CC BY
389
ПЕДИАТРИЯ
УДК 616-089.819.843:612.35 С.В. БАЙКО
Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь
Первичная гипероксалурия: диагностика, лечение, исходы
Контактная информация:
Байко Сергей Валерьевич — доктор медицинских наук, профессор 1-й кафедры детских болезней Адрес: 220020, ул. Нарочанская 17, г. Минск, Беларусь, тел.: +375-17-250-37-61, e-mail: [email protected]
Первичная гипероксалурия (ПГ) — это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное нарушением метаболизма глиоксилата печени и приводящее к чрезмерной продукции оксалатов. Из трех типов ПГ 1-й тип — наиболее частая и тяжелая форма заболевания, в основе которой лежит дефицит или отсутствие печеночного, витамин В6-зависимого, пероксисомального фермента аланин-глиоксилатаминотрансферазы (AGT). При всех типах ПГ определяется повышенная экскреция оксалатов с мочой (> 1 ммоль/1,73 м2/24 ч), что приводит к рецидивирующему уролитиазу и/или прогрессирующему нефрокальцинозу, а в последующем, при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ), к отложению оксалатов в тканях организма и развитию системного оксалоза. ПГ 1 типа диагностируется поздно, у > 30% пациентов уже на стадии терминальной почечной недостаточности (тХПН). Каждый четвертый пациент с ПГ 2 типа достигает тХПН, а при 3 типе случаи тХПН крайне редки.
Диагноз ПГ основывается на клинических проявлениях заболевания, данных визуализирующих методов исследования (УЗИ, рентгенографии, компьютерной томографии), оценке состава мочевых камней, результатах генетического исследования.
Ранняя консервативная терапия (повышенное потребление жидкости, цитрат натрия и др.) направлена на сохранение почечной функции. Лечение пиридоксином может быть эффективно примерно у 30% пациентов с ПГ 1 типа. Время на диализе в ожидании трансплантации должно быть коротким для предотвращения развития тяжелого системного оксалоза. Методы трансплантации зависят от типа ПГ и от степени снижения СКФ, но комбинированная трансплантация печени и почек является предпочтительным методом при ПГ 1 типа. Необходимо иметь клиническую настороженность в отношении диагноза ПГ у пациентов с нефрокальцинозом и/или рецидивирующим уролитиазом, особенно если мочевые камни представлены преимущественно вевеллитом (моногидратом оксалата кальция), с целью раннего начала консервативного лечения и сохранения функции почек.
Ключевые слова: первичная гипероксалурия, диагностика, лечение, трансплантация печени и почки.
(Для цитирования: Байко С.В. Первичная гипероксалурия: диагностика, лечение, исходы. Практическая медицина. 2020. Т. 18, № 6, С. 49-57)
DOI: 10.32000/2072-1757-2020-6-49-57
S.V. BAIKO
Belarusian State Medical University, Minsk
Primary hyperoxaluria: diagnostics, treatment, outcomes
Contact details:
Baiko S.V. — MD, Professor of the 1st Department of Pediatrics
Address: 19 Narochanskaya St., Belarus, Minsk, 220020, tel.: +375-17-250-37-61, e-mail: [email protected]
Primary hyperoxaluria (PH) is a rare autosomal recessive disease caused by defects in liver glyoxylate metabolism and leading to overproduction of oxalates. Of the three types of PH, type I is the most common and severe form of the disease, which is caused by deficiency or loss of the liver-specific, vitamin B6-dependent, peroxisomal enzyme alanine-glyoxylateaminotransferase (AGT). In all types of PH, urinary excretion of oxalate is strongly elevated (> 1 mmol /1,73 m2/24 h), which results in recurrent urolithiasis and/or progressive nephrocalcinosis and subsequently, with a decrease in glomerular filtration rate (GFR), to the deposition of oxalates in the tissues of the body and the development of systemic oxalosis. PH type I is diagnosed late, in > 30% of patients already at the terminal stage of renal disease (ESRD). Every fourth patient with PH type II achieves ESRD, but cases of ESRD in type III are extremely rare.
The diagnosis of PH is based on clinical and imaging (ultrasound, X-ray, CT scan) findings, urine oxalate assessment, genetic analysis.
Early initiation of conservative treatment (high fluid intake, sodium citrate, etc.) is aimed at preserving renal function. Pyridoxine treatment can be effective in about 30% of patients with PH type I. Time on dialysis in anticipation of transplantation should be short to avoid overt systemic oxalosis. Transplantation methods depend on the type of PH and on the degree of GFR reduction, but combined liver and kidney transplantation is the method of choice in patients with primary hyperoxaluria type I.
High index of clinical suspicion of PH must be in patients with nephrocalcinosis and/or recurrent urolithiasis, especially if urinary stones are predominantly whewellite (calcium oxalate monohydrate) in order to start early conservative treatment and preserve kidney function.
Key words: primary hyperoxaluria, diagnostics, treatment, liver and kidney transplantation.
(For citation: Baiko S.V. Primary hyperoxaluria: diagnostics, treatment, outcomes. Practical medicine. 2020. Vol. 18, № 6, P. 49-57)
Первичная гипероксалурия (ПГ) — это генетически детерминированное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся ферментативным дефектом метаболизма глиоксилата и сопровождающееся увеличением выработки оксалатов. Характеризуется повышенной экскрецией оксалатов с мочой, рецидивирующим оксалатно-кальциевым уролитиазом и/или нефрокальцинозом и прогрессирующим снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) часто с развитием терминальной почечной недостаточности (тХПН) [1-2].
ПГ вызывается мутациями в одном из трех генов, которые кодируют ферменты, участвующие в метаболизме глиоксилата (рис. 1) [3-9]:
• Тип 1 ПГ (ПГ1, ОМ1М # 259900) обусловлен дефектами в гене AGXT, который кодирует печеночный пероксисомальный фермент аланин-гли-оксилатаминотрансферазу (AGT), что приводит к повышенному образованию оксалатов из глиокси-лата [10]. Данный фермент катализирует превращение L-аланина и глиоксилата в пируват и глицин, а ко-ферментом данной реакции выступает витамин
Рисунок 1. Генетические дефекты метаболизма глиоксилата, приводящие к трем типам первичной гипероксалурии (AGT — аланин-глиоксилатаминотрансфераза, GR — глиоксилатредук-таза, HPR — гидроксипируватредуктаза, HOGA — 4-гидрокси-2-оксиглутарат-альдолаза, GO — гликолат оксидаза, LDG — лактатдегидрогеназа, Cr-креатинин, СКФ — скорость клубочковой фильтрации)
Figure 1. Genetic defects in glyoxylate metabolism resulting in the three types of primary hyperoxaluria (AGT — alanine-glyoxylate aminotransferase, GR — glyoxylatereductase, HPR — hydroxypyruvatereductase, HOGA — 4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase, GO — glycolate oxidase, LDG — lactate dehydrogenase, Cr — creatinin, GFR — glomerular filtration rate)
В6 (пиридоксин) (рис. 1). Доля 1-го типа в структуре ПГ составляет около 80% [11].
• Тип 2 ПГ (ПГ2, ОМ1М # 260000) связан с дефектами в гене GRHPR, который кодирует цитозольный фермент гидроксипируватредуктазу (HPR) и цитозольный / митохондриальный фермент глиоксила-тредуктазу (GR), катализирующие превращение гидроксипирувата в D-глицерат и глиоксилата в гликолат (рис. 1). ПГ2сопровождается увеличением образования оксалатов и L-глицерата. На долю 2-го типа приходится около 10% всех случаев ПГ [11].
• Тип 3 ПГ (ПГ3, ОМ1М # 613616) детерминирован мутациями в гене HOGA1, который кодирует специфичный для печени митохондриальный фермент 4-гидрокси-2-оксиглутарат-альдолазу (рис. 1) с развитием гликолевой ацидурии [9, 12]. Тип 3 встречается примерно у 5% пациентов с пГ[11].
• Приблизительно у 5% пациентов с первичной гипероксалурией не удается обнаружить какие-либо мутации в генах AGXT, GRHPR или HOGA1.
Первичная гипероксалурия 1 типа
Заболеваемость ПГ1 в Европе составляет 1:100 тыс. новорожденных в год, распространенность колеблется от 1 до3 случаев на 1 млн населения в Европе и Северной Америке [3, 4]. Доля ПГ1 в структуре причин тХПН у детей, по данным национальных регистров США, Европы, Японии, составляет менее 1% [3, 6].
Патогенез. Ген AGXT локализован на хромосоме 2q37.3 и кодирует фермент AGT с молекулярной массой около 43 кДа [2, 3, 7]. В гене AGXT было идентифицировано более 200 гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций, которые обнаружены во всех 11 экзонах [13, 14]. Мутации, большинство из которых приводят к значительной или полной потере активности фермента, представляют собой преимущественно одиночные нуклеотидные замены (75%), включая мутации миссенс, нонсенс и сайт сплайсинга, реже делеции и инсерции [13, 14].
Эти мутации приводят к трем различным экспрес-сиям белка AGT и его активности [10]:
• отсутствие как белка AGT, так и его каталитической активности, которое наблюдается приблизительно у 40% пациентов;
• наличие белка AGT, но отсутствие его каталитической активности, которое встречается примерно у 15% пациентов;
• наличие как белка AGT, так и его каталитической активности, но на уровнях, которые на 50% ниже нормальных значений. У этих пациентов большая часть AGT локализуется в митохондриях, а не в пероксисомах. Четыре мутации ^1у170Агд, 11е244Т1пг, Р1пе15211е и Gly41Arg) приводят к экспрессии белка AGT с частичным сохранением его активности.
В одном исследовании у 48 пациентов с ПГ1, подтвержденной биопсией печени, проведено секве-нирование всего гена AGXT, и у 47 обследованных выявлены мутации [15]. Когда данные секвениро-вания были ограничены 3 из 11 наиболее часто поражаемых экзонов (1, 4 и 7), молекулярный анализ смог обнаружить генетический дефект у 37 из 48 пациентов (77%).
Существует некоторая корреляция между генотипом и фенотипом для специфических мутаций гена AGXT. В частности, экскреция оксалата с мочой может быть значительно снижена у пациентов с наиболее распространенной мутацией р^1у170Агд
с помощью приема пиридоксина, что приводит к улучшению отдаленных результатов при установлении диагноза на ранних стадиях [16, 17]. Подобный положительный ответ на лечение пиридокси-ном также наблюдается у пациентов с мутациями р.Р1пе15211е [18].
Оксалурия и поражение почек. Оксалат кальция плохо растворяется в жидкостях и основным путем его выведения из организма являются почки. У пациентов с ПГ1 экскреция оксалата с мочой превышает 1 ммоль/1,73 м2/сут (в норме < 0,5 ммоль/1,73 м2/сут) [19]. Избыточное выведение оксалата кальция с мочой сопровождается агрегацией кристаллов с развитием мочекаменной болезни (уролитиаза) и/или нефрокальциноза. Прогрессирование повреждения и асептического воспаления приводит к развитию интерстициально-го фиброза, ухудшению функции почек и в итоге к тХПН. Другие осложнения, связанные с мочекаменной болезнью, такие как инфекция и обструкция, также способствуют повреждению почек [19].
Наличие нефрокальциноза ассоциировано с повышенным риском развития почечной недостаточности, в то время как не выявлено такой связи с количеством камней и событий с ними связанных [20].
Когда скорость клубочковой фильтрации становится ниже 30-40 мл/мин/1,73 м2, почечная способность выделять оксалат кальция значительно снижается [21]. При уровне оксалата плазмы > 30 мкмоль/л (в норме < 7,5 мкмоль/л, соотношение оксалат / креатинин крови < 0,19), начинается его отложение в других тканях, включая сетчатку, миокард, стенки сосудов, кожу, кости и центральную нервную систему, приводя к внепочечным проявлениям ПГ — системному оксалозу [2, 3, 5, 6].
Клинические и лабораторные проявления. Возрастной диапазон при постановке диагноза ПГ1 составляет от 1 года до 50 лет и старше, что связано с выраженной неоднородностью проявлений заболевания. По данным международного регистра ПГ1, средний возраст появления симптомов составляет 5,5 лет [22]. В серии случаев из 155 пациентов из 129 неродственных семей первые симптомы (главным образом, почечные проявления) имели место в возрасте до 1 года у 26% и после 15 лет у 21% [17].
Пять клинических проявлений ПГ1 были описаны в зависимости от возраста дебюта и почечных проявлений [17, 23, 24]:
• инфантильная форма дебютирует в возрасте до 1 года жизни и характеризуется наличием неф-рокальциноза и прогрессирующей почечной недостаточности [17, 25, 26]. В исследовании 78 детей с подтвержденной ПГ1, первичные проявления заболевания отмечались в возрасте 4,9 ± 2,8 месяцев жизни в виде задержки роста и прибавки массы тела (у 22%), инфекции мочевых путей (у 21%) и уремии (у 14%). При рентгенологическом обследовании выявлены нефрокальциноз у 91% пациентов, уролитиаз — у 44% и оба варианта — у 22%, тХПН развивалась в среднем в 3,2 года жизни и в половине случаев присутствовала на момент постановки диагноза [26];
• ювенильная форма встречается у детей старше 1 года жизни с рецидивирующей мочекаменной болезнью и быстрым снижением функции почек. У этих пациентов первые симптомы ПГ1 чаще связаны с клиникой уролитиаза (почечная колика, гематурия и инфекция мочевых путей), а в некоторых случаях — с двусторонней обструкцией мочевых путей с развитием острого почечного повреждения
[11, 17]. Оксалатно-кальциевые камни являются рентгенконтрастными и, как правило, обнаруживаются в обеих почках;
• случайное выявление камнеобразования в зрелом возрасте;
• диагностика заболевания после его рецидива в трансплантированную почку;
• установление диагноза на основании семейного скрининга. В ранее представленной работе [17] из 155 пациентов у 20 диагностирована ПГ1 после семейного скрининга, включая трех человек, у которых болезнь протекала бессимптомно.
Задержка в диагностике нефрокальциноза / уро-литиаза является распространенным явлением и приводит к значительному количеству пациентов с тХПН на начальном этапе [11]. Необходимость ранней диагностики крайне важна для начала интенсивной терапии, которая позволяет замедлить прогрессирование почечной недостаточности. В европейском регистре ESPN/ERA-EDTAсредний возраст появления первых симптомов составлял 4 года, а средний возраст при постановке диагноза ПГ — 7,7 лет [27]. В этой группе 43% пациентов имели тХПН на момент постановки диагноза.
Клинические проявления системного оксалоза на фоне существенного снижения фильтрационной функции почек включают [3, 6]:
• нарушение сердечной проводимости, вплоть до внезапной остановки сердца;
• ухудшение периферического кровообращения, что может приводить к дистальной гангрене, а также к трудностям с формированием сосудистого доступа для гемодиализа;
• костные изменения, которые сопровождаются болью, развитием эритропоэтин-резистентной анемии и повышением риска спонтанных переломов. Оксалатные депозиты видны на рентгенограммах как плотные супраметафизарные полосы и наиболее заметны в метафизах длинных трубчатых костей. Костно-суставные осложнения более выражены при нахождении пациентов на диализе более одного года;
• синовиты с ограничением подвижности суставов и болью;
• снижение остроты зрения вследствие отложения оксалатов в сетчатке и макуле.
• нарушения функции других органов и систем, включая гипотиреоз, периферическую нейропатию, патологию зубов, а также кожные проявления, в том числе livedo reticularis, периферическую гангрену и метастатический кальциноз кожи.
Клинический диагноз ПГ1 следует заподозрить в следующих случаях [1, 3, 6, 22, 28]:
• при наличии рецидивирующего уролитиаза на фоне оксалатной кристаллурии и нормальной экскреции кальция и мочевой кислоты с мочой. Объем кристаллов оксалата в моче может превышать 200 мм3;
• если выявляемые камни представлены преимущественно моногидратом оксалата кальция (вевел-литом) и являются рентгенконтрастными;
• при обнаружении нефрокальциноза, особенно если он связан со снижением скорости клубочковой фильтрации;
• исключены вторичные причины гипероксалу-рии, такие как желудочно-кишечные заболевания, прием внутрь мегадоз витамина С или повышенное потребление продуктов, богатых оксалатами.
Помимо уролитиаза поражение почек может проявляться двумя различными состояниями: ме-
дуллярным нефрокальцинозом, который хорошо оценивается при УЗИ, и кортикальным нефрокальцинозом, который лучше определяется при компьютерной томографии (КТ). КТ также позволяет обнаружить отложения оксалата в других органах, таких как кишечная стенка, мышцы, артерии [1].
Экскреция оксалата с мочой. Клинический диагноз основывается на увеличении экскреции оксалата с мочой — > 1 ммоль/1,73 м2/сут (> 90 мг/1,73 м2/сут), при норме — < 0,5 ммоль/ 1,73 м2/сут (< 45 мг/1,73 м2/сут) [2]. У пациентов с ПГ суточное выделение оксалатов с мочой, как правило, в 2 и более раз выше, чем у здоровых детей. Концентрация оксалата в плазме остается нормальной, пока скорость клубочковой фильтрации > 40 мл/мин/1,73 м2 [3].
Учитывая проблему сбора суточной мочи у младенцев и маленьких детей, оценку экскреции оксалатов у них проводят путем измерения соотношения оксалата и креатинина в разовой порции мочи. Хотя нормативные значения для соотношения оксалат / креатинин варьируют в зависимости от возраста и метода исследования, для скрининга гипероксалу-рии используют референсные значения, представленные в ряде публикаций [2, 6, 19].
Измерения оксалата в моче могут быть ложно низкими у пациентов с почечной недостаточностью. В этом случае (при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) рекомендовано определение концентрации оксалата и гликолата плазмы [29]. В одном исследовании продемонстрировано, что у детей, нуждавшихся в гемодиализе, средние уровни оксалата плазмы были намного выше при ПГ1 по сравнению с другими причинами тХПН (126 против 44 мкмоль/л) [30].
Повышенная экскреция оксалата с мочой может наблюдаться у пациентов с избыточным потреблением оксалата (диетическая гипероксалурия) или у пациентов с повышенным всасыванием оксалата в кишечнике вследствие заболеваний тонкой кишки (кишечная гипероксалурия). Однако эти уровни обычно не так высоки, как у пациентов с ПГ1 [1, 28].
С целью дифференцирования первичной и вторичной гипероксалурии, а также различных типов первичной гипероксалурии требуется исследование экскреции органических кислот с мочой, таких как гликолевой (гликолата), глиоксиловой и L-глицериновой кислот (L-глицерата). При ПГ1 в 75% случаев определяется повышенная экскреция гликолата (норма < 0,5 ммоль/1,73 м2/сут или < 45 мг/1,73 м2/сут) [2, 6, 19]. У пациентов с ПГ2 наблюдается повышенный уровень L-глицерата (> 28 ммоль/моль креатинина) [31].
Генетическое исследование. Для окончательной диагностики ПГ1 необходимо проведение мо-лекулярно-генетического исследования гена AGXT. Секвенирование всего гена позволяет выявлять мутации AGXT почти у всех пациентов с ПГ1 (98%). Секвенирование следующего поколения имеет сопоставимые диагностические характеристики с методами секвенирования первого поколения, обеспечивая быструю диагностику и снижение затрат [32].
Диагноз ПГ1 должен быть подтвержден до трансплантации печени, потому что остается неопределенным, необходима ли эта операция для пациентов с ПГ2.
Пренатальная диагностика может быть проведена путем тестирования ДНК ворсин хориона (12 неделя гестации) или фетальных клеток (амниоцентез
на 18 неделе гестации) [3, 6]. Предимплантацион-ная диагностика ПГ также возможна.
Биопсия печени. Если генетический анализ недоступен или генная мутация не была идентифицирована у пациента, у которого есть серьезные клинические подозрения на ПГ1, необходима биопсия печени для подтверждения диагноза до трансплантации печени [1, 6].
Дополнительные исследования. После подтверждения диагноза ПГ1 проводится оценка структурных и функциональных нарушений потенциально пораженных органов, особенно при снижении СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 [3, 6]:
• почек — по определению уровня креатинина крови и рассчитанной на его основе скорости клу-бочковой фильтрации;
• костей — обнаружение метафизарных полос и диффузной деминерализации на рентгенограммах длинных трубчатых костей;
• щитовидной железы — УЗИ и гормональный профиль;
• сердца — оценка нарушений сердечной проводимости по данным ЭКГ;
• крови — измерение гемоглобина для выявления анемии вследствие хронического заболевания почек или в результате отложения оксалатов в костном мозге;
У пациентов с системным оксалозом план обследования также включает осмотр офтальмолога (включая фундоскопию), определение плотности костной ткани, проведение эхокардиографии.
Лечение. Целью лечения ПГ1 является предотвращение отложения оксалата кальция в органах и тканях путем снижения его выработки и концентрации в моче. Ранняя диагностика и своевременно начатое лечение имеют решающее значение для сохранения функции почек. Консервативная терапия должна начинаться сразу, как только диагноз ПГ1 заподозрен, и включать следующие мероприятия [1, 3, 6, 19, 28, 33]:
• увеличение потребления жидкости (> 2-3 л/м2/сут), распределяемое равномерно в течение дня, позволяет снизить концентрацию ок-салатов в моче и уменьшить их отложение внутри канальцев. У маленьких детей для поддержания круглосуточной высокой скорости мочеобразования может потребоваться использование назогастраль-ногоз онда или чрезкожной гастростомии;
• прием препаратов цитрата калия с целью ин-гибирования кристаллизации оксалата кальция и подщелачивания мочи в дозе 0,1-0,15 г/кг/сут. рН мочи должен поддерживаться в пределах 6,2-6,8. У пациентов с почечной недостаточностью калиевая соль может быть заменена цитратом натрия. Также растворимость оксалата кальция может быть повышена путем приема внутрь нейтрального фосфата (ортофосфата, в дозе 30-40 мг/кг/сут, максимально до 60 мг/кг/сут) и/или оксида магния (500 мг/м2/сут). Прием ортофосфата следует прекратить при снижении фильтрационной функции почек для предотвращения накопления фосфатов и ухудшения течения вторичного гиперпаратиреоза;
• абсорбция оксалата кальция в кишечнике у пациентов с ПГ1 и 2 типа ниже по сравнению со здоровыми людьми, поэтому только продукты с чрезмерным содержанием оксалата должны быть ограничены в рационе (чай, шоколад, шпинат и ревень). Поскольку большая часть оксалата является эндогенным источником, эти диетические меры малоэффективны. Не рекомендуется ограничивать
потребление кальция с пищей, так как он образует комплексы с оксалатом в кишечнике и препятствует его всасыванию. Следует избегать приема чрезмерных доз витаминов С и D;
• прием высоких доз пиридоксина (витамина B6) эффективен примерно у 10-30% пациентов с ПГ1, чаще при наличии гомозиготных мутаций p. Gly170Arg или p.Phe152lle [2, 3, 6, 16, 33]. Начальная доза пиридоксина составляет 5 мг/кг в день с ее последующим увеличением (максимально до 20 мг/кг в день) [19]. Ответ на пиридоксин оценивается через 3 месяца приема и считается положительным, если суточная экскреция оксала-тов с мочой уменьшается более чем на 30% [26]. Прием препарата прекращают, если нет значительного снижения экскреции оксалатов с мочой. При положительном ответе — пиридоксин принимается пожизненно или до трансплантации печени. Большие дозы пиридоксина могут вызывать сенсорную нейропатию [34].
В настоящее время не получено убедительных клинических данных эффективности использования пробиотика — Oxalobacter formigenes (облигатные анаэробные бактерии, естественно колонизирующие желудочно-кишечный тракт), который мета-болизирует оксалаты в кишечнике, препятствуя их всасыванию [35].
Следующие исследования продемонстрировали эффективность медикаментозного лечения у пациентов раннего возраста с ПГ1 с относительно нормальной функцией почек:
• в проспективном исследовании 25 пациентов с ПГ 1 и 2 типов получали пиридоксин и ортофос-фат [33]. Экскреция оксалатов с мочой уменьшилась примерно на 10%, среднее снижение скорости клу-бочковой фильтрации составило 1,5 мл/мин/1,73 м2 в год, а прогнозируемая выживаемость почек составила 89% через 10 лет и 74% через 20 лет. Ранее предполагалось, что 20-летняя выживаемость почек у нелеченых пациентов составляет всего 20%;
• в многоцентровом ретроспективном исследовании 20 из 22 детей с ПГ1 (средний возраст на момент постановки диагноза 2,4 года), которым проводилось медикаментозное лечение, не нуждались в трансплантации почек при среднем периоде наблюдения 8,7 года [36]. Лечение было начато в возрасте 4,2 года и включало в себя повышенное ежедневное потребление жидкости, подщелачивание мочи цитратом натрия или калия, или бикарбонатом натрия, или калия, прием магния и в некоторых случаях пиридоксина. У большинства пациентов была стабильная СКФ. У семи пациентов отмечалось снижение СКФ более чем на 20 мл/мин/1,73 м2 в течение периода исследования. Многофакторный анализ показал, что ухудшение почечной функции было связано с задержкой начала терапии, что указывает на то, что до начала консервативного лечения могли произойти необратимые повреждения почек.
Будущие стратегии лечения. Новые направления медикаментозной терапии ПГ1 включают в себя:
• биоактивные факторы, полученные из Oxalobacter formigenes, в экспериментальных моделях продемонстрировали обнадеживающие результаты в качестве терапевтического средства для профилактики и/или лечения гипероксалурии [37];
• хлорид деквалиния (DECA) также потенциально рассматривается в качестве лечения ПГ1, поскольку может восстанавливать нормальный перок-
сисомальный перенос AGT, тем самым ингибируя неправильно направленный его транспорт в митохондрии [38];
• терапия РНК-интерференцией ^ЫАО, направленная на гликолатоксидазу, истощает субстрат для оксалатного синтеза, тем самым снижая выработку оксалатов [39];
• стирипентол, противоэпилептическое лекарственное средство, снижающее выработку оксалата в печени. Является потенциально многообещающим средством, так как снижал экскрецию оксалатов с мочой и отложение оксалатов в почках в экспериментальной модели на крысах и уменьшал экскрецию оксалатов с мочой у 17-летнего пациента с тяжелой гипероксалурией 1-го типа [40].
Урологическое лечение требуется у пациентов с мочекаменной болезнью при развитии обструкции мочевыводящих путей. Нефростомия, уретероскопия и мочеточниковый Б-стент являются предпочтительными вмешательствами для этих целей. Не рекомендуется открытое хирургическое удаление камней, поскольку это сопряжено с развитием острой почечной недостаточности, а также экстракорпоральная ударно-волновая литотрип-сия, которая потенциально может повредить почку при наличии в ней нефрокальциноза и микролити-аза [3, 6].
Диализ. Максимальное выведение оксалатов с помощью стандартных режимов гемодиализа (ГД) и перитонеального диализа (ПД) составляет от 950 до 1440 мкмоль/день, что значительно ниже суточной выработки оксалата от 3500 до 7500 мкмоль у пациентов с ПГ1 [41, 42]. Додализный уровень оксалата плазмы колеблется от 100 до 200 мкмоль/л с 60-80% снижением после ГД. Тем не менее ок-салат плазмы возвращается к 80% от значения до диализа в течение 24 ч и 95% через 48 ч после его окончания [30]. Как следствие, несмотря на стандартную поддерживающую диализную терапию, оксалат плазмы обычно превышает 30 мкмоль/л в течение значительного времени между процедурами диализа, тем самым увеличивая прогрессирова-ние системного оксалоза.
Пациентам, достигшим тХПН, требуется оптимизация заместительной почечной терапии для адекватной элиминации оксалатов [1, 3]:
• диализ следует начинать рано, до достижения тХПН (СКФ 20-30 мл/мин/1,73 м2);
• процедуру ГД следует проводить на максимальных скоростях кровотока и диализата с использованием высокопоточных диализаторов;
• предпочтительным является увеличение длительности сеанса ГД (например, 5-6-часовой ежедневный ГД, ночной ГД). Может быть использована комбинация ГД и ПД;
• необходимо стремиться к поддержанию уровня оксалата крови ниже 50 мкмоль/л.
У многих пациентов даже интенсивная диализная терапия остается недостаточной. Интенсификация диализа может быть полезна перед трансплантацией почки, чтобы предотвратить последующее повреждение аллотрансплантата.
Трансплантация. Оптимальная стратегия трансплантации для пациентов с ПГ1 остается неопределенной [43]. Доступны три варианта пересадки:
• комбинированная пересадка печени и почек;
• изолированная трансплантация печени;
• изолированная трансплантация почки.
Независимо от того, когда сделан выбор транс-
плантации, процедура должна выполняться в центре, имеющем опыт трансплантации и ухода за пациентами с ПГ.
Комбинированная трансплантация печени и почек. Комбинированная трансплантация печени и почек все чаще становится вариантом лечения у детей с ПГ1 при прогрессировании хронической болезни почек (ХБП) [3, 6, 25, 43-45]. Печень обеспечивает недостающий фермент, тем самым снижая выработку оксалатов до нормального уровня. Эта методика может рассматриваться только после подтверждения диагноза ПГ1. Результат одновременной трансплантации печени и почки, вероятно, наилучший, когда процедура выполняется до снижения СКФ менее 40 мл/мин/1,73 м2.
Следующие исследования демонстрируют преимущества комбинированной трансплантации печени и почек:
• в международном регистре пациентов с ПГ1 оценивались результаты различных трансплантационных подходов, которые использовались в период с 1976 по 2009 гг. [43]. В когорту исследуемых было включено 32 пациента после изолированной трансплантации почки и 26 после комбинированной пересадки печени и почки. 3 человека после комбинированной операции умерли с функционирующими аллотрансплантатами, что привело к снижению 5-летней выживаемости пациентов (67 против 100%). Однако 3-летняя выживаемость почечного трансплантата у выживших была выше при комбинированной трансплантации по сравнению с изолированной почкой (95 против 56%);
• в европейском отчете выживаемость почечного трансплантату пациентов с ПГ1 моложе 19 лет через 3 месяца и 5 лет после изолированной трансплантации почки составила только 54 и 14%, по сравнению с 82 и 76% после комбинированной пересадки печени и почки [27]. Это предполагает, что изолированная трансплантация почки не является хорошим вариантом лечения для детей с прогрессирующей почечной недостаточностью [27];
• долгосрочные результаты лечения 54 пациентов с ПГ1, включенных в исследование в 1979-2010 гг., не различались по 10-летней выживаемости пациентов между теми, кому была пересажена печень и почка (п = 33) и только почка (п = 21) (78 против 70%) [45], в то время как 10-летняя выживаемость почечного трансплантата была лучше после комбинированной операции (87 против 13%).
После трансплантации происходит постепенная мобилизация депозитов оксалата из тканей и повышается их экскреция с мочой, которая может сохраняться в течение двух или даже более лет до удаления всех запасов из организма [43]. У пациентов, перенесших комбинированную трансплантацию печени и почек, применяются те же стратегии лечения для уменьшения гипероксалурии, что и при изолированной пересадке почки. Это включает повышенное потребление жидкости, прием ортофосфата, цитрата калия, оксида магния и у чувствительных пациентов — пиридоксина. Медикаментозное лечение прекращается, когда экскреция оксалатов с мочой возвращается к нормальным значениям. Двухстороннее удаление собственных почек во время трансплантации уменьшает запасы оксалатов [46].
Последовательная трансплантация печени и почек. Другим вариантом является последовательная трансплантация (первая печень с последующей трансплантацией почки), которая проводится у де-
тей с ПГ1 и тХПН [47, 48]. Обоснование, лежащее в основе этого подхода, заключается в том, что первоначальная трансплантация печени позволяет проводить интенсивный диализ, чтобы очистить от запасов оксалатов ткани пациентов, которые длительное время находились на диализе, снижая риск в последующем повреждения пересаживаемой почки. Кроме того, последовательная трансплантация может быть выполнена маленьким реципиентам, у которых комбинированная одновременная пересадка невозможна из-за анатомических причин или нестабильности пациента [44, 48].
Изолированная трансплантация печени. Изолированная трансплантация печени была предложена для пациентов с ПГ1 и быстрым про-грессированием ХБП, которые все еще имели скорость клубочковой фильтрации от 40 до 60 мл/мин/1,73 м2 [47]. По данным многочисленных работ показано, что превентивная изолированная трансплантация печени приводит к долгосрочному улучшению функции почек у этой группы пациентов [47, 49, 50].
Однако для трансплантации печени требуется нативная гепатэктомия, потому что любые оставшиеся дефектные клетки будут продолжать производить большое количество оксалатов. Значительная заболеваемость и смертность, связанные с этой операцией, привели к колебаниям в пользу превентивной трансплантации печени при отсутствии значительной почечной недостаточности [51]. В частности, улучшение выживаемости почек, связанное с ранней диагностикой и началом интенсивной медикаментозной терапии, также способствовало нежеланию принять этот подход [3]. В одной серии случаев из 13 пациентов два пациента, которым предстояла последовательная трансплантация печени и почек, умерли после начальной пересадки печени в раннем послеоперационном периоде [44].
Изолированная трансплантация почки на современном этапе практически не рассматривается при ПГ1 из-за высокой частоты потерь аллотран-сплантатов, повреждаемых мобилизованными из тканей оксалатами:
• результаты первых 98 пересадок почки до 1990 г. при ПГ1 (по данным регистра Европейской ассоциации диализа и трансплантации) были следующие: 3-летняя выживаемость трансплантата всего 23% для почек от живого и 17% — от умершего донора [52];
• долгосрочные результаты изолированной трансплантации почки прослежены у 100 детей с ПГ в регистре Европейского общества детских нефрологов, которым выполнена операция в период 1979-2009 гг. Годичная выживаемость трансплантата была ниже в группе пациентов с ПГ в сравнении с группой без ПГ (46 против 95%), также как и 3-летняя (28 против 90%), и 5-летняя (14 против 85%) [27].
Изолированная трансплантация почки может быть вариантом у отдельных пациентов с гомозиготными мутациями р^1у170Агд или р.Р1пе152Ие, которые реагируют на терапию пиридоксином [3, 53]. Изолированная пересадка почки также может быть вариантом у взрослых с поздней формой заболевания.
Первичная гипероксалурия 2 типа
Первичная гипероксалурия 2-го типа — это ауто-сомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене GRHPR, который располагается на
хромосоме 9р13.2 и кодирует ферменты глиоксилат и пируватредуктазу (рис. 1) [7]. Описано 30 GRHPR мутаций, которые включают делеции, инсерции, миссенс и нонсенс мутации [5]. Наиболее распространенной мутацией является удаление одной пары оснований в экзоне 2 (c.103delG), которая встречается у 40% пациентов [7].
При ПГ2 увеличивается количество глиоксилата и гидроксипирувата, которые превращаются лак-татдегидрогеназой в оксалат и L-глицерат (рис. 1). Эти метаболиты выделяются в избыточном количестве с мочой.
Клинические проявления. Ранее считалось, что пациенты с ПГ2 лучше сохраняют почечную функцию и имеют низкий риск развития тХПН по сравнению с ПГ1. Однако в самой большой опубликованной серии случаев сообщается о худшем прогнозе — у четверти пациентов из этой когорты развилась тХПН [54, 55].
По данным исследования, включавшего 101 пациента со средним периодом наблюдения 12,4 года, представлена характеристика ПГ2 [54]:
• средний возраст первого отмеченного симптома и установления диагноза составлял 3,2 года (от 0,1 до 31 года) и 8 лет (от 0,3 до 75 лет);
• уролитиаз был ведущим проявлением и встречался у более 80% пациентов. 22 человека имели одновременно уролитиаз и нефрокальциноз;
• в течение периода наблюдения 22 из 89 пациентов прогрессировали до тхПн, включая 11 человек, которые развили тХПН до установления диагноза ПГ2. Средний возраст достижения тХПН составил 40 лет (от 34 до 48 лет), что старше, чем это характерно для ПГ1. Кроме того, у 23 пациентов имелись признаки почечной недостаточности и только у 34 человек не выявлено нарушения функции почек;
• у четырех человек, все из которых прогрессировали до тХПН, имелись признаки системного оксалоза, включая отложение оксалатов в сетчатке у одного пациента, а также кардиомиопатию и нарушения проводимости у трех других.
Первичные клинические проявления ПГ2 связаны с рецидивирующими эпизодами уролитиаза, который проявлялся гематурией, почечной коликой, инфекцией мочевых путей и редко обструкцией мочевыводящих путей [54, 55].
Диагноз ПГ2 может быть заподозрен при выявлении мочекаменной болезни в детском возрасте и повышенной экскреции оксалатов и L-глицерата с мочой (> 28 ммоль/моль креатинина) [31, 56, 57].
Окончательный диагноз ПГ2 устанавливается на основании:
• молекулярно-генетического анализа, который обычно проводится в два этапа. Начальный этап включает анализ последовательности в экзонах 2 и 4 для выявления двух наиболее распространенных мутаций: c.103delG (40%) в экзоне 2 и c.403_405+2delAAGT (16%) в экзоне 4 [7]. Если мутации не обнаружены, выполняется второй этап — секвенирование всех экзонов гена GRHPR;
• в тех случаях, когда мутацию не удается идентифицировать, требуется проведение биопсии печени, чтобы выявить снижение активности GR/HPR.
Лечение. Лечение ПГ2 преследует те же цели, что и ПГ1, а мероприятия направленные на это подробно описаны ранее: повышенное потребление жидкости, прием ортофосфата, цитрата калия, оксида магния. В отличие от ПГ1, терапия пиридоксином не снижает выработку оксалатов и не
рекомендована при ПГ2 [7].
У пациентов, которые прогрессируют до тХПН, рекомендованным подходом была изолированная трансплантация почки [19, 43]. Однако немедленный рецидив и последующая потеря трансплантата были зарегистрированы у ребенка с ПГ2 после такой операции [58]. У взрослого пациента сообщалось о комбинированной пересадке печени и почки, что привело к нормализации уровня оксалата плазмы, оксалата и L-глицерата мочи [59]. Требуется дополнительная информация, чтобы определить, показана ли трансплантация печени у пациентов с ПГ2 [5].
Первичная гипероксалурия 3 типа
Первичная гипероксалурия 3-го типа имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и обусловлена мутациями в гене HOGA1 (ранее ген DHDPSL), который кодирует митохондриальный фермент 4-гидрокси-2-оксоглутарат-альдолазу [8, 9, 12, 60, 61]. Этот фермент, экспрессируемый в печени и почках, является конечной стадией пути деградации гидроксипролина в митохондриях и катализирует расщепление 4-гидрокси-2-оксоглутарата (HOG) до пирувата и глиоксилата (рис. 1) [9]. Идио-патические камни оксалата кальция выявлялись у лиц с гетерозиготными мутациями гена HOGA1 [62].
ПГ3 обычно дебютирует в раннем возрасте (средний возраст 2 года) с симптомов, обусловленных рецидивирующей мочекаменной болезнью (гематурия, боль и/или инфекция мочевыводящих путей) [12, 61]. Гипероксалурия часто ассоциирована с гиперкальциурией [62]. Повышенная экскреция с мочой гидрокси-оксоглутарата может быть использована для диагностики заболевания (в норме экскреция HOG < 40 мкмоль/1,73 м2/сут) [63]. В отличие от двух других форм Пг, ПГ3 становится клинически бессимптомной в дальнейшей жизни, без рецидивов уролитиаза после шести лет [8]. Пациенты обычно не прогрессируют до почечной недостаточности [60, 61], хотя у некоторых может отмечаться умеренное снижение СКФ [64].
Байко С.В.
http://orcid.org/ 0000-0001-5860-856X
ЛИТЕРАТУРА
1. Bhasin B., Urekli H.M., Atta M.G. Primary and secondary hyperoxaluria: Understanding the enigma // World J. Nephrol. — 2015. — Vol. 4 (2). — P. 235-244.
2. Hoppe B. An update on primary hyperoxaluria // Nat. Rev. Nephrol. — 2012. — Vol. 8 (8). — P. 467-475.
3. Cochat P., Hulton S.A., Acquaviva C. et al. Primary hyperoxaluria Type 1: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment // Nephrol. Dial. Transplant. — 2012. — Vol. 27 (5). — P. 1729-1736.
4. Папиж С.В., Приходина Л.С., Захарова Е.Ю. и др. Клини-ко-генетическая гетерогенность первичной гипероксалурии 1-го типа // Клиническая нефрология. — 2011. — № 4. — C. 63-69.
5. Cochat P., Rumsby G. Primary hyperoxaluria // N. Engl. J. Med. — 2013. — Vol. 369 (7). — P. 649-658.
6. Milliner D.S., Harris P.C., Cogal A.G. et al. Primary Hyperoxaluria Type 1 // Gene Reviews® [Электронный ресурс]. URL: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1283/ (дата обращения: 01.11.2020).
7. Rumsby G. Hulton S.A. Primary hyperoxaluria Type 2 // Gene Reviews® [Электронный ресурс]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK2692/ (дата обращения: 01.11.2020).
8. Milliner D.S., Harris P.C., Lieske J.C. Primary Hyperoxaluria Type 3 // Gene Reviews® [Электронный ресурс]. URL: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK316514/ (дата обращения: 01.11.2020).
9. Riedel T.J., Johnson L.C., Knight J. et al. Structural and Biochemical Studies of Human 4-hydroxy-2-oxoglutarate Aldolase: Implications for Hydroxyproline Metabolism in Primary Hyperoxaluria // PLoS One. — 2011. — Vol. 6 (10). — P. e26021.
10. Danpure C.J. Advances in the enzymology and molecular genetics of primary hyperoxaluria type 1. Prospects for gene therapy // Nephrol. Dial. Transplant. - 1995. - Vol. 10 (8). - P. 24-29.
11. Hoppe B., Langman C.B. A United States survey on diagnosis, treatment, and outcome of primary hyperoxaluria // Pediatr. Nephrol. - 2003. - Vol. 18 (10). - P. 986-991.
12. Belostotsky R., Seboun E., Idelson G.H. et al. Mutations in DHDPSL are responsible for primary hyperoxaluria type III // Am. J. Hum. Genet. - 2010. - Vol. 87 (3). - P. 392-399.
13. Williams E.L., Acquaviva C., Amoroso A. et al. Primary hyperoxaluria type 1: update and additional mutation analysis of the AGXT gene // Hum. Mutat. - 2009. - Vol. 30 (6). - P. 910-917.
14. Singh P., Chebib F., Cogal A. et al.Pyridoxine responsiveness in Type 1 Primary Hyperoxaluria patient with rare (atypical) AGXT gene mutation // Kidney International Reports.- 2020. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ekir. 2020.04.004
15. Monico C.G., Rossetti S., Schwanz H.A. et al. Comprehensive mutation screening in 55 probands with type 1 primary hyperoxaluria shows feasibility of a gene-based diagnosis // J. Am. Soc. Nephrol. -2007. - Vol. 18 (6). - P. 1905-1914.
16. Monico C.G., Rossetti S., Olson J.B. et al. Pyridoxine effect in type I primary hyperoxaluria is associated with the most common mutant allele // Kidney Int. - 2005. - Vol. 67 (5). - P. 1704-1709.
17. Harambat J., Fargue S., Acquaviva C. et al. Genotype-phenotype correlation in primary hyperoxaluria type 1: the p.Gly170Arg aGXt mutation is associated with a better outcome // Kidney Int. - 2010. -Vol. 77 (5). - P. 443-449.
18. Cellini B., Montioli R., Paiardini A. et al. Molecular Insight into the Synergism between the Minor Allele of Human Liver Peroxisomal Alanine: Glyoxylate Aminotransferase and the F152I Mutation // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284 (13). - P. 8349-8358.
19. Hoppe B., Beck B.B., Milliner D.S. The primary hyperoxalurias // Kidney Int. - 2009. - Vol. 75 (12). - P. 1264-1271.
20. Tang X., Bergstralh E.J., Mehta R.A. et al. Nephrocalcinosis is a risk factor for kidney failure in primary hyperoxaluria // Kidney Int. -2015. - Vol. 87 (3). - P. 623-631.
21. Perinpam M., Enders F.T., Mara K.C. et al. Plasma oxalate in relation to eGFR in patients with primary hyperoxaluria, enteric hyperoxaluria and urinary stone disease // Clin. Biochem. - 2017. -Vol. 50 (18). - P. 1014-1019.
22. Lieske J.C., Monico C.G., Holmes W.S. et al. International registry for primary hyperoxaluria // Am. J. Nephrol. - 2005. -Vol. 25 (3). - P. 290-296.
23. Hoppe B. Evidence of true genotype-phenotype correlation in primary hyperoxaluria type 1 // Kidney Int. - 2010. - Vol. 77 (5). -P. 383-385.
24. Cochat P., Liutkus A., Fargue S. et al. Primary hyperoxaluria type 1: still challenging! // Pediatr. Nephrol. - 2006. - Vol. 21 (8). -P. 1075-1081.
25. Millan M.T., Berquist W.E., So S.K. et al. One hundred percent patient and kidney allograft survival with simultaneous liver and kidney transplantation in infants with primary hyperoxaluria: a singlecenter experience // Transplantation. - 2003. - Vol. 76 (10). -P. 1458-1463.
26. Cochat P., Koch Nogueira P.C., Mahmoud M.A. et al. Primary hyperoxaluria in infants: medical, ethical, and economic issues // J. Pediatr. - 1999. - Vol. 135 (6). - P. 746-750.
27. Harambat J., van Stralen K.J., Espinosa L. et al. Characteristics and outcomes of children with primary oxalosis requiring renal replacement therapy // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2012. -Vol. 7 (3). - P. 458-465.
28. Hoppe B., Latta K., von Schnakenburg C. et al. Primary hyperoxaluria-the German experience // Am. J. Nephrol. - 2005. -Vol. 25 (3). - P. 276-281.
29. Hoppe B., Kemper M.J., Bökenkamp A. et al. Plasma calcium-oxalate saturation in children with renal insufficiency and in children with primary hyperoxaluria // Kidney Int. - 1998. - Vol. 54 (3). -P. 921-925.
30. Hoppe B., Kemper M.J., Bökenkamp A. et al. Plasma calcium oxalate supersaturation in children with primary hyperoxaluria and end-stage renal failure // Kidney Int. - 1999. - Vol. 56 (1). -P. 268-274.
31. Kemper M.J., Conrad S., Müller-Wiefel D.E. Primary hyperoxaluria type 2 // Eur. J. Pediatr. - 1997. - Vol. 156 (7). -P. 509-512.
32. Williams E.L., Bagg E.A., Mueller M. et al. Performance evaluation of Sanger sequencing for the diagnosis of primary hyperoxaluria and comparison with targeted next generation sequencing // Mol. Genet. Genomic. Med. - 2015. - Vol. 3 (1). - P. 69-78.
33. Milliner D.S., Eickholt J.T., Bergstralh E.J. et al. Results of long-term treatment with orthophosphate and pyridoxine in patients with primary hyperoxaluria // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331 (23). -P. 1553-1558.
34. Cochat P., Collard L.B. Primary hyperoxaluria. In: Pediatric Nephrology, 5th ed., Avner E.D., Harmon W.E., Niaudet P. (Eds), Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, 2004.
35. Milliner D., Hoppe B., Groothoff J. A randomised Phase II/III study to evaluate the efficacy and safety of orally administered
Oxalobacterformigenes to treat primary hyperoxaluria // Urolithiasis. - 2018. - Vol. 46 (4). - P. 313-323.
36. Fargue S., Harambat J., Gagnadoux M.F. et al. Effect of conservative treatment on the renal outcome of children with primary hyperoxaluria type 1 // Kidney Int. — 2009. — Vol. 76 (7). — P. 767-773.
37. Arvans D., Jung Y.C., Antonopoulos D. et al. Oxalobacter formigenes-Derived Bioactive Factors Stimulate Oxalate Transport by Intestinal Epithelial Cells // J. Am. Soc. Nephrol. — 2017. — Vol. 28 (3). — P. 876-887.
38. Miyata N., Steffen J., Johnson M.E. et al. Pharmacologic rescue of an enzyme-trafficking defect in primary hyperoxaluria 1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2014. — Vol. 111 (40). — P. 14406-14411.
39. Liebow A., Li X., Racie T. et al. An Investigational RNAi Therapeutic Targeting Glycolate Oxidase Reduces Oxalate Production in Models of Primary Hyperoxaluria // J. Am. Soc. Nephrol. — 2017. — Vol. 28 (2). — P. 494-503.
40. Le Dudal M., Huguet L., Perez J. et al. Stiripentol protects against calcium oxalate nephrolithiasis and ethylene glycol poisoning // J. Clin. Invest. — 2019. — Vol. 129 (6). — P. 2571-2577.
41. Hoppe B., Graf D., Offner G. et al. Oxalate elimination via hemodialysis or peritoneal dialysis in children with chronic renal failure // Pediatr. Nephrol. — 1996. — Vol. 10 (4). — P. 488-492.
42. Marangella M., Petrarulo M., Cosseddu D. et al. Oxalate balance studies in patients on hemodialysis for type I primary hyperoxaluria // Am. J. Kidney Dis. — 1992. — Vol. 19, № 6. — P. 546-553.
43. Bergstralh E.J., Monico C.G., Lieske J.C. et al. Transplantation outcomes in primary hyperoxaluria // Am. J. Transplant. — 2010. — Vol. 10, № 11. — P. 2493-2501.
44. Brinkert F., Ganschow R., Helmke K. et al. Transplantation procedures in children with primary hyperoxaluria type 1: outcome and longitudinal growth // Transplantation. — 2009. — Vol. 87, № 9. — P. 1415-1421.
45. Compagnon P., Metzler P., Samuel D. et al. Long-term results of combined liver-kidney transplantation for primary hyperoxaluria type 1: the French experience // Liver Transpl. — 2014. — Vol. 20, № 12. — P. 1475-1485.
46. Lee E., Ramos-Gonzalez G., Rodig N. et al. Bilateral native nephrectomy to reduce oxalate stores in children at the time of combined liver-kidney transplantation for primary hyperoxaluriatype 1 // Pediatr. Nephrol. — 2018. — Vol. 33, № 5. — P. 881-887.
47. Cochat P., Fargue S., Harambat J. Primary hyperoxaluria type 1: strategy for organ transplantation // Curr. Opin. Organ. Transplant. — 2010. - Vol. 15, № 5. — P. 590-593.
48. Sasaki K., Sakamoto S., Uchida H. et al. Two-step transplantation for primary hyperoxaluria: a winning strategy to prevent progression of systemic oxalosis in early onset renal insufficiency cases // Pediatr. Transplant. — 2015. — Vol. 19, № 1. — P. E1-6.
49. Galanti M., Contreras A. Excellent renal function and reversal of nephrocalcinosis 8 years after isolated liver transplantation in an infant with primary hyperoxaluria type 1 // Pediatr. Nephrol. — 2010. — Vol. 25, № 11. — P. 2359-2362.
50. Perera M.T., Sharif K., Lloyd C. et al. Pre-emptive liver transplantation for primary hyperoxaluria (PH-I) arrests long-term renal function deterioration // Nephrol. Dial. Transplant. — 2011. — Vol. 26, № 1. — P. 354-359.
51. Squires J., Nguyen C. Complexity of pre-emptive liver transplantation in children with primary hyperoxaluria type 1 // Pediatr. Transplant. — 2016. — Vol. 20, № 5. — P. 604-606.
52. Broyer M., Brunner F.P., Brynger H. et al. Kidney transplantation in primary oxalosis: data from the EDTA Registry // Nephrol. Dial. Transplant. — 1990. — Vol. 5, № 5. — P. 332-336.
53. Lorenz E.C., Lieske J.C., Seide B.M. et al. Sustained pyridoxine response in primary hyperoxaluria type 1 recipients of kidney alone transplant // Am. J. Transplant. — 2014. — Vol. 14, № 6. — P. 1433-1438.
54. Garrelfs S.F., Rumsby G., Peters-Sengers H. et al. Patients with primary hyperoxaluria type 2 have significant morbidity and require careful follow-up // Kidney Int. — 2019. — Vol. 96, № 6. — P. 1389-1399.
55. Johnson S.A., Rumsby G., Cregeen D. et al. Primary hyperoxaluria type 2 in children // Pediatr. Nephrol. — 2002. — Vol. 17, № 8. — P. 597-601.
56. Chlebeck P.T., Milliner D.S., Smith L.H. Long-term prognosis in primary hyperoxaluria type II (L-glycericaciduria) // Am. J. Kidney Dis. — 1994. — Vol. 23, № 2. — P. 255-259.
57. Rumsby G., Sharma A., Cregeen D.P. et al. Primary hyperoxaluria type 2 without L-glycericaciduria: is the disease under-diagnosed? // Nephrol. Dial. Transplant. — 2001. — Vol. 16, № 8. — P. 1697-1699.
58. Naderi G., Latif A., Tabassomi F. et al. Failure of isolated kidney transplantation in a pediatric patient with primary hyperoxaluria type 2 // Pediatr. Transplant. — 2014. — Vol. 18, № 3. — P. E69-73.
59. Dhondup T., Lorenz E.C., Milliner D.S. et al. Combined Liver-Kidney Transplantation for Primary Hyperoxaluria Type 2: A Case Report // Am. J. Transplant. — 2018. — Vol. 18, № 1. — P. 253-257.
60. Beck B.B., Baasner A., Buescher A. et al. Novel findings in patients with primary hyperoxaluria type III and implications for advanced molecular testing strategies // Eur. J. Hum. Genet. — 2013. — Vol. 21, № 2. — P. 162-172.
61. Fang X., He L., Xu G. et al. Nine novel HOGA1 gene mutations identified in primary hyperoxaluria type 3 and distinct clinical and biochemical characteristics in Chinese children // Pediatr. Nephrol. — 2019. — Vol. 34, № 10. — P. 1785-1790.
62. Monico C.G., Rossetti S., Belostotsky R. et al. Primary hyperoxaluria type III gene HOGA1 (formerly DHDPSL) as a possible risk factor for idiopathic calcium oxalate urolithiasis // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2011. — Vol. 6, № 9. — P. 2289-2295.
63. Greed L., Willis F., Johnstone L. et al. Metabolite diagnosis of primary hyperoxaluria type 3 // Pediatr. Nephrol. — 2018. — Vol. 33, № 8. — P. 1443-1446.
64. Allard L., Cochat P., Leclerc A.L. et al. Renal function can be impaired in children with primary hyperoxaluria type 3 // Pediatr. Nephrol. — 2015. — Vol. 30, № 10. — P. 1807-1813.
УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ!
Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте:
■ Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель), отсканированный лицензионный договор.
■ Структурированное резюме не менее 6-8 строк на русском и английском языках должно отражать, что сделано и полученные результаты, но не актуальность проблемы.
■ Рисунки должны быть в формате .jpg, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6 столбцов.
■ У авторов должен быть указан ORCID ID:
■ Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту.
Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.
