M.A. Primary ciliary dyskinesia - Immotile cilia syndrome. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2017; 20(4): 237-245. (In Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9561-2017-20-4-237-245
For correspondence: Yulia A Tsareva, PhD, assistant of Pediatrics Department of Specialists Training and Retraining faculty of Saratov State Medical University, 112, Bolshaya Kazachya str., Saratov, 410012, Russian Federation; E-mail: jutsareva@gmail.com
Information about authors:
Tsareva Yu.A., http://orcid.org/0000-0002-3483-7170
Zryachkin N.I., http://orcid.org/0000-0003-1953-0389
Kuznetsova M.A., http://orcid.org/0000-0003-4372-4132
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgement. The study had no sponsorship.
Received 02.06.2017 Accepted 21.06.2017
/1 й ^ервичная цилиарная дискинезия (ПЦД), или II синдром неподвижных ресничек, характеризуется врождённым нарушением мукоцили-арного клиренса (МЦК). В основе синдрома лежит отсутствие ресничек в дыхательных путях (мерцательная аплазия) или их дефект, который делает невозможным осуществление колебаний (цилиарная неподвижность) или правильного биения (цилиарная дискинезия) [1, 2]. Заболевание относится к наследственным формам патологии, встречается во всем мире с одинаковой распространённостью среди лиц мужского и женского пола — 1:10—30 тыс. человек [1—4]. Цилиарный дефект может касаться не только респираторного тракта, но и затрагивать эмбриональные реснички, тогда в процессе раннего эмбриогенеза у 50% больных нарушается поворот внутренних органов, вплоть до их полной транспозиции [2, 5].
Цилиарная функция
Эпителий верхних и нижних дыхательных путей имеет реснички со сложной аксонемной структурой. Цитоскелет состоит из 9 дублетов микротрубочек, представленных а- и Р-мономерами тубулина. Микротрубочки имеют внутренние и внешние динеино-вые ручки и связаны между собой посредством радиальных спиц и нексиновых связей. В каждой клетке респираторного эпителия насчитывается до 200 ресничек, которые осуществляют скоординированное биение с целью перемещения секрета [1, 6]. Мутации в генах, кодирующих аксонемную структуру и вспомогательные компоненты ресничек, могут привести к ПЦД. Одни мутации ведут к дефектам структуры, другие — к нарушениям функции при сохранной структуре [1, 7, 8].
ПЦД по своей природе является гетерогенным синдромом [9, 10]. Она может быть вызвана дефектом в одном из многочисленных полипептидов аксо-немного комплекса (сердцевины) ресничек эпителия
или жгутиков сперматозоидов; цилиарной мембраны и матрикса; других структурных белков ресничек [9, 11, 12]. В зависимости от характера повреждения развиваются различные клинические проявления [12-15].
Генетика
ПЦД наследуется по аутосомно-рецессивному типу [16]. Описаны мутации, которые связаны с ак-сонемной структурой внешних (DNAH5, DNAH9, DNAH12, DNAI1, ARMC4, CCDC103) и внутренних динеиновых ручек (DNALI1), сборочных белков (DNAAF3) и радиальных спиц (RSPH4A, RSPH9) [6, 8, 12, 15—18]. Различные генные мутации могут вызывать сходные клинические симптомы.
В некоторых случаях удавалось идентифицировать конкретный хромосомный локус и генный продукт мутации [14]. Так, у пациентов с ПЦД описана мутация DNAH5 в хромосоме 5p15 (приводит к заболеванию в 28% случаев), встречающаяся у 53% неродственных больных с частичной или полной потерей внешних динеиновых ручек. Отсутствие DNAH5 в дистальной части аксонемы ведет к ограничению подвижности ресничек, а на всем протяжении аксо-немы — к полной их неподвижности [9].
С ПЦД связан и ряд других генов, в том числе ген DNAI1 (кодирующий промежуточную цепь внешней динеиновой ручки) и DNAH11 (кодирующий нарушение функции динеиновых ручек без их структурных изменений) [18]. Выявляемые мутации главного гена, касающиеся радиальных спиц (например, RSPH4A, RSPH9), связаны с ПЦД, но без транспозиции органов [11]. Мутации в DNAI1 и DNAH5 присутствуют приблизительно в 30—38% семей с ПЦД [18].
Транспозиция органов, по-видимому, развивается случайно. Расположение органов контролируют не гены, а нодальные реснички эмбриона, и без такого контроля шансы на situs solitus (нормальное располо-
REVIEW
жение) и situs inversus (обратное расположение) равны [2]. Так, в паре монозиготных близнецов с ПЦД один из них имел обратное расположение внутренних органов, другой — нормальное (situs solitus) [19].
Клинические проявления ПЦД могут встречаться у сложных гетерозигот; описаны случаи с X-сцепленным рецессивным типом наследования [2,
3, 8, 10, 12].
Клинические проявления
Клиническая картина ПЦД имеет различные вариации. Общими для всех чертами являются рецидивирующие инфекции верхних и нижних дыхательных путей [20]. У большинства пациентов ПЦД проявляется в детстве (средний возраст установки диагноза 5—5,5 года), а у некоторых — к зрелому возрасту (средний возраст установки диагноза — 22 года) [1,
4, 5, 20, 21]. У взрослых возраст на момент постановки диагноза различен. Так, на Кипре средний возраст возникновения проявлений заболевания равен 36,3 года (в диапазоне 23,4—58,4 года) [20], в то время как в североамериканской популяции он составлял 22 года [1].
Лёгочные проявления
У новорождённых с ПЦД часто развивается респираторный дистресс-синдром с тахипноэ или гипоксией, что может потребовать кислородной поддержки от нескольких часов до нескольких дней после рождения [1, 3, 4, 10]. В процессе роста ребёнка отмечается учащение респираторных инфекций, сопровождающихся хроническим кашлем с отхожде-нием слизисто-гнойной мокроты [20]. Эти симптомы имеют тенденцию к нарастанию в течение дня, без утреннего пика, который более характерен для бронхита курильщика.
У пациентов с бронхоэктазами, как правило, появляются влажные хрипы, но хрипы, особенно у детей, могут быть и свистящими, имитирующими астму. Деформации дистальных фаланг кистей рук в виде барабанных палочек у детей, как правило, не встречаются, у взрослых описываются в 8% случаев [20].
Часто при рентгенографии и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) грудной клетки выявляются изменения в виде умеренной гиперинфляции, сгущения перибронхиального рисунка, ателектазов и бронхоэктазов [22]. Цилиндрические или мешотчатые бронхоэктазы могут развиваться и у детей. Обычно процесс затрагивает средние (в том числе язычковую) и нижние доли. Бронхоэктазы при КТВР обнаруживаются у всех взрослых и примерно у 50% детей [14]. Иногда определяются множественные, диффузные, мелкие центролобулярные узлы от 2 мм, вероятно, обусловленные бронхиолитом [22].
С помощью спирометрии часто фиксируют обструкцию дыхательных путей (от лёгкой до умеренной) с различным ответом на бронходилататоры [23]. Однако в отличие от пациентов с муковисцидозом объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) не обязательно коррелирует с результатами КТВР [22].
Известно, что к бактериям, чаще всего инфицирующим мокроту, относятся Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa и нетуберкулезные микобак-терии. Инфицирование слизи Pseudomonas aeruginosa у пациентов с ПЦД в отличие от муковисцидоза, происходит, как правило, только после 30 лет [16].
Риносинусит
Риносинусит является главным признаком ПЦД, он развивается почти у 100% больных [24]. С раннего детства могут наблюдаться постоянный насморк и заложенность носа [19, 21]. У взрослых ключевым симптомом хронического риносинусита является нарушение или отсутствие обоняния, в то время как для детей более характерен длительный кашель.
В хронический процесс часто вовлекаются верхнечелюстные и решетчатые пазухи, реже — фронтальная и клиновидные, поскольку они недостаточно развиты [24]. Отсутствие лобной пазухи часто придает голосу некоторую гнусавость. Для оценки хронического синусита у больных с постоянной слизисто-гнойной ринореей (передней и/или задней), частичной или полной блокадой носового дыхания, болью или распиранием в области синусов выполняют компьютерную томографию пазух носа. Риносинуситы часто сопровождаются полипами полости носа.
Частота и тяжесть острых респираторных инфекций при ПЦД не превосходят таковые у лиц без данной патологии.
Отит
Отогенные осложнения ПЦД являются следствием неполноценной цилиарной функции в евстахиевой трубе и среднем ухе, что ведёт к ухудшению мукоци-лиарного клиренса. В детском и подростковом возрасте часто развивается хронический экссудативный средний отит с повторяющимися эпизодами острого среднего отита. К завершению периода полового созревания эти проблемы беспокоят редко [25]. Часто формируется кондуктивное снижение слуха [1].
Транспозиция органов и синдром Картагенера
Транспозиция органов, встречающаяся у пациентов с ПЦД, как правило, проявляется в виде полного разворота сосудистой системы и внутренних органов (situs inversus totalis). Она сама по себе не представляет опасности здоровью и часто остаётся незамеченной до момента первого рентгенологического исследования грудной клетки. Транспозиция органов — значимый симптом при подозрении на ПЦД, но, как сказано выше, присутствует только примерно у половины больных с данным диагнозом. В Скандинавии преобладает изолированная транспозиция органов с распространенностью 1:10 тыс. [5].
При одновременном диагностировании транспозиции органов, хронического синусита и бронхоэкта-зов говорят о синдроме Картагенера (синдром входит в подгруппу ПЦД с распространенностью 1:20—40 тыс. человек) [16]. Бронхоэктазы к моменту рождения не успевают сформироваться, поэтому полностью реализованной триады Картагенера у новорождённых не существует [5, 14].
Центральная нервная система
К общим жалобам относятся усталость и головные боли. Они могут быть вызваны хроническим синуситом, хотя головные боли иногда сохраняются даже в периоде ремиссии инфекционного процесса. У неко-
ОБЗОР
торых лиц с ПЦД и цилиарной аплазией встречалась гидроцефалия [26] вследствие повреждения функции эпендимальных ресничек.
Фертильность
Мужчины с ПЦД, как правило, бесплодны. У большинства из них сперматозоиды жизнеспособные, но неподвижные, некоторые имеют подвижные сперматозоиды в сочетании с неподвижными ресничками, у остальных наблюдается азооспермия [1, 27]. У женщин фертильность также снижена, только менее чем у половины беременность завершается успешно [28]. Нарушение цилиарной функции в фаллопиевых трубах может задержать транзит яйцеклетки, что приведёт к бесплодию или в очень редких случаях — к внематочной беременности [1].
Связанная патология
С ПЦД иногда сочетаются другие врождённые аномалии, например, транспозиция магистральных сосудов и другие пороки сердца, пилоростеноз и эпи-спадия. Большинству пациентов рекомендуется проводить оценку сердечной деятельности, поскольку частота врождённых пороков сердца в 200 раз выше при ПЦД по сравнению с общей популяцией [28].
Среди пациентов с ПЦД часто встречаются воронкообразная деформация грудной клетки (10%) и сколиоз (5—10%) [1].
Сообщается, что у трети пациентов с ПЦД в возрасте 6—29 лет значительно снижена переносимость аэробных нагрузок по сравнению со здоровыми лицами в контрольной группе [29].
Диагностика
Главным диагностическим признаком ПЦД является врождённое отсутствие или дефект ресничек, приводящие к их частичной или полной неподвижности. Тем не менее «золотого стандарта» диагностики ПЦД не существует, в настоящее время используется несколько тестов [3, 16, 30]. Для определения диагностической концепции больного направляют к пульмонологу. При отсутствии муковисцидоза должны вызывать настороженность в отношении ПЦД такие проявления, как респираторный дистресс в неонатальном периоде, раннее начало и постоянство кашля, хроническая заложенность носа и насморк, средний отит и дефект латерализации (например, транспозиция органов или неполный situs inversus). У взрослых диагноз должен быть заподозрен у мужчин с нарушением подвижности сперматозоидов, а у женщин со сниженной репродуктивной функцией или бесплодием без установленной причины, особенно в сочетании отклонений с респираторными симптомами [30].
Назальный оксид азота
Назальный оксид азота (nNO) определяют в выдыхаемом через нос воздухе при опущенной нёбной занавеске (для уменьшения смешивания с воздухом из нижних дыхательных путей) методом хемилюми-несценции [31, 32]. У пациентов с ПЦД уровень nNO значительно снижен или он отсутствует. Снижение nNO у пациентов с ПЦД может быть связано с нарушением активности nNO-синтазы (NOS), повышенным потреблением NO-супероксид-анионов и др. [24, 33, 34].
Определение nNO может использоваться в качестве метода скрининга у детей старше 5 лет и у взрослых при подозрении на ПЦД [31—34]. Для nNO был установлен диагностический предел в 30 нл/мин с чувствительностью 91% и специфичностью 96%, а также определён погранично низкий уровень nNO, более или равный 77 нл/мин, не позволяющий диагностировать ПЦД [31]. Определение уровня nNO может способствовать диагностике при атипичных фенотипах ПЦД (с нормальной цилиарной ультраструктурой, но с нарушением функции) [33, 34]. Для исключения других респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз и ОРВИ, которые могут сопровождаться низким содержанием nNO, требуются подтверждающие тесты (исследование цилиарной ультраструктуры, определение хлоридов пота, генетические тесты) [35, 36].
Исследование мукоцилиарного транспорта
Методы оценки мукоцилиарного транспорта имеют ограниченные возможности и низкоспецифичны и поэтому редко используются. Неподвижность ресничек респираторного эпителия может быть обусловлена интоксикацией, т. е. быть приобретённой, а не врождённой. Поскольку мукоцилиарный транспорт — это двухкомпонентная система, патологические изменения могут касаться слизи, а не ресничек (при муковисцидозе, обострении астмы слизь настолько вязкая, что затрудняет движение в ней нормальных ресничек).
Самым простым и давно используемым методом является сахариновый/угольный тест. Метод можно использовать как скрининг. Он основан на клиренсе сахарина или красителя после их внесения в нижнюю носовую раковину с последующим измерением времени до появления сладкого вкуса или обнаружения красителя в глотке [30]. Метод легко воспроизводим, но может потребовать временных затрат. Положительный результат теста исключает ПЦД, а отрицательный не имеет диагностической ценности.
Радионуклидное исследование с использованием ингаляции коллоидного альбумина, меченного технецием (99Tc), является эффективным неинвазивным диагностическим методом оценки мукоцилиарного транспорта in situ [37, 38]. С помощью профильного сканирования грудной клетки измеряют радиоактивность лёгких до ингаляции, а затем через 2 и через 24 ч после ингаляции. У пациентов с ПЦД и при подозрении на данное заболевание это исследование имеет большое прогностическое значение.
Движениересничек и ультраструктура
Самым предпочтительным методом получения реснитчатого эпителия является назальный соскоб с помощью бронхоскопического ёршика [13]. Если назального образца для диагностики ПЦД недостаточно, выполняют фибробронхоскопию с бронхиальным соскобом и/или биопсией. Получение биопсийных материалов должно производиться вне острой респираторной инфекции (через 4—6 нед после перенесения) [13, 14, 36].
Традиционными методами изучения движения ресничек и их ультраструктуры являются высокоскоростная видеомикроскопия (ВСВМ) и трансмиссион-
ная электронная микроскопия (ТЭМ). Успех микроскопии зависит от размеров полученных для исследования образцов и опыта специалиста-интерпретатора [1]. В диагностике ПЦД ВСВМ имеет 100% чувствительность и 93% специфичность, в то время как ТЭМ, наоборот, имеет 100% специфичность, но не всегда чувствительна (до 21% пациентов с ПЦД имеют нормальную ультраструктуру ресничек) [30]. Следовательно, более целесообразно проведение комплексного обследования, включающего и ВСВМ, и ПЭМ. Вместе с тем до тех пор, пока не будет достигнута стандартизация (сопоставимость) условий и результатов из различных лабораторий, данный диагностический комплекс не будет рекомендован к широкому применению.
Высокоскоростная видеомикроскопия
ВСВМ является подтверждающим диагностическим тестом [18]. При проведении ВСВМ клетки респираторного эпителия исследуют в живом состоянии. С помощью данного метода можно определить координацию, частоту и паттерн биения ресничек. ВСВМ ценна при дифференциальной диагностике первичной и вторичной цилиарной дискинезии [1, 30, 39].
Трансмиссионная электронная микроскопия
ТЭМ выполняется в случае если после проведения ВСВМ диагноз остается неопределённым, а также для установления типа цилиарной патологии [30, 40]. Для идентификации специфических дефектов ультраструктуры исследуют поперечные срезы ресничек (как минимум 30 секций, содержащих свыше 60 высококачественных изображений ресничек). Разнообразие цилиарной ультраструктуры при сходной клинической симптоматике обусловлено гетерогенностью синдрома вследствие различной локализации генного дефекта. Самым частым дефектом ультраструктуры ресничек является отсутствие так называемых динеиновых ручек (динеины — двигательные белки с высокой молекулярной массой, отвечающие за цилиарную моторику). К другим нарушениям относятся отсутствие радиальных спиц и микротрубочек, а иногда, наоборот, дополнительные сборки микротрубочек. Также описаны вариации транспозиции ресничек, приводящие к циркулярному их биению и центральному недоразвитию микротрубочек [40]. Отмечено, что в 10—20% случаев живые реснички остаются неподвижными при неизменённой ультраструктуре. Вероятно, в основе данных нарушений лежит дефект мембранных насосов или других белков, не видимых на электронных микрофотографиях. Улучшить визуализацию ультраструктурных аномалий можно, используя компьютерные технологии обработки изображений [40].
Клеточная культура
С целью снижения частоты ложноположительных тестов, ведущих к диагностике ПЦД при вторичных изменениях реснитчатого эпителия, может использоваться культура клеток [36]. Эпителий, взятый из нижних носовых ходов, помещают в питательную среду. Через несколько недель происходит обновление ресничек эпителия. Клетки с полноценными ресничками способны перемещаться в среде ткани, тогда как при наличии ПЦД они остаются неподвижными.
REVIEW
Исследование культуры клеток также необходимо для выявления таких редких фенотипов, как цилиар-ная дезориентация, цилиарная аплазия, центральное недоразвитие микротрубочек и внутренние дефекты динеиновых ручек.
Генетическое тестирование
Генетический анализ с целью обнаружения мутаций, приводящих к ПЦД, не входит в первичный диагностический комплекс, но может быть выполнен, если подозреваются конкретные варианты мутаций [1, 6]. Генетическое обследование для выявления ПЦД-мутаций доступно в специализированных лабораториях [8, 18]. Около 35% пациентов с ПЦД являются носителями либо DNAH5-, либо DNAI1-мутации. При наличии биаллельных мутаций тест является диагностическим. Если найдена только одна аллельная мутация, то дальнейшее тестирование может идентифицировать трансаллельную мутацию. Генотипический анализ выявляет 50—65% пациентов с ПЦД [1, 15]. В ближайшем будущем генетические технологии, позволяющие давать характеристику дополнительным мутациям и устанавливать последовательность целого генома, позволят проводить диагностику ПЦД более чем у 80% пациентов.
Другие тесты
К менее значимым диагностическим тестам относятся: гель-электрофоретическое исследование динеинов в биоптате назального эпителия или в образце эякулята [27, 45]; использование динеинового генного зонда для картирования соответствующей матричной РНК в лёгких или тестикулярной ткани [39]; исследование подвижности сперматозоидов, когда необходимо дифференцировать погибшие клетки от живых, но неподвижных сперматозоидов [45]. Следует также помнить, что иногда пациенты могут иметь неподвижные реснички, но подвижные сперматозоиды [3, 5, 30, 36].
Лечение
Поскольку мероприятия по контролю над осложнениями ПЦД не разработаны, рекомендации по ведению таких больных частично основаны на опыте лечения муковисцидоза и других форм бронхоэкта-зов. Лечение должно быть индивидуализировано в зависимости от клинических особенностей течения заболевания у конкретного пациента [1].
Бронхоэктазы
Основой превентивной терапии является санация секрета и уменьшение микробной нагрузки с выборочным применением антибиотиков. Важную роль в компенсации сниженного или отсутствующего му-коцилиарного клиренса играет ежедневная физиотерапия грудной клетки, также доступен ряд методов очищения дыхательных путей [29].
Эффективность увлажнения дыхательных путей (например, распыление гипертонического раствора, аэрозоля маннита) и использования муколитиков (например, ДНКазы) при ПЦД не оценивалась. Подобная комбинация может рассматриваться у пациентов с рецидивирующей инфекцией или сохраняющимися респираторными симптомами.
Предвестником обострения бронхоэктатической болезни, обусловленного бактериальной инфекцией,
ОБЗОР
чаще всего является увеличение продукции вязкой и тёмной мокроты. Данный симптом может сопровождаться слабостью, одышкой, болью в груди или кровохарканьем, в то время как повышения температуры может и не быть. Такие обострения требуют применения пероральных антибиотиков, даже если симптомы слабо выражены. Для выявления устойчивых к антибиотикам микроорганизмов традиционно из мокроты выделяют культуры, что облегчает выбор антибиотика [41—43]. Для лечения больных с инфекцией, вызванной Pseudomonas aeruginosa, или в случаях тяжёлой пневмонии другой бактериальной этиологии может потребоваться внутривенное введение антибиотиков [41]. Рано начатое и адекватно проведённое лечение больных с респираторной инфекцией может предотвратить или замедлить развитие бронхоэктазов и минимизировать прогрессирование потери лёгочной функции. Обсуждается управление инфекционным процессом при бронхоэктазах, не связанных с муковисцидозом [41—43].
Для пациентов с рецидивирующими обострениями может быть рассмотрено профилактическое лечение антибиотиками (как правило, макролидами). Эта рекомендация основана на данных исследований бронхоэктазов, обусловленных и не обусловленных муковисцидозом [42]. Чтобы исключить инфекцию, обусловленную нетуберкулёзными микобактериями, бактериологическое исследование мокроты должно быть проведено до начала длительной терапии антибиотиками.
Больным с ПЦД рекомендуется вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции [44]. Курение ускоряет ухудшение функции лёгких, поэтому отказ от курения имеет большое значение.
Хирургическое вмешательство с целью удаления участка бронхоэктазов рекомендуется редко из-за рисков, связанных с процедурой, а также вероятности развития бронхоэктазов в других областях [20, 44]. Терапией выбора у пациентов с терминальной стадией дыхательной недостаточности является двухсторонняя трансплантация лёгких, у пациентов с транспозицией органов может потребоваться пересадка сердца и лёгкого или модифицирующая хирургическая процедура [25].
Хронический риносинусит и полипоз носа У пациентов с ПЦД рекомендации неспецифичны: промывание носовых ходов солевыми растворами при хроническом риносинусите, интраназальные спреи глюкокортикоидов при полипозе носа и антибактериальная терапия при обострениях.
У некоторых пациентов может оказаться необходимым хирургическое вмешательство. Показаниями к функциональной эндоскопической хирургии пазух носа являются большие размеры полипов, неэффективность консервативного лечения, костные эрозии вследствие хронической инфекции или распространение болезни за пределы пазухи [44]. Выпотной средний отит (ВСО) Хронический ВСО у детей и подростков с ПЦД встречается часто и может привести к потере слуха. Рядом авторов значение тимпаностомии при хроническом ВСО в результате ПЦД поставлено под сомнение, поскольку ВСО имел тенденцию к хронизации и
рецидивированию [25]. Некоторые авторы считают, что тимпаностомия улучшает слух, по крайней мере временно [44].
Должны подвергаться оценке кондуктивная потеря слуха и потенциально связанная с ним задержка речи, в соответствии с требованиями должны выписываться слуховые аппараты [25].
Нарушения фертильности
Вследствие неподвижности ресничек (или их дисфункции) нарушается подвижность сперматозоидов. Поэтому пациенты мужского пола должны быть проинформированы о возможном бесплодии, им также должно быть предложено проведение анализа спермы. В случае бесплодия эффективным методом считается искусственное оплодотворение, в частности интрацитоплазматическая инъекция спермы [45].
Пациентки детородного возраста должны быть предупреждены о возможном снижении фертиль-ности и риске (крайне редко) развития внематочной беременности.
Мониторинг
При ПЦД большое значение имеет постоянное клиническое наблюдение. Начиная с 6-летнего возраста рекомендуется выполнять спирометрию при каждом посещении врача [3]. Хотя обоснования проведения спирометрии нет, исследование даёт объективное представление о состоянии лёгочной функции. Пациенты проходят спирометрию в среднем 1—3 раза в год. Оценка индекса лёгочного клиренса (Lung Clearance Index — LCI) при ПЦД не является таким же чувствительным тестом, указывающим на эффективность газообмена, как при муковисцидозе [22].
Рентгенография редко выявляет бронхоэктазы, но её результаты помогают интерпретировать изменения респираторных симптомов.
Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) является более чувствительным методом для выявления ранних изменений в дыхательных путях и паренхиме лёгких, чем обычная рентгенограмма. Она проводится для установления причин усиления симптомов или при наличии отклонений на рентгенограмме грудной клетки, при отсутствии ответа на начальную терапию и является полезным методом диагностики. В ретроспективном исследовании посредством КТВР (томография выполнялась с интервалом в 2,3 года) и спирометрии выполнялся мониторинг прогрессирования заболевания лёгких [46]. КТВР выявляла значимое ухудшение, в то время как спирометрические показатели оставались стабильными. Это несоответствие между КТВР и спирометрией (FEV1) было менее выраженным у пациентов с ПЦД по сравнению с муковисцидозом [22]. Несмотря на то что КТВР более чувствительна, чем спирометрия, она не рекомендуется для регулярного проведения из-за опасности превысить лучевую нагрузку на пациента. Вместе с тем для большей надёжности интерпретаций последующих рентгенограмм желательно сравнить данные КТВР с рентгенограммами грудной клетки.
Прогноз
Лица с ПЦД обычно ведут активный образ жизни, данная патология не влияет на продолжительность жизни [29]. Снижение функции лёгких происходит
REvIEW
медленнее, чем у лиц с кистозным фиброзом [23]. Тем не менее рецидивирующие или хронические инфекции могут вызывать утомляемость и влиять на способность работать полный рабочий день.
Влияние ПЦД на функцию лёгких оценивали в тридцатилетнем исследовании [23]. Семьдесят четыре пациента прошли интервал тестирования лёгочной функции по медиане 9,5 (диапазон 1,5—30,2) года. Группа состояла в основном из детей и молодых лиц. Отмечено постепенное снижение лёгочной функции, которое не было связано с возрастом или исходным функциональным состоянием лёгких [46].
Таким образом, синдром неподвижных ресничек объединяет пациентов с цилиарной акинезией, дис-кинезией и аплазией. Окончательный его диагноз основан на визуализации специфических дефектов ресничек. Меры повышения мукоцилиарного клиренса и снижения респираторных инфекций включают ежедневную физиотерапию грудной клетки и раннее лечение респираторных инфекций. У больных с терминальной дыхательной недостаточностью терапией выбора является двухсторонняя трансплантация лёгких. При транспозиции органов может потребоваться модифицирующая хирургическая процедура в виде одновременной пересадки сердца и лёгкого. Так как неподвижность или дисфункция ресничек обычно ассоциируются с аномальной подвижностью сперматозоидов, пациенты мужского пола должны быть проинформированы о возможном бесплодии [47].
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Knowles M.R., Daniels L.A., Davis S.D., Zariwala M.A., Leigh M.W. Primary ciliary dyskinesia. Recent advances in diagnostics, genetics, and characterization of clinical disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188(8): 913—22.
2. Boon M., Jorissen M., Proesmans M., De Boeck K. Primary ciliary dyskinesia, an orphan disease. Eur. J. Pediatr. 2013; 172(2): 151—62.
3. Lucas J.S., Burgess A., Mitchison H.M., Moya E., Williamson M., Hogg C. Diagnosis and management of primary ciliary dyskinesia. Arch. Dis. Child. 2014; 99(9): 850—6.
4. Hosie P.H., Fitzgerald D.A., Jaffe A., Birman C.S., Rutland J., Morgan L.C. Presentation of primary ciliary dyskinesia in children: 30 years' experience. J. Paediatr. Child Health. 2015; 51(7): 722—6.
5. Kuehni C.E., Frischer T., Strippoli M.P., Maurer E., Bush A., Nielsen K.G. et al. Factors influencing age at diagnosis of primary ciliary dyskinesia in European children. Eur. Respir. J. 2010; 36: 1248—58.
6. Kurkowiak M., Zi^tkiewicz E., Witt M. Recent advances in primary ciliary dyskinesia genetics. J. Med. Genet. 2015; 52(1): 1—9.
7. Mitchison H.M., Schmidts M., Loges N.T., Freshour J., Dritsoula A., Hirst R.A. et al. Mutations in axonemal dynein assembly factor DNAAF3 cause primary ciliary dyskinesia. Nat. Genet. 2012; 44(4): 381—9.
8. Zariwala M.A., Omran H., Ferkol T.W. The emerging genetics of primary ciliary dyskinesia. Proc. Am. Thorac. Soc. 2011; 8(5): 430—3.
9. Ferkol T.W., Puffenberger E.G., Lie H., Helms C., Strauss K.A., Bow-cock A. et al. Primary ciliary dyskinesia-causing mutations in Amish and Mennonite communities. J. Pediatr. 2013; 163(2): 383—7.
10. Lie H., Zariwala M.A., Helms C., Bowcock A.M., Carson J.L., Brown D.E. 3 rd, et al. Primary ciliary dyskinesia in Amish communities. J. Pediatr. 2010; 156(6): 1023—5.
11. Merveille A.C., Davis E.E., Becker-Heck A., Legendre M., Amirav I., Bataille G. et al. CCDC39 is required for assembly of inner dynein arms and the dynein regulatory complex and for normal ciliary motility in humans and dogs. Nat. Genet. 2011; 43(1): 72—9.
12. Becker-Heck A., Zohn I.E., Okabe N., Pollock A., Lenhart K.B., Sullivan-Brown J. et al. The coiled-coil domain containing protein
CCDC40 is essential for motile cilia function and left-right axis formation. Nat. Genet. 2011; 43(1): 79—84.
13. Vallet C., Escudier E., Roudot-Thoraval F., Blanchon S., Fauroux B., Beydon N. et al. Primary ciliary dyskinesia presentation in 60 children according to ciliary ultrastructure. Eur. J. Pediatr. 2013; 172(8): 1053—60.
14. Davis S.D., Ferkol T.W., Rosenfeld M., Lee H.S., Dell S.D., Sagel S.D. et al. Clinical features of childhood primary ciliary dyskinesia by genotype and ultrastructural phenotype. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015; 191(3): 316—24.
15. Horani A., Brody S.L., Ferkol T.W. Picking up speed: advances in the genetics of primary ciliary dyskinesia. Pediatr. Res. 2014; 75(1): 158—64.
16. Lobo L.J., Zariwala M.A., Noone P.G. Primary ciliary dyskinesia. QJM. 2014; 107(9): 691—9.
17. Knowles M.R., Ostrowski L.E., Leigh M.W., Sears P.R., Davis S.D., Wolf W.E. et al. Mutations in RSPH1 cause primary ciliary dyskinesia with a unique clinical and ciliary phenotype. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014; 189(6): 707—17.
18. Raidt J., Wallmeier J., Hjeij R., Onnebrink J.G., Pennekamp P., Loges N.T, et al. Ciliary beat pattern and frequency in genetic variants of primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2014; 44(6): 1579—88.
19. Богорад А.Е., Сорокина Е.В., Захаров П.П., Розинова Н.Н. Первичная цилиарная дискинезия: анализ семейных случаев заболевания. Земский врач. 2012; 6: 9—12.
20. Yiallouros P.K., Kouis P., Middleton N., Nearchou M., Adamidi T., Georgiou A. et al. Clinical features of primary ciliary dyskinesia in Cyprus with emphasis on lobectomized patients. Respir. Med. 2015; 109(3): 347—56.
21. Павлова Т.Б., Шинкарева В.М. Первичная цилиарная дискинезия. Клиническое наблюдение. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2016; 1: 75—7.
22. Irving S.J., Ives A., Davies G., Donovan J., Edey A.J., Gill S.S. et al. Lung clearance index and high-resolution computed tomography scores in primary ciliary dyskinesia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188(5): 545—9.
23. Marthin J.K., Petersen N., Skovgaard L.T., Nielsen K.G. Lung function in patients with primary ciliary dyskinesia: a cross-sectional and 3-decade longitudinal study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181(11): 1262—8.
24. Pifferi M., Bush A., Caramella D., Di Cicco M., Zangani M., Chinel-lato I. et al. Agenesis of paranasal sinuses and nasal nitric oxide in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2011; 37(3): 566—71.
25. Pruliere-Escabasse V., Coste A., Chauvin P., Fauroux B., Tamalet A., Garabedian Е.Н. et al. Otologic features in children with primary ciliary dyskinesia. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2010; 136(11): 1121—6.
26. Berlucchi M., de Santi M.M., Bertoni E., Spinelli E., Timpano S., Pa-doan R. Ciliary aplasia associated with hydrocephalus: an extremely rare occurrence. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2012; 269(10): 2295—9.
27. Брагина Е.Е., Сорокина Т.М., Арифулин Е.А., Курило Л.Ф. Генетически обусловленные формы патозооспермии. Обзор литературы и результаты исследований. Андрология и генитальная хирургия. 2015; 3: 29—39.
28. Лебеденко А.А., Козырева Т.Б., Шокарев А.В., Тараканова Т.Д., Касьян М.С., Носова Е.В. и др. Случай синдрома Картагенера у новорождённого ребёнка. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2013; 4: 58—61.
29. Madsen A., Green K., Buchvald F., Hanel B., Nielsen K.G. Aerobic fitness in children and young adults with primary ciliary dyskinesia. PloS One. 2013; 8(8): e71409 (1—8). DOI: 10.1371/journal. pone.0071409.
30. Jackson C.L., Behan L., Collins S.A., Goggin P.M., Adam E.C., Coles J.L. et al. Accuracy of diagnostic testing in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2016; 47(3): 837—48.
31. Marthin J.K., Nielsen K.G. Choice of nasal nitric oxide technique as first-line test for primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2011; 37(3): 559—65.
32. Leigh M.W., Hazucha M.J., Chawla K.K., Baker B.R., Shapiro A.J., Brown D.E. et al. Standardizing nasal nitric oxide measurement as a test for primary ciliary dyskinesia. Ann. Am. Thorac. Soc. 2013; 10(6): 574—81.
33. Walker W.T., Jackson C.L., Lackie P.M., Hogg C., Lucas J.S. Nitric oxide in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2012; 40(4): 1024—32.
34. Pifferi M., Bush A., Maggi F., Michelucci A., Ricci V., Conidi M.E. et al. Nasal nitric oxide and nitric oxide synthase expression in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2011; 37(3): 572—7.
35. Kouis P., Papatheodorou S.I., Yiallouros P.K. Diagnostic accuracy of nasal nitric oxide for establishing diagnosis of primary ciliary dyskinesia: a meta-analysis. BMC Pulm. Med. 2015; 15: 153(1—9). DOI: 10.1186/s12890-015-0147-3.
ОБзОр
36. Boon M., Smits A., Cuppens H., Jaspers M., Proesmans M., Dupont L.J. et al. Primary ciliary dyskinesia: critical evaluation of clinical symptoms and diagnosis in patients with normal and abnormal ultrastructure. Or-phanet J. Rare Dis. 2014; 9: 11. DOI: 10.1186/1750-1172-9-11.
37. Смирнов И.Е., Комарова Н.Л., Герасимова Н.П. Вентиляционная сцинтиграфия легких у детей. Рос. педиатр. журн. 2014; 17(6): 28—31.
38. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Смирнов И.Е., Комарова
H.Л., Никитин А.В., Герасимова Н.П., Кустова О.В. Современная ядерная медицина в педиатрии. Рос. педиатр. журн. 2015; 18(4): 4—13.
39. Stannard W.A., Chilvers M.A., Rutman A.R., Williams C.D., O'Callaghan C. Diagnostic testing of patients suspected of primary ciliary dyskinesia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181(4): 307—14.
40. Papon J.F., Coste A., Roudot-Thoraval F., Boucherat M., Roger G., Tamalet A. et al. A 20-year experience of electron microscopy in the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2010; 35(5): 1057—63.
41. Горинова Ю.В., Симонова О.И., Лазарева А.В., Черневич В.П., Смирнов И.Е. Опыт длительного применения ингаляций раствора тобрамицина при хронической синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом. Рос. педиатр. журн. 2015; 18(3): 50—3.
42. Благовидов Д.А., Симонова О.И., Костинов М.П., Смирнов И.Е. Синегнойная инфекция у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких и проблемы ее вакцинопрофи-лактики. Рос. педиатр. журн. 2015; 18(6): 54—60.
43. Гегенава А.В., Схиртладзе М.Р., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Синдром Зиверта—Картагенера в практике интерниста. Российские медицинские вести. 2013; 18 (1): 70—6.
44. Campbell R. Managing upper respiratory tract complications of primary ciliary dyskinesia in children. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2012; 12(1): 32—8.
45. Брагина Е.Е., Бочарова Е.Н. Количественное электронно-микроскопическое исследование сперматозоидов при диагностике мужского бесплодия. Андрология и генитальная хирургия. 2014; 1: 41—50.
46. Maglione M., Bush A., Montella S., Mollica C., Manna A., Esposito A. et al. Progression of lung disease in primary ciliary dyskinesia: is spirometry less accurate than CT? Pediatr. Pulmonol. 2012; 47(5): 498—504.
47. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Беляева И.А., Бомбар-дирова Е.П., Смирнов И.Е. Медико-социальные проблемы вспомогательных репродуктивных технологий с позиции педиатрии. ВестникРАМН. 2015; 20(3): 307—14.
REFERENCES
1. Knowles M.R., Daniels L.A., Davis S.D., Zariwala M.A., Leigh M.W. Primary ciliary dyskinesia. Recent advances in diagnostics, genetics, and characterization of clinical disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188(8): 913—22.
2. Boon M., Jorissen M., Proesmans M., De Boeck K. Primary ciliary dyskinesia, an orphan disease. Eur. J. Pediatr. 2013; 172(2): 151—62.
3. Lucas J.S., Burgess A., Mitchison H.M., Moya E., Williamson M., Hogg C. Diagnosis and management of primary ciliary dyskinesia. Arch. Dis. Child. 2014; 99(9): 850—6.
4. Hosie P.H., Fitzgerald D.A., Jaffe A., Birman C.S., Rutland J., Morgan L.C. Presentation of primary ciliary dyskinesia in children: 30 years' experience. J. Paediatr. ChildHealth. 2015; 51(7): 722—6.
5. Kuehni C.E., Frischer T., Strippoli M.P., Maurer E., Bush A., Nielsen K.G. et al. Factors influencing age at diagnosis of primary ciliary dyskinesia in European children. Eur. Respir. J. 2010; 36: 1248—58.
6. Kurkowiak M., Zi^tkiewicz E., Witt M. Recent advances in primary ciliary dyskinesia genetics. J. Med. Genet. 2015; 52(1): 1—9.
7. Mitchison H.M., Schmidts M., Loges N.T., Freshour J., Dritsoula A., Hirst R.A. et al. Mutations in axonemal dynein assembly factor DNAAF3 cause primary ciliary dyskinesia. Nat. Genet. 2012; 44(4): 381—9.
8. Zariwala M.A., Omran H., Ferkol T.W. The emerging genetics of primary ciliary dyskinesia. Proc. Am. Thorac. Soc. 2011; 8(5): 430—3.
9. Ferkol T.W., Puffenberger E.G., Lie H., Helms C., Strauss K.A., Bow-cock A. et al. Primary ciliary dyskinesia-causing mutations in Amish and Mennonite communities. J. Pediatr. 2013; 163(2): 383—7.
10. Lie H., Zariwala M.A., Helms C., Bowcock A.M., Carson J.L., Brown D.E. 3 rd, et al. Primary ciliary dyskinesia in Amish communities. J. Pediatr. 2010; 156(6): 1023—5.
11. Merveille A.C., Davis E.E., Becker-Heck A., Legendre M., Amirav
I., Bataille G. et al. CCDC39 is required for assembly of inner dynein arms and the dynein regulatory complex and for normal ciliary motil-ity in humans and dogs. Nat. Genet. 2011; 43(1): 72—9.
12. Becker-Heck A., Zohn I.E., Okabe N., Pollock A., Lenhart K.B., Sullivan-Brown J. et al. The coiled-coil domain containing protein CCDC40 is essential for motile cilia function and left-right axis formation. Nat. Genet. 2011; 43(1): 79—84.
13. Vallet C., Escudier E., Roudot-Thoraval F., Blanchon S., Fauroux B., Bey-don N. et al. Primary ciliary dyskinesia presentation in 60 children according to ciliary ultrastructure. Eur. J. Pediatr. 2013; 172(8): 1053—60.
14. Davis S.D., Ferkol T.W., Rosenfeld M., Lee H.S., Dell S.D., Sagel S.D. et al. Clinical features of childhood primary ciliary dyskinesia by genotype and ultrastructural phenotype. Am. J. Respir Crit. Care Med. 2015; 191(3): 316—24.
15. Horani A., Brody S.L., Ferkol T.W. Picking up speed: advances in the genetics of primary ciliary dyskinesia. Pediatr. Res. 2014; 75(1): 158—64.
16. Lobo L.J., Zariwala M.A., Noone P.G. Primary ciliary dyskinesia. QJM. 2014; 107(9): 691—9.
17. Knowles M.R., Ostrowski L.E., Leigh M.W., Sears P.R., Davis S.D., Wolf W.E. et al. Mutations in RSPH1 cause primary ciliary dyskinesia with a unique clinical and ciliary phenotype. Am. J. Respir Crit. Care Med. 2014; 189(6): 707—17.
18. Raidt J., Wallmeier J., Hjeij R., Onnebrink J.G., Pennekamp P., Loges N.T, et al. Ciliary beat pattern and frequency in genetic variants of primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2014; 44(6): 1579—88.
19. Bogorad A.E., Sorokina E.V., Zakharov P.P., Rozinova N.N. Primary ciliary dyskinesia: analysis of family cases. Zemskiy vrach. 2012; 6: 9—12. (in Russian)
20. Yiallouros P.K., Kouis P., Middleton N., Nearchou M., Adamidi T., Georgiou A. et al. Clinical features of primary ciliary dyskinesia in Cyprus with emphasis on lobectomized patients. Respir. Med. 2015; 109(3): 347—56.
21. Pavlova T.B., Shinkareva V.M. Primary ciliary dyskinesia. Clinical observation. Bulletin ESSC SO RAMN. 2016; 1: 75—7. (in Russian)
22. Irving S.J., Ives A., Davies G., Donovan J., Edey A.J., Gill S.S. et al. Lung clearance index and high-resolution computed tomography scores in primary ciliary dyskinesia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188(5): 545—9.
23. Marthin J.K., Petersen N., Skovgaard L.T., Nielsen K.G. Lung function in patients with primary ciliary dyskinesia: a cross-sectional and 3-decade longitudinal study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181(11): 1262—8.
24. Pifferi M., Bush A., Caramella D., Di Cicco M., Zangani M., Chinel-lato I. et al. Agenesis of paranasal sinuses and nasal nitric oxide in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2011; 37(3): 566—71.
25. Pruliere-Escabasse V., Coste A., Chauvin P., Fauroux B., Tamalet A., Garabedian E.H. et al. Otologic features in children with primary ciliary dyskinesia. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2010; 136(11): 1121—6.
26. Berlucchi M., de Santi M.M., Bertoni E., Spinelli E., Timpano S., Pa-doan R. Ciliary aplasia associated with hydrocephalus: an extremely rare occurrence. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2012; 269(10): 2295—9.
27. Bragina E.E., Sorokina T.M., Arifulin E.A., Kurilo L.F. Genetically determined patozoospermia. Literature review and research results. Andrologiyai genitalnaya khirurgiya. 2015; 3: 29—39. (in Russian)
28. Lebedenko A.A., Kozureva T.B., Shokarev A.V., Tarakanova T.B., Kasyan M.S., Nosova E.V. et al. A case of the Kartagener syndrome in a newborn child. Zhurnal fundamentalnoy meditsiny i biologii. 2013; 4: 58—61. (in Russian)
29. Madsen A., Green K., Buchvald F., Hanel B., Nielsen K.G. Aerobic fitness in children and young adults with primary ciliary dyskinesia. PLoS One. 2013; 8(8): e71409 (1—8). DOI: 10.1371/journal. pone.0071409.
30. Jackson C.L., Behan L., Collins S.A., Goggin P.M., Adam E.C., Coles J.L. et al. Accuracy of diagnostic testing in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2016; 47(3): 837—48.
31. Marthin J.K., Nielsen K.G. Choice of nasal nitric oxide technique as first-line test for primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2011; 37(3): 559—65.
32. Leigh M.W., Hazucha M.J., Chawla K.K., Baker B.R., Shapiro A.J., Brown D.E. et al. Standardizing nasal nitric oxide measurement as a test for primary ciliary dyskinesia. Ann. Am. Thorac. Soc. 2013; 10(6): 574—81.
33. Walker W.T., Jackson C.L., Lackie P.M., Hogg C., Lucas J.S. Nitric oxide in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2012; 40(4): 1024—32.
34. Pifferi M., Bush A., Maggi F., Michelucci A., Ricci V., Conidi M.E. et al. Nasal nitric oxide and nitric oxide synthase expression in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2011; 37(3): 572—7.
35. Kouis P., Papatheodorou S.I., Yiallouros P.K. Diagnostic accuracy of nasal nitric oxide for establishing diagnosis of primary ciliary dyski-nesia: a meta-analysis. BMCPulm. Med. 2015; 15: 153(1—9). DOI: 10.1186/s12890-015-0147-3.
guidelines for practitioners
36. Boon M., Smits A., Cuppens H., Jaspers M., Proesmans M., Dupont L.J. et al. Primary ciliary dyskinesia: critical evaluation of clinical symptoms and diagnosis in patients with normal and abnormal ultrastructure. Orphanet J. Rare Dis. 2014; 9: 11. DOI: 10.1186/17501172-9-11.
37. Smirnov I.E., Komarova N.L., Gerasimova N.P. Ventilation lung scintigraphy in children. Ros. pediatr. zhurn. 2014; 17(6): 28—31. (in Russian)
38. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Smirnov I.E., Komarova N.L., Nikitin A.V., Gerasimova N.P. et al. Modern nuclear medicine in pediatrics. Ros. pediatr. zhurnl. 2015; 18(4): 4—13. (in Russian)
39. Stannard W.A., Chilvers M.A., Rutman A.R., Williams C.D., O'Callaghan C. Diagnostic testing of patients suspected of primary ciliary dyskinesia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181(4): 307—14.
40. Papon J.F., Coste A., Roudot-Thoraval F., Boucherat M., Roger G., Tamalet A. et al. A 20-year experience of electron microscopy in the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2010; 35(5): 1057—63.
41. Gorinova Yu.V., Simonova O.I., Lazareva A.V., Chernevich V.P., Smirnov I.E. Experience of the sustainable use of inhalations of tobramycin solution in chronic pseudomonas aeruginosa infection in children with cystic fibrosis. Ros. pediatr. zhurn.. 2015; 18(3): 50—3. (in Russian)
42. Blagovidov D.A., Simonova O.I., Kostinov M.P., Smirnov I.E. Pseudomonas infections in patients with chronic nonspecific pulmonary diseases and problems of its vaccine prevention. Ros. pediatr. zhurn. 2015; 18(6): 54—60. (in Russian)
43. Gegenava A.V., Shirtladze M.R., Drapkina O.M., Ivashkin V.T. Kart-
agener's syndrome in internist's practice. Rossiyskie meditsinskie vesti. 2013; 18(1): 70—6. (in Russian)
44. Campbell R. Managing upper respiratory tract complications of primary ciliary dyskinesia in children. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2012; 12(1): 32—8.
45. Bragina Ye.Ye., Bocharova Ye.N. Quantitative electron microscopic examination of sperm for male infertility diagnosis. Andrologiya i genitalnaya khirurgiya. 2014; 1: 41—50. (in Russian)
46. Maglione M., Bush A., Montella S., Mollica C., Manna A., Esposito A. et al. Progression of lung disease in primary ciliary dyskinesia: is spirometry less accurate than CT? Pediatr. Pulmonol. 2012; 47(5): 498—504.
47. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Belyaeva I.A., Bom-bardirova E.P., Smirnov I.E. The medical social issues of assisted reproductive technologies from the standpoint of pediatrics. Vestnik RAMN. 2015; 20(3): 307—14. (in Russian)
Поступила 02.06.2017 Принята к печати 21.06.2017
Сведения об авторах:
Зрячкин Николай Иванович, д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, e-mail: nizryach@yandex.ru;
Кузнецова Марина Анатольевна, канд. мед. наук, ассистент каф. педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, e-mail: kma1961@yandex.ru
помощь практическому врачу
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.24-053.2-085.373
Давыдова И.В., Намазова-БарановаЛ.С., Федосеенко М.В., Казакова К.А., Ткаченко Н.Е., Акоев Ю.С.
ИММУНИЗАЦИЯ БОЛЬНЫХ С БРОНХОЛЁГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ ПРОТИВ РЕСПИРАТОРНЫХ ПАТОГЕНОВ
ФГАУ «Национальный научно-практический центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г. Москва, Россия, Ломоносовский просп., д. 2, стр.1
Профилактика обострений бронхолёгочной дисплазии (БЛД) непосредственно влияет на исход заболевания и относится к приоритетным направлениям пульмонологии раннего детского возраста. Установлено, что сезонная иммунопрофилактика тяжёлого течения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции (РСВИ) па-ливизумабом и вакцинопрофилактика пневмококковой и гемофильной инфекций у детей с формирующейся или сформированной БЛД позволяют уменьшить частоту госпитализации, проведения реанимационных мероприятий и летальных исходов. Авторами представлены собственные данные о результатах пассивной и активной иммунизации детей с БЛД против возбудителей респираторного спектра.
Ключевые слова: недоношенные дети; бронхолёгочная дисплазия; респираторно-синцитиальный вирус; паливизумаб; вакцинация против пневмококковой и гемофильной инфекций.
Для цитирования: Давыдова И.В., Намазова-Баранова Л.С., Федосеенко М.В., Казакова К.А, Ткаченко Н.Е., Акоев Ю.С. Иммунизация больных с бронхолёгочной дисплазией против респираторных патогенов. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(4): 245-249. DOI 10.18821/1560-9561-2017-20(4)-245-249.
Davydova I.V., Namazova-Baranova L.S., Fedoseenko M.V., Kazakova K.A., Tkachenko N.E., Akoev Yu.S.
IMMUNIZATION OF BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA PATIENTS AGAINST RESPIRATORY PATHOGENS
National Scientific and Practical Center of Children's Health, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
■ Prevention of exacerbations of bronchopulmonary dysplasia (BPD) directly affects the outcome of the disease and belongs to the priority areas ofpulmonology of early childhood age. Seasonal immunoprophylaxis of the severe course of
Для корреспонденции: Давыдова Ирина Владимировна, д-р мед. наук, зав. отд-нием восстановительного лечения детей раннего возраста с перинатальной патологией НИИ педиатрии ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России, e-mail: davydova@nczd.ru
