CC BY
57
Перспективы улучшения качества жизни больных ревматоидным артритом при применении полностью человеческих моноклональных антител к фактору некроза
опухоли альфа
В.Н.Амирджанова ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Ревматоидный артрит (РА) — самое распространенное хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание суставов. Деструкция суставов как исход медленно или быстро прогрессирующего симметричного эрозивного артрита, вовлечение в процесс других органов и систем, нежелательные побочные эффекты на проводимую терапию, редкое развитие длительных ремиссий приводят к раннему нарушению функциональной способности пациентов, психологическим и социальным ограничениям, что значительно ухудшает качество жизни (КЖ) больных. Следует учитывать и нередко встречающиеся у пациентов с РА сопутствующие заболевания, в том числе кардиоваскулярную патологию, значительно повышающую риск летальных исходов. [1,2]
Во многих международных и отечественных исследованиях показано, что КЖ больных РА существенно отличается от популяционного контроля, а также снижено по сравнению с больными без артритов соответствующего пола и возраста. Это объясняется наличием, прежде всего, постоянной боли и скованности при высокой активности заболевания, которые постепенно ухудшают физические функции этой категории больных. Поэтому улучшение КЖ всегда являлось одной их главных целей лечения больных РА, в том числе наиболее тяжелых.
Для дифференцированной оценки эффективности терапии в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) с 1996 г. с успехом применяются критерии ACR (20% ,50% ,70% ответ). Они определяют соответствующий процент улучшения состояния воспаленных и пораженных суставов с обязательным учетом как минимум 3-х из следующих 5 измерений: общей оценки состояния больного, собственной оценки активности пациентом и боли по визуальным аналоговым шкалам (ВАШ), СОЭ или СРБ и индексу HAQ (Health Assessment Questionnaire).
Адрес: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34а, ГУ Институт ревматологии РАМН Тел/факс: 8-499-614-42-85
Индекс HAQ или его модификация (MHAQ)
— первый общепринятый количественный показатель функционального состояния больных РА, включенный в оценку эффективности терапии при РА. Оба функциональных индекса тесно взаимосвязаны с клиническими показателями, но HAQ более четко дифференцирует пациентов с различной возможностью выполнения обычных действий в повседневной жизни [3]. Установлено, что при оценке эффективности терапии минимальными клинически значимыми различиями (МКЗР) для индекса HAQ являются его изменения в 0,22 балла и более, для MHAQ — 0,25 баллов [4,5]. При сравнении изменений HAQ к 6 и 12 месяцам активной терапии, в том числе базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), по сравнению с плацебо в рандомизированных клинических исследованиях улучшение КЖ достигалось в среднем с разницей HAQ от — 0,22 балла до — 0,80 баллов [6,7]. В последних публикациях исследователями из разных стран предлагаются градации улучшения КЖ по индексу AHAQ > -0,22, соответствующие умеренному улучшению функциональной активности (20% улучшению по критериям ACR) , AHAQ> -0,50
— значительному улучшению (50% ACR) и AHAQ >-0,80- выраженному улучшению КЖ (70% ACR-улучшению). При этом снижение индекса HAQ до 0,5 балла и ниже соответствует популяционной норме.
Боль в суставах и ограничение объема движений значительно влияют на физическую активность, включая активность в повседневной жизни, способность заниматься спортом, совершать покупки, участвовать в общественной и культурной жизни, поддерживать нормальные отношения в семье. Высокие значения HAQ во всех исследованиях ассоциировались со значительным уменьшением объема движений, длительностью утренней скованности, большим числом воспаленных суставов и выраженностью болевого синдрома [8]. Суммируя результаты 12 РКИ по КЖ, D.L. Scott [9] с соавт. отметили ежегодное увеличение индекса HAQ на
0,033 балла. Причем у больных с ранним артритом улучшение функционального состояния развивалось быстрее, чем у пациентов с большой длительностью заболевания [10].
Для оценки КЖ, кроме HAQ, в научных клинических исследованиях используют общий опросник оценки КЖ — SF-36. С его помощью можно оценить большой спектр не только функциональных нарушений, но и ту роль, которую эти нарушения играют в выполнении действий в повседневной жизни (по ролевым шкалам), определить влияние заболевания на социальные функции, эмоциональное и психологическое состояние пациента, оценить выраженность боли и ее влияние на общее состояние здоровье пациента. Однако значения шкал SF-36 значительно различаются в популяционном контроле в зависимости от пола и возраста респондентов [11,12]. Различаются они и у пациентов с РА в зависимости от возраста и длительности заболевания. Это необходимо учитывать при анализе результатов клинических исследований. Так, T. West.[13] сравнил КЖ по SF-36 у пациентов с РА с длительностью заболевания до 2-х лет с больными, страдающими РА от 21 года до 25 лет. У больных с ранним РА в первые годы заболевания на фоне лечения достоверно улучшались ролевое физическое функционирование и уменьшался болевой синдром по сравнению с началом заболевания. Как ожидалось, улучшение физических функций было более значимым у больных с ранним РА по сравнению с длительно болеющими пациентами. Шкалы боли и физического функционирования оказались более чувствительными к изменениям при оценке эффективности терапии по опроснику SF-36. Минимальным клинически значимым различиям (МКЗР) соответствовала разница значений шкал SF-36 от 5 до 10 пунктов, а разница суммарных шкал физического (PCS) и психологического здоровья (MCS) колебалась от 2,5 до 5 пунктов [14]. Другой подход к оценке эффективности терапии по SF-36 связан с возможностью достижения пациентами с РА здоровья и КЖ, сравнимого с популяционным контролем соответствующего пола и возраста.
При проведении терапии наиболее тяжелых больных с активным РА для улучшения их КЖ при выборе БПВП врачу необходимо учитывать следующие обстоятельства: препарат должен иметь доказанную эффективность (у большинства больных должно достигаться, по крайней мере, 20% улучшение по критериям ACR); эффект должен наступать достаточно быстро и поддерживаться максимально долго; препарат должен быть удобен в применении, иметь хорошую переносимость и относительную безопасность. Этим критериям вполне соответствует терапия РА «золотым стандартом» — метотрексатом (МТ).
Однако обычные БПВП имеют в целом относительно скромную эффективность, токсичны и требуют постоянного, тщательного мониторинга. Доля больных, длительно продолжающих терапию одним БПВП, невелика. Большинство из них — принимают МТ (50% пациентов при 5-летнем использовании), однако продолжительность эффективной
терапии прямо связана с клиническим результатом и улучшением КЖ больных. При применении МТ в качестве монотерапии у больных с длительно текущим активным РА к 6 месяцу терапии 20% улучшение по критериям ACR достигается в 19% случаев, 50% улучшение в 8-10 % и 70% улучшение отмечалось только в 2% случаев . Улучшение КЖ отмечается лишь по одной из 8 шкал опросника SF-36 , а разница значений HAQ не превышает 0,23-0,24 балла, что соответствует лишь минимально-значимому клиническому улучшению функционального состояния и КЖ пациентов.
В последние годы выделение главных провос-палительных цитокинов [прежде всего фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а)] открыло перспективы их блокирования и создания совершенно нового поколения препаратов для лечения больных РА — моноклональных антител к ФНО-а.
Адалимумаб (Хумира) (АДА) — является первым моноклональным антителом к ФНО-а с полностью человеческим белком (иммуноглобулином G). Отсутствие в молекуле чужеродного мышиного белка позволяет рассчитывать на лучшую переносимость препарата в клинической практике. АДА блокирует не только циркулирующий, но и связанный с клеточными рецепторами ФНО-а. Связываясь с ФНО-а, он препаятствует взаимодействию этого цитокина с его главными рецепторами — р55 т р75 и лизирует клетки, содержащие ФНО-а на своей мембране. По-видимому, этим обусловлен яркий и быстрый лечебный эффект АДА, который у 24% пациентов с РА наблюдается уже после первой инъекции [15].
В нескольких крупных международных исследованиях ARMADA и DEO19 (при комбинированной терапии АДА и МТ), DEO11 (монотерапии АДА), STAR (комбинированной терапии АДА и другими базисными препаратами), изучавших эффективность и безопасностьь АДА, была проведена оценка КЖ больных с длительно текущим РА.
РКИ ARMADA (The Anti-TNF Research Study Program оf the Monoclonal Antibody Adalimumab) было основано на 6-и месячном сравнительном анализе больных, получавших различные дозы АДА (20, 40 или 80 мг 1 раз в 2 недели в комбинации с МТ) и пациентов, получающих МТ [15].Средняя длительность заболевания составила около 12 лет. Во всех группах до включения в исследование пациенты получали не менее 3 различных БПВП последовательно или в комбинации. Первоначальные значения HAQ составили 1,52 (I группа на 20 мг АДА+ МТ); 1,55 (II группа 40 мг АДА + МТ); 1,64 (III группа плацебо + МТ). МКЗР показателей КЖ были зафиксированы у всех пациентов, получающих АДА, независимо от дозы препарата через 1 неделю, через 3 и 6 месяцев терапии и статистически отличались (р<0,05) от группы больных, получающих плацебо + МТ.
Через 6 месяцев терапии значительное улучше-
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 3, 2008
ние КЖ было достигнуто только у больных, получающих АДА с МТ (AHAQ20 мг = -0,54; AHAQ40 мг = -0,62; AHAQ80 мг = -0,59 ). В группе больных, получающих плацебо + МТ, улучшение КЖ оказалось минимальным (AHAQ = -0,27).
В целом, улучшение КЖ больных, получающих 20 мг АДА, было выявлено по 7 из 8 шкал SF-36 и 8 из 8 шкал у пациентов, получающих препарат в дозе 40 мг и 80 мг. На МТ к 6 месяцу терапии улучшились значения только 4-х из 8 шкал опросника SF-36 (р<0,5). МКЗР во всем шкалам SF-36 (более 10 баллов) были получены только у пациентов, получающих АДА. Подобные результаты были подтверждены и в исследовании DEO19.
Через 19,2 месяцев от начала терапии КЖ было оценено у 505 пациентов, ранее включенных в исследования ARMADA и DEO19 [16). Крайне важным для больных РА, которые оказались рефрактерны к терапии МТ или имели нежелательные явления при его приеме, а также противопоказания для назначения МТ, является возможность применения АДА в качестве монотерапии. Показано, что даже при таком применении препарат оказался эффективным при лечении больных с тяжелым активным РА, резистентных к назначению многих БПВП, включая МТ [17].
В целом, результаты наиболее крупных зарубежных многоцентровых, рандомизированных, двой-ных-слепых исследований STAR, ARMADA и De019 показали, что у пациентов с длительно текущим РА, получавших АДА, HAQ и другие показатели КЖ улучшались значительно более значимо, чем у пациентов, получавших МТ и плацебо [19](табл.):
ле -0,45; и на 12-ой неделе оно стало еще более выраженным (-0,54). Улучшение функциональной активности пациентов сохранялось и на последнем визите (в среднем на 33-й неделе ) и соответствовало AHAQ = -0,57.
Исследование PREMIER [19, 21] убедительно показало, что комбинация АДА с МТ оказалась достоверно эффективнее, чем монотерапия этими препаратами, в том числе по улучшению показателей КЖ больных с ранним РА. Через 12 месяцев терапии КЖ больных, получающих комбинированную терапию АДА + МТ, по всем шкалам опросника SF-36 достигло уровня популяционного контроля и статистически не отличалось от него.
Представляют особый интерес данные многоцентрового рандомизированного плацебо-конт-ролируемого исследования PROWD [22], целью которого было сравнение влияния комбинированной терапии АДА+ МТ и монотерапии МТ на сохранение стабильности социального положения пациента, частоту потери работы и возможности предотвращения нетрудоспособности. В исследовании участвовали 148 пациентов с ранним РА, которые были рандомизированы на две группы: больные I группы получали АДА в комбинации с МТ (n=75), II группы — плацебо и МТ (n=73) на протяжении 56 недель. В результате за период времени с 0 по 56 неделю достоверно больше пациентов, получавших МТ, по сравнению с пациентами, получавшими АДА+МТ (29 vs 14), сообщили о потере работы и/или угрозе ее потери. Кроме того, у пациентов, получавших АДА + МТ, 20% улучшение по критериям ARC было зарегистрировано
ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЖ В РАЗЛИЧНЫХ РКИ АДА
Таблица 1
SF-36 ARMADA (n=67) De019 (n=207) STAR (n=318)
АДА Плацебо АДА Плацебо АДА Плацебо
Изменение суммарного физическаяого компонентаа здоровья -8,8* -2,1 8, 5 * -3,4 -8,4* -4,4
Изменение суммарного психологического компонента здоровья -5,2 -3,5 -3,8** -2,0 _3 7** -1,9
AHAQ -0,58* -0,23 -0,56* -0,24 -0,51* -0,26
*p<0,001, **p<0,05 по сравнению с плацебо
Длительные постмаркетинговые исследования АДА продемонстрировали кроме хорошей переносимости препарата при длительной продолжающейся терапии также и значительное улучшение функциональных возможностей пациентов (по индексу HAQ), которые сохранялись достаточно долго. В частности, в открытом исследовании ЯеАСТ [20], проводившемся у 6610 пациентов с длительно текущим РА, получавших АДА 40 мг 1 раз в 2 недели в комбинации с различными БПВП в реальной клинической практике, было показано, что изменение HAQ достигло значимых изменений на 2 —ой неделе терапии (—0, 32); на 6-ой неде-
у 71,6% vs 54,8% пациентов. Кроме того отмечено достоверное снижение активности заболевания по DAS28 (медиана 2,6 vs 3,2) и улучшение функциональных показателей (AHAQ= -0,7 и -0,4) и КЖ, оцененного по опроснику RA-QOL (изменения на -7,6 и -4,7 по сравнению с исходным), в сравнении с группой МТ+ плацебо. Таким образом, назначение АДА у пациентов с ранним РА имеет большое социальное значение, так как при его применении появляется реальная возможность продления активного периода жизни пациентов и сохранения их трудоспособности.
Применение АДА позволяет добиться порази-
тельных успехов в лечении наиболее тяжелых больных с активным РА и значительно улучшить их КЖ, что ранее, при использовании стандартных БПВП, было недостижимо.
Быстрота возникновения эффекта, его стойкость и длительность, возможность, при необходимости, самостоятельного введения препарата пациентом, высокая эффективность при лечении
больных тяжелым РА, ранее неадекватно отвечающих на традиционное лечение БПВП, позволяют не терять оптимизма в отношении достижения значительного улучшения КЖ этой категории больных. Применение АДА в ряде случаев, безусловно, позволит восстановить трудоспособность пациентов или предотвратить ее потерю у больных с ранним РА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sacks J.J., Helmick C.G., Langmaid G. Deaths from arthritis and other rheumatic conditionts, United states, 1979-1998. J. Rheumatol.,2004,31,1823-1828
2. Lee D.M.,Weinblatt M.E. Rheumatoid arthritis. Lancet,2001,358,903-911
3. Uhlig T., Haavardsholm E.A.,Kvien T.K. Comparison of the HAQ and the modified HAQ-DI ( MHAQ) in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford),2006,45,454-458
4. Tugwell P.,Wells G., Strand V. et al Clinical improvement as reflected in measures of function and health-related quality of life following treatment with leflunomide compared with metotrexate in patients with rheumatoid arthritis: sensitivity and relative efficiency to detect a treatment effect in a twelve-month placebocontrolled trial. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigator Group. Arthr.Rheum.,2000,43,506-514
5. Амирджанова В.Н.,Минимально-значимые клинические изменения показателей качества жизни и оценка эффективности терапии. Научно-практич. ревматол., 2007,5, 70-76
6. Strand V.,Pincus T. The HAQ provides a single effective measure to discriminate active from placebo treatment in randomized controlled trials in rheumatoid arthritis. Arthr.Rheum.,2003,48,3656, abstr. LB 6
7. Kosinski M., Zhao S.Z., Dedhiya S. et al. Determining minimally important changes in generic and disease-specific health-related quality of life questionnaires in clinical trials of rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum.,2000,43,1478-14-87
8. Strand V., Bombardier C., Maetzel A. et al. Use of minimum clinically important differences [MCID] in evaluating patient responsesto treatment of RA. Arthr. Rheum., 2001,44(suppl),S187
9. Scott D.L., Pugner K., Kaarela K., et al. The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford),2000,39,122-132
10. Scott D.L.,Smith C., Kingsley G. Joint damade and disability in rheumatoid arthritis: an updated systematic review. Clin. Exper. Rheumatol., 2003,21 (suppl. 31) S20-S27
11. Pollard L., Choy E.H.,Scott D.L. The consequences of rheumatoid arthritis .quality of life measures in the individual patient. Clin.Exp.Rheumatol., 2005,23 (suppl. 39) S43-S52
12. Амирджанова В.Н., Горячев Д.В., Ребров А.П и соав. Популяционные показатели качества жизни по данным многоцентрового исследования качес-
тва жизни больных ревматоидным артритом (МИРАЖ) Научно-практич. ревматол., 2008, 1, 36-48
13. West T., Jonsson S.W. yeakth-related quality of life in rheumatoid arthritis in Northern Sweden: a comparison between patients with early RA, patients with medium-tern disease and controls, using SF-36. Clin.Rheumatol.,2005,24,117-122
14. Strand V.,Cohen S.,Crawford B. et al. for the Leflunomide Investigators Group. Patient-reported outcome better discriminate active treatment from placebo in randomized controlled trials in rheumatoid arthritis. Rheumatology (0xford),2004,43,640-647
15. Weinblatt M.E.,Keystone E.C., Furst D.E. et al Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthr.Rheum., 2003,48,35-45
16. Torrance G.W., Tugwell P., Amorosi S. et al. Imrpovement in health utility among patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab (a human anti-TNF monoclonal antibody) plus methotrexate. Rheumatology (Oxford), 2004,43,712-718
17. Van de Putte L., Atkins C.,Malaise M. et al. Sustained 5-year efficacy of adalimumab (HUMIRA) monotherapy in DMARD-refractory rheumatoid arthritis (RA). Arthr.; Rheum., 2003, 48, 9, suppl. (S314).
18. Strand V. et al. Adalimumab improves Health-related Quality of life in rheumatoid arthritis patients. EULAR, 2003, SAT 0246
19. Breedveld F.C., Weisman M.N., Kavanaugh A.F. et al. The RPEMIER Study. A multicenter, randomized, double-blind clinical study of combination therapy with adalimumab and methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not previous methotrexate therapy. Arthr.Rheum., 2006,54,26-37
20. Burmester G.R., et al. Adalimumab effective and safe in treating RA in real life clinical practice: Final summary of the 6610 patients in REACT study. EULAR 2006, Amsterdam, THU0213
21. Kimel, Mary Cifaldi et al. Adalimumab plus Methotrexate Improved SF-36 Scores and Reduced the Effect of Rheumatoid Arthritis (RA) on Work Activity for Patients with Early RA. J.Rheumatol., 2008, 35, 2 , 2008.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 3, 2008
22. Bejarano V. et al. Improved work stability and reduced job loss with adalimumab plus methotrexate in early rheumatoid arthritis: Results
Поступила 19.05.08
of the prevention of work disability (PROWD) study. Ann. Rheum. Dis., 2007, 2 (176), THU0167.
