CC BY
84
Исаков В. А., Исаков Д. В.
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава РФ
ПЕРСПЕКТИВЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА
Isakov V. A., Isakov D. V.
Saint Petersburg Pavlov State Medical University,Saint Petersburg
PROSPECTS FOR HERPES SIMPLEX VACCINE PREVENTION
Резюме. При рецидивирующем генитальном герпесе угнетены клеточные реакции, продукция интерферонов и других цитокинов. Изучали влияние различных типов ВПГ на тяжесть течения и клинические проявления герпеса у 58 молодых женщин. Герпес, обусловленный ВПГ-2, по сравнению с ВПГ-1, достоверно чаще вызывал интоксикацию, больше была площадь высыпаний, длительность и количество рецидивов в течение 1 года.
Доказана высокая лечебно-профилактиче ская эффективность вакцины «Витагерпавак»: отмечено снижение частоты рецидивов гени-тального герпеса и увеличение межрецидивного периода у 85% пролеченных пациенток, усиление ТЬ1-зависимых иммунных реакций (иммунореабилитация)
Ключевые слова: рецидивирующий герпес, вакцина «Витагерпавак».
Abstract. Recurrent genital herpes is characterized by suppressed cell-mediated reactions as well as interferon and cytokine production. A role of HSV-1 and HSV-2 in affecting severity score and clinical manifestations was examined in 58 young adult female patients. Compared to HSV-1 infection, HSV-2 was found to significantly increase intoxication rate, resulting in larger lesion areas, with longer disease duration and higher recurrence rate during a one-year follow-up.
Vitaherpavac vaccine targeting herpes simplex viruses was proved to be highly efficient for therapy and prevention by lowering recurrence rate in genital herpes patients as well as prolonging relapse-free interval in 85 % female patients, additionally promoting Th1-dependent immune response (immunorehabilitation)
Key words: recurrent herpes, Vitaherpavac vaccine.
Герпесвирусные инфекции (ГВИ) широко распространены среди людей. По данным ВОЗ из 6 млрд. населения Земли 3 млрд. 700 млн. человек (67 %) болеют простым герпесом с поражением различных органов и систем [1]. ВОЗ в 1999 году объявила о пандемии ГВИ в мире, что подчеркивает медицинское и социальное значение ГВИ для здравоохранения мира [2].
По данным ВОЗ в структуре инфекций, передаваемых половым путём, генитальный герпес (ГГ) занимает одно из ведущих мест. Так, в 2012 году, среди населения Земли в возрасте от 15 до 49 лет, зафиксировано 19,2 миллиона новых случаев ГГ, обусловленного только ВПГ-2, а общее количество таких больных не менее 417 миллионов человек. Важное значение в развитии заболевания приобретают ВПГ-1. Так, ко второму десятилетию XXI века минимум у 140 миллионов человек ГГ обусловлен ВПГ-1 [3].
В 20% случаев ГГ имеет рецидивирующее течение, что является серьезной медико-социальной проблемой современного здравоохранения [4]. Отмечено, что в случае ВПГ-2-этиологии рецидивы ГГ в течение последующего года отмечаются у 90 % больных, при ВПГ-1 — у 60 % пациентов [5]. Генитальная ВПГ-2 инфекция является высоко динамичным заболеванием, при котором небольшие количества вирусных частиц часто, но медленно, поступают в область половых органов через сенсорные нейроны, и периодически лавинообразно выделяются инфицированными эпителиальными клетками, после чего вирусы способны инфицировать соседние клетки до того, как они потеряют свою вирулентность, в течение всего лишь нескольких часов.
Общепринятой клинической классификации герпетической инфекции (ГИ) в настоящее
время нет. По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), заболевания, вызываемые вирусом простого герпеса, группируются по локализации поражений следующим образом.
В00 Инфекции, вызываемые вирусом герпеса (Herpes simplex)
В00.0 Герпетическая экзема В00.1 Герпетический везикулярный дерматит
В00.2 Герпетический гингивостоматит и фа-ринготонзиллит
В00.3 Герпетический менингит (G02.0) В00.4 Герпетический энцефалит (G05.1) В00.5 Герпетическая болезнь глаз В00.7 Диссеминированная герпетическая болезнь
В00.8 Другие формы герпетических инфекций В00.9 Герпетическая инфекция неуточненная
А60 Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция (Herpes simplex)
А60.0 Герпетические инфекции половых органов и мочеполового тракта
А60.1 Герпетические инфекции перианаль-ных кожных покровов и прямой кишки
А60.9 Аногенитальная герпетическая инфекция неуточненная
Следует отметить, что 18 июня 2018 г. (Женева, Швейцария) ВОЗ представила обновленную международную классификацию болезней 11 пересмотра (МКБ11; International Classification of Diseases, ICD-11. Available at: https://icd.who.int. На сайте представлена бета-версия МКБ-11, предназначенная лишь для целей ознакомления. Утверждение МКБ 11 пересмотра планируется позже.
Мы выделяем варианты течения простого герпеса (Исаков В. А., Ермоленко Д. К., 1991).
Клиническая классификация простого герпеса
(Исаков В. А., Ермоленко Д. К., 1991)
1. В зависимости от продолжительности присутствия вируса в организме.
1.1. Непродолжительная циркуляция ВПГ в организме:
а) острая форма;
б) инаппарантная (бессимптомная) форма.
1.2. Длительная персистенция ВПГ в организме:
а) латентная форма;
б) хроническая форма (с рецидивами);
в) медленная форма инфекции.
2. С учетом механизма заражения.
2.1. Врожденная;
2.2. Приобретенная:
а) первичная;
б) вторичная (рецидивирующая).
3. Формы простого герпеса с учетом распространенности процесса:
а) локализованные; б) распространенные; в) генерализованные
4. В зависимости от клиники и локализации патологического процесса.
4.1. Типичные формы:
а) герпетические поражения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (стоматит, гингивит, фарингит и др.);
б) герпетические поражения глаз: офтальмо-герпес (конъюнктивит, кератит, иридоциклит и др.);
в) герпетические поражения кожи (герпес губ, крыльев носа, лица, рук и т.д.);
г) генитальный герпес (поражение слизистых оболочек полового члена, вульвы, влагалища, цервикального канала, промежности, ягодиц и т.д.);
д) герпетические поражения нервной системы (менингит, энцефалит, менингоэнцефалит, неврит, ганглионит, ганглионеврит и т.д.);
е) генерализованный простой герпес (пневмония, гепатит, эзофагит, сепсис).
4.2. Атипичные формы:
а) отечная;
б) зостериформный простой герпес;
в) герпетиформная экзема Капоши (вари-целлиформный пустулез Капоши);
г) язвенно-некротическая;
д) геморрагическая;
е) геморрагически-некротическая.
Следует отметить, что атипичные формы
герпеса чаще встречаются у лиц с вторичной иммунологической недостаточностью (ВИН) различного генеза. Полагаем, что знакомство с классификациями ГИ поможет врачам правильно оценить клиническую форму и тяжесть болезни, назначить рациональную терапию.
Диагностика герпеса проводится различными лабораторными методами: ПЦР в реальном времени, ИФА и определение авидности анти-
тел IgG, иммуноблот и другие. Важна клиническая и эпидемиологическая диагностика, анамнез заболевания. В нашей работе мы изучали влияние типа ВПГ на тяжесть течения и клинические проявления манифестной формы инфекции. Методом случайной выборки было сформировано 2 группы женщин в возрасте от 25 до 32 лет без нарушений менструального цикла и сопутствующей инфекционной патологии органов урогенитального тракта, страдающих рецидивирующим герпесом. Первую группу составили 30 человек с заболеванием, обусловленным ВПГ-2, вторую — 28 человек с ГГ ВПГ-1-этиологии. Длительность заболевания от 3 до 5 лет. Анализ клинических проявлений рецидива ГГ показал, что у больных первой группы чаще отмечались явления интоксикации (19 чел. (63,3 %) и 10 чел. (35,7 %) соответственно), достоверно больше (р < 0,05) была площадь высыпаний (0,72 ± 0,08 см2и 0, 41 ± 0,03 см2, соответственно) и длительность рецидива (8,8 ± 0,64 дня и 4,1 ± 0,34 дня, соответственно), количество рецидивов 6 и более в течение 1 года было у 23 (77,7 %) пациенток 1 группы, во второй группе лишь у 7 (25 %) больных. Регистрировались более выраженные изменения показателей клеточного звена иммунной системы, снижение продукции эндогенных интерферонов 1 и 2 типа у больных первой группы. Считаем, что при рецидивирующем течении ГГ тип возбудителя определяет не только риски в развитии обострения, но и тяжесть течения инфекционного процесса. Очевидно, это сопряжено с более выраженным негативным воздействием ВПГ-2 на иммунную систему организма хозяина, что необходимо учитывать при лечении и профилактике рецидивов герпеса.
Представляет интерес проведенное исследование восьми иммунокомпетентных ВПГ-1 серопозитивных взрослых с Herpes labialis в анамнезе для оценки вирусовыделения ВПГ-1 (методом ПЦР) из 12 разных участков орофациальной области (левая и правая ноздря, глотка, язык, левая и правая часть неба, левая и правая верхняя губа, левая и правая нижняя губа, 2 — конъюнктива) 5 дней в неделю и из ротовой полости 7 дней в неделю в течение 5 последующих недель (Ramchandani M. et al., 2016). Показано, что ВПГ-1 был определен как минимум в 1 анатомическом участке за 77/291 (26,5 %) общих дней наблюдения, наиболее часто в слизистой оболочке ротовой полости (100 %), верхние губы — 11 %,
нижние губы — 12 %, верхнее небо — 11 %, глотка — 14 %, язык — 16%, и лишь незначительно в слезной жидкости — 0,85 % и носовых проходах — 3%. Частота симптоматического и асимптоматического вирусовыделения составила 36,4 % (4/11 дней) и 27,1 % (65/240 дней) соответственно, а медиана обнаружения ДНК ВПГ-1 колебалась от 11 % до 63 % общих дней исследования. При симптоматическом и асимптоматическом вирусовыделении медиана числа копий ДНК ВПГ составила по 3,7 ^(10)/мл соответственно. Таким образом, на слизистой оболочке полости рта отмечается частая асимптоматическая реактивация ВПГ-1 и намного реже в слезной жидкости и слизистой оболочке носа.
Результаты исследования могут иметь консультативные рекомендации для пациентов с Herpes labialis, которых следует информировать о том, что вирусовыделение ВПГ-1 не ограничено исключительно местом высыпаний, но также происходит и в отсутствие видимых элементов сыпи или продромальных симптомов, с риском инфицирования и половых партнеров при орогенитальном сексе [6].
Механизмы иммунопатологических реакций при герпесе разнообразны и включают как ответ на персистирующий антиген, так и неадекватную регуляцию вирусспецифического иммунного ответа. Герпесвирусы (ГВ) не только персистируют, но и репродуцируются в клетках иммунной системы, обусловливая гибель или снижение их функциональной активности, что способствует развитию вторичной иммунологической недостаточности (ВИН), поддерживая длительную персистенцию. Таким образом, возникает своеобразный «порочный круг» [7,8].
Активность вирусного цикла находится под контролем клеток врожденного и приобретенного иммунитета. В частности, активированные НК-клетки секретируют ИФН-у, который активирует макрофаги и Т-клетки — важные эффекторные клетки иммунного ответа [8,9]. НК-клетки и ЦТЛ — основные участники противовирусных реакций, поэтому многие вирусы приобрели механизмы «уклонения от иммунной атаки». ДНК-вирусы (поксвирусы, герпесвирусы и аденовирусы) используют разнообразные механизмы увеличения времени репликации и распространения вирусных частиц. Показано, что ГВ дополнительно способны уклоняться от иммунной системы организма хозяина за счет индукции состояния латентности [8].
Многочисленные результаты иммунологического обследования показали, что у больных часто рецидивирующим простым герпесом снижена продукция эндогенного интерферона (ИФН), активность НК-клеток и антителозави-симая клеточная цитотоксичность. Уменьшено абсолютное число и снижена активность Т-лимфоцитов (СD3+' СD4+' СD8 + Т клеток) и нейтрофилов [8,10]. Эти иммунологические нарушения сохраняются в периоде рецидива и ремиссии заболевания [8].
В зависимости от клинической ситуации, анамнеза болезни используются различные схемы лечения: эпизодическое, длительная супрессивная терапия, местное или системное применение химиопрепаратов (ХП), комплексная терапия препаратами с различным механизмом действия и пр. [8, 9, 11]. Известна высокая эффективность противогерпетических ХП в терапии острых симптомов рецидивирующего герпеса (РГ), но эти препараты не снижают частоту и тяжесть рецидивов, возможно развитие резистентности вирусов к ХП [11, 12]. С другой стороны, терапевтический эффект может достигаться при использовании иммуномодуляторов (ИМД). Многоуровневая неспецифическая активация клеток врожденного иммунитета предполагает усиление протекции от широкого спектра возбудителей, делая возможным применение ИМД на ранних стадиях инфекционных заболеваний, еще до идентификации причинного патогена [13].
Важным этапом лечения и профилактики РГИ является использование специфических герпетических вакцин. Цель вакцинации — активация клеточного иммунитета и его им-мунокоррекция. Вакцины применяют в период клинико-иммунологической ремиссии. В разных странах мира применяют живые аттену-ированные, инактивированные (цельновири-онные и субъединичные) и рекомбинантные вакцины. За последние 40 лет 24 коллектива врачей из пяти европейских стран применили на десятках тысяч больных с рецидивирующими ГВИ [14, 15, 16, 17].
С 2003 г. сотрудники ЗАО «Фирма «Витафар-ма» (г. Москва) производят и внедрили в практику отечественную вакцину против простого герпеса «Витагерпавак», впервые разработанную в России (в мировой практике подобного рода вакцин нет). Вакцина «Витагерпавак» — герпетическая культуральная инактивирован-ная сухая (ИГВ), представляет собой лиофили-зированный инактивированный антиген ВПГ-1
и ВПГ-2 типов, выращенного на перевиваемой линии клеток почек зеленой мартышки — Vero B, разрешенных ВОЗ в качестве субстрата для производства вирусных вакцин. Максимальное сохранение генетической последовательности ДНК вируса в вакцине «Витагерпавак» обеспечивает высокую специфическую активность препарата [14, 15].
В нашей работе из 100 женщин с рецидивирующим ГГ с монотонным типом течения (с частотой обострений до лечения 1 раз в 3-4 недели) были отобраны 40 пациенток, ранее имевших неудачные попытки вакцинации [10, 18]. После предварительного лечения (первый этап), последовала специфическая профилактика рецидивов ГГ с использованием ИГВ «Витагерпавак» впервые для данной категории больных (второй этап). Для снижения риска рецидивирования ГГ введение противогерпе-тической вакцины проводилось по аллергоме-трической методике [Диагностика, клинические особенности и лечение внутриглазного герпеса. Методические рекомендации,— составители Краснов М. М. и др., Утверждены МЗ СССР 13.10.1989]. Перед применением препарата для определения порогового разведения выполнялась очаговая аллергическая проба. Эффективность вакцинации оценивали по критериям, предложенным И. Ф. Баринским и Ф. Р. Махмудовым (2010), а именно: значительное улучшение — увеличение межрецидивного периода в 3 раза и более; улучшение — увеличение межрецидивного периода в 1,5-2 раза; отсутствие эффекта — сохранение частоты рецидивирования.
Проведенное нами наблюдение в течение 6 месяцев после вакцинации 40 пациенток (с частотой обострений до лечения 1 раз в 3-4 недели) показало отсутствие рецидивов ГГ у 23 (57,5 %) их них в течение последующих 3 месяцев. Этот клинический эффект расценивали как «значительное улучшение» (увеличение межрецидивного периода в 3 раза). Спустя 5 месяцев обострение ГИ (которая имела абортивный характер) отмечено у 2 (5%) больных: отсутствовали продромальные явления, субъективно отмечался дискомфорт в местах высыпаний, рецидив проходил самостоятельно в течение 1 суток.
Через 2 месяца после вакцинации у 11 (27,5 %) пациенток отмечены повторные герпетические высыпания, которые исчезали самостоятельно и быстрее, чем до вакцинации. Это позволяет расценивать достигнутый клиниче-
ский эффект как «улучшение». Следовательно, у 34 (85 %) больных после вакцинотерапии отмечено улучшение течения заболевания с отсутствием рецидивов ГГ на протяжении последующих за вакцинацией 3-х месяцев наблюдений, через 6 месяцев после вакцинации улучшение сохранялось у 21 (52,5 %) пациента. При этом регистрировали увеличение длительности межрецидивного периода с 2 до 5 месяцев, сокращение времени рецидива до 1-3 суток, легкое (абортивное) клиническое
течение. У 6 (15 %) женщин отметили «отсутствие эффекта».
Показано, что CD4 + и CD8 + Т лимфоциты вместе с CD16 + (НК клетками) формируют протективный иммунитет на разных стадиях ВПГ-инфекции, их роль важна при проведении специфической вакцинации. Динамика показателей CD4 + и CD8 + Т лимфоцитов, CD16 + НК клеток, а также содержание в плазме периферической крови ИФН-у и ИЛ-4 после вакцинации ИГВ «Витагерпавак» представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Динамика иммунологических показателей периферической крови у вакцинированных пациенток
Показатели, Иммунологические показатели с учетом вакцинации (п = 40)
единицы измерения До После
Лейкоциты*, х 109/л 1,51 ± 0,069 1,94 ± 0,072
СD3+ клетки*, кл/л 1,02 ± 0,048 1,28 ± 0,060
CD4 Т клетки**, кл/л 0.56 ± 0.08 0.69 ± 0.10
СР8+ клетки**, кл/л 0.45 ± 0.08 0.56 ± 0.10
СР16+ клетки**, кл/л 0.22 ± 0.11 0.36 ± 0.10
СР25 клетки*, кл /л 0,25 ± 0,02 0,41 ± 0,03
ИФН-у**, пг/мл 2.59 ± 0.53 4.47 ± 0.62
ИЛ-4**, пг/мл 4.76 ± 1.09 3.25 ± 0.56
ИФН-у / ИЛ-4 ** 0,54 1.37
Примечание: достоверные различия (* — у пациентов до и после вакцинотерапии.
Наряду с клиническим эффектом отмечали активацию Тх1-зависимых иммунных реакций. После вакцинации достоверно увеличивалось количество лейкоцитов и общих СЭ3 +Т лимфоцитов периферической крови, достоверно повышались уровни ИФН-у, а содержание ИЛ-4 было достоверно снижено. Данные изменения в содержании цитокинов изменили их соотношение — коэффициент ИФН-у/ИЛ-4 (по соотношению молярных эквивалентов их концентраций в сыворотке периферической крови; предложенный нами). В частности, коэффициент ИФН-у/ИЛ-4 достоверно увеличился после вакцинации, что, обусловлено синергидным повышением продукции ИФН-у с одновременным снижением ИЛ-4. Таким образом, происходило не только усиление Тх1-зависимых иммунных реакций, но и значительное подавление Тх2-типа иммунных процессов; последние не ассоциированы с протективным иммунитетом
р < 0.05; ** — р< 0.0001) между показателями
при лечении рецидивов ВПГ-инфекции и вакцинотерапии. Важно отметить, что лечебно-профилактический эффект вакцины определяется не только предложенной нами схемой вакцинации, но также адекватным выбором комплексной терапии на подготовительном этапе [6, 5, 10].
Разработка вакцин против герпеса в России. Учитывая важную роль иммунной системы в контроле за ВПГ, перспективы лечения рецидивирующих форм ВПГ-инфекции связывают с активацией антигенспецифического иммунного ответа, в частности, с использованием вакцин на основе дендритных клеток (ДК). Проведено открытое пилотное исследование эффективности и безопасности дендритно-кле-точных вакцин (ДКВ) у пациентов с рецидивирующей ВПГ-инфекцией [19, 20]. Клиническая апробация технологии в виде монотерапии в группе из 29 пациентов показала хорошую
переносимость и отсутствие серьезных нежелательных явлений. Иммунотерапия ДК приводила к генерации антиген-специфического Т-клеточного ответа, более чем в 2 раза снижалась частота рецидивов герпеса на фоне 9 мес. лечения. Однако метод ДКВ имеет высокую стоимость, требует специального научного оснащения, его технически сложно использовать для массовой вакцинации людей.
В России разрабатывают ДНК-вакцину от герпеса, с помощью которой можно бу-
дет успешно лечить и предупреждать это опасное заболевание (ЬИрБ:/^. ги/733834/ уа1ег11а-поёе1тап/поуа1а-уак1с1па-о1-§егре$а-ротогЬеЫБкогепИ-гаЬокуаше). Не исключено, что с помощью новой универсальной вакцины удастся не только снизить тяжесть рецидивов, но и полностью излечить человека от герпеса. Создаваемая новая вакцина, продукт генной инженерии, обеспечивает высокий уровень биобезопасности, потому что содержит только гены фрагментов белков.
Конфликты интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов Источник финансирования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Работа выполнена на Кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии, и кафедре иммунологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова. Вклад авторов
Концепция и дизайн: В. А. Исаков, Д. В. Исаков Сбор и обработка данных: В. А. Исаков, Д. В. Исаков Представление материалов исследования: В.А. Исаков, Д. В. Исаков Анализ и интерпретация: В.А. Исаков, Д. В. Исаков Подготовка рукописи: В. А. Исаков, Д. В. Исаков Окончательное одобрение рукописи: В.А. Исаков, Д. В. Исаков
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Looker KJ, Magaret AS, May MT, Turner KM, Vickerman P, Gottlieb SL, Newman LM. Global and Regional Estimates of Prevalent and Incident Herpes Simplex Virus Type 1 Infections in 2012. // PLoS One. 2015 Oct 28;10(10): e0140765. Doi: 10.1371/journal. pone.0140765. eCollection 2015.
2. World Health Organization (WHO) (2004). Adolescent friendly health services: An agenda for change. Protecting young people from HIV and AIDS: The role of health services. [Электронный ресурс] // Geneva: WHO. — Доступ: http://www. who. int/whosis/whostat/2004/en/.
3. WHO guidelines for the treatment of Genital Herpes Simplex Virus in © World Health Organization 2016, ISBN978 92 4 154987 5.— 46P. http://www. who. int/reproductivehealth/publications/rtis/ genital-HSV-treatment-guidelines/en/.
4. Groves M. J. Genital herpes: а review // Am. Fam. Physian.— 2016.—Vol. 93, № 11.—P. 928-934.
5. Pattman R., Sankar N., Elawad B., Mbe P., Price D. Oxford handbook of genitourinary medicine, HIV, and sexual health. Oxford university press.— 2010.— 631 p.
6. Ramchandani M, Kong M, Tronstein E, Selke S, Mikhaylova A, Magaret A, Huang ML, Johnston C, Corey L, Wald A. Herpes Simplex Virus Type 1 Shedding in Tears and Nasal and Oral Mucosa of Healthy Adults. // Sex Transm Dis.— 2016.—Vol.43, N12.—P. 756-760.
7. Jiang X, Chentoufi AA, Hsiang C, Carpenter D, Osorio N, BenMohamed L, Fraser NW, Jones C, Wechsler SL. The herpes simplex virus type 1 latency-associated transcript can protect neuron-derived C1300 and Neuro2A cells from granzyme B-induced apoptosis and CD8 T-cell killing. // J Virol. 2011.—Vol. 85, N5.— P. 2325-32.
8. Исаков В. А., Архипова Е. И., Исаков Д. В. TepnecBnpycHbie инфекции человека (2-е изд. пере-раб., доп.): руководство для врачей / Под ред. проф. В. А. Исакова. СПб: СпецЛит, 2013.
9. Ершов Ф. И., Наровлянский А. Н. Использование индукторов интерферона при вирусных инфекциях. // Вопросы вирусологии.— 2015.— Т. 60, № 2.— С. 5-10.
10. Исаков В. А., Ермоленко Д. К., Исаков Д. В. Перспективы терапии и профилактики простого герпеса с монотонным типом рецидивирования. // Тер. Архив.— 2011.— № 11.— С 44-47.
11. Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Клинические рекомендации. / под ред. А. А. Кубановой. М, 2012.
12. Женское здоровье. Руководство для врачей первичного звена (2-е изд.) / Под ред. А. Коннолли, А. Бриттон. Перевод с англ., под ред. проф. В. И. Прилепской: МЕДпресс-информ, 2019.— 498 с.
13. Hancock RE, Nijnik A, Philpott DJ. Modulating immunity as a therapy for bacterial infections. // Nat Rev Microbiol.— 2012.—Vol. 10, N4.— P. 243-54. doi: 10.1038/nrmicro2745
14. Баринский И. Ф., Махмудов Ф. Р., Мордвинцева Э. Ю., Сергеев О. В. Специфические инактиви-рованные вакцины и иммуномодуляторы как средство экстренной профилактики острых вирусных инфекций и рецидивов хронических вирусных заболеваний. // Terra Medica.— 2014.— № 54.— С. 22-26.
15. Львов Д. К., Баринский И. Ф., Лазаренко А. А. и др. Иммунизация вакциной (герпетическая куль-туральная инактивированная сухая) для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1 и 2 типов. / Методические рекомендации МР 3.3.3.0002-10.-М.; 2010.
16. Хахалин Л. Н., Соловьева Е. В. Герпесвирусные заболевания человека. // Клиническая фармакология и терапия.— 1998.— Т 7, № 1.— С. 72-76.
17. Шитикова Г. С., Нынь И. В. Перспективы применения герпетической вакцины для лечения заболеваний, обусловленных вирусом простого герпеса. // Terra Medica.— 2007.— № 6.— С. 14-17.
18. Исаков В. А., Исаков Д. В., Ермоленко Д. К. Эффективность вакцины «Витагерпавак» для профилактики рецидивов генитального герпеса. Современная медицина. № 3 (7) / Казань, сентябрь 2017.— С. 2-7.
19. Леплина О. Ю., Старостина Н. М., Блинова Д. Д., Желтова О. И., Олейник Е. А., Тыринова Т. В., Останин А. А., Черных Е. Р. Результаты пилотного клинического исследования вакцин на основе дендритных клеток в лечении рецидивирующей герпесвирусной инфекции. // Медицинская иммунология. 2016.— Т. 18, № 5.— С. 425-436.
20. Leplina O., Starostina N., Zheltova O., Ostanin A., Shevela E., Chernykh E. Dendtitic cell-based vaccines in treating recurrent herpes labialis: Results of pilot clinical study. // Human vaccines and immunotherapeutics. 2016.—Vol. 12, N12.— P. 3029-3035.
