Научная статья на тему 'Качество жизни больных ревматоидным артритом при применении анти-В-клеточной терапии (результаты международных исследований и данные российского регистра)'

Качество жизни больных ревматоидным артритом при применении анти-В-клеточной терапии (результаты международных исследований и данные российского регистра) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
151
43
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Качество жизни больных ревматоидным артритом при применении анти-В-клеточной терапии (результаты международных исследований и данные российского регистра)»

Качество жизни больных ревматоидным артритом при применении анти-В-клеточной терапии (результаты международных исследований и данные Российского

регистра)

В.Н.Амирджанова, Н.В Климова, Д.В.Горячев, Н.А. Савенкова, Е.Л.Насонов ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

На современном этапе развития общества и медицины все более пристальное внимание привлечено не только к клиническим, лабораторным и инструментальным методам исследования больного, но и к необходимости применения единого критерия для оценки состояния основных функций человека: физической, психологической и социальной, составляющих основу понятия качества жизни. Для пациентов с ревматоидным артритом (РА) важность проведения подобных исследований обусловлена высокой распространенностью заболевания, поражением лиц трудоспособного возраста, широким спектром нарушений физических функций, приводящих большинство больных через

3-5 лет к потере работоспособности. Деструкция суставов как исход медленно или быстро прогрессирующего эрозивного артрита, постоянное ощущение боли и скованности в течение ряда месяцев и лет, нарушение функции суставов, невозможность выполнения привычных действий в повседневной жизни обусловливают появление у больных ряда психологических проблем, усугубляющих течение заболевания и значительно ухудшающих их качество жизни (КЖ). Вовлечение в круг разрастающихся трудностей родных и близких, родственников и знакомых ставит эту проблему в ряд социально значимых .

КЖ, являясь интегральной характеристикой различных сфер жизнедеятельности человека, основано на субъективном его восприятии [1] и в медицинском понимании этого термина всегда связано со здоровьем [2].

Оно характеризует прежде всего изменение физического, эмоционального и социального благополучия больного под влиянием заболевания и лечения.

В настоящее время в ревматологии изучение КЖ больных принято проводить с применением общепризнанных международных инструментов иссле-

Адрес: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34а, ГУ Институт ревматологии РАМН Тел.: (499) 614-42-85

дования — общих и специфических опросников, каждый из которых служит определенным целям. Общие опросники измеряют широкий спектр функций восприятия здоровья и могут быть использованы для сравнения пациентов, страдающих различными заболеваниями, а также для оценки КЖ в популяции, тогда как специфические инструменты ориентированы в большей степени на проблемы, связанные с определенными заболеваниями. Так как оригиналы опросников изначально были созданы на английском языке, вопросы их языковой адаптации, проверки психометрических свойств (оценки надежности, валидности и чувствительности) всегда встают перед исследователями в России. Русские версии Европейского опросника качества жизни (EuroQol —5D -EQ-5D) и Анкеты оценки здоровья (Health Assessment Questionnaire — HAQ), зарегистрированы ISOQOL, исследования их психометрических свойств проведены ГУ Институтом ревматологии РАМН. Межнациональным центром исследования КЖ г.Санкт-Петербурга валидирована русская версия опросника SF-36 v.2 — (SF-36) [3].

Наиболее востребованным и чувствительным опросником оценки КЖ для больных с РА является HAQ. Специфический по сути, он в основном определяет функциональное состояние больного и возможность выполнения пациентом определенных действий в повседневной жизни. Тем не менее индекс HAQ тесно взаимосвязан с основными показателями при РА (активностью заболевания и уровнем боли), которые вносят существенный вклад в психологическое, эмоциональное и социальное состояние пациентов. Поэтому он может быть отнесен к показателям КЖ. Значения индекса HAQ от 0 до 0,5 баллов считаются «нормальными» и соответствуют показателям популяционного контроля соответствующего пола и возраста респондентов.

При оценке эффективности терапевтических и реабилитационных программ, а также оперативных методов лечения РА эффект терапии может считаться отсутствующим при разнице значений индекса AHAQ <0,22 баллов, умеренному клиническому улучшению соответствуют показатели

0,22 <AHAQ<0,36 (20% улучшение по критериям АСЯ).Эффект терапии может считаться значительным, если различия 0,36 <AHAQ<0,8 (50% эффект терапии); выраженному клиническому улучшению соответствуют изменения AHAQ>0,80 баллов (70% улучшение по критериям ACR). Минимальными клинически значимыми изменениями (МКЗИ) индекса HAQ общепризнанно считается его динамика, равная 0,22 балла.

Величина МКЗИ для отдельных доменов (шкал) общего опросника SF-36 и суммарных измерений физического (Physical Component Summary -PCS) и психологического (Mental Component Summary — MCS) здоровья была определена при РА, остеоартрозе, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите, системной красной волчанке, фибромиалгии. Расчет был основан на определении величин корреляций сообщаемого пациентами улучшения с общей активностью заболевания Изменения от 5 до 10 баллов по всем шкалам SF-36 и от 2,5 до 5,0 баллов по суммарным шкалам PCS и MCS международными исследователями КЖ были приняты за МКЗИ [4, 5, 6, 7]. Другой подход к интерпретации изменений КЖ пациентов по SF-36 связан со сравнением результатов, полученных после проведения определенной терапии со стандартизованным популяционным контролем соответствующего пола и возраста респондентов. Изменения SF-36 счета в конечном итоге должны стремиться к значениям популяционной «нормы». Анализ изменений КЖ больных может быть также проведен и по ответам индивидуальных пациентов на отдельные вопросы SF-36 в процессе лечения (например, по уменьшению ограничений при ходьбе, сокращению времени на выполнение определенной работы, уменьшению трудностей при выполнении действий в повседневной жизни, уменьшению боли и улучшению эмоционального состояния) и использован для интерпретации клинически-значимых изменений. Важно, чтобы изменения сравнивались с исходным уровнем КЖ.

Улучшение КЖ больных РА может являеться либо главной, либо дополнительной, либо единственной целью при лечении пациентов.

Улучшение КЖ до недавнего времени было главной целью при лечении большинства больных РА. Однако в последние годы с введением в ревматологическую практику новых высоко технологичных методов лечения и нового класса генно-инженерных биологических препаратов улучшение КЖ становится лишь дополнительной целью лечения больных РА, а в качестве главной цели сегодня может выступать достижение стойкой длительной ремиссии или даже выздоровление пациентов.

Несмотря на то, что гиперпродукция ФНО-а является важнейшей причиной воспаления и развития деструкции при РА, она не является единственным механизмом патогенеза заболевания. Уже давно получены данные экспериментальных исследова-

ний, свидетельствующие и о роли В-лимфоцитов в иммунопатогенезе РА. Именно эта концепция патогенеза РА была самой первой и основывалась на представлении РА как о В-клеточной иммуно-комплексной болезни, в развитии которой основное значение придавалось синтезу ревматоидного фактора (РФ) [8]. Хорошо известно, что РФ обнаруживается в сыворотках около 80% больных РА, а высокий его уровень ассоциируется с тяжелым течением, неблагоприятным прогнозом и развитием внесуставных проявлений заболевания.

Несмотря на признанную роль В-клеток в патогенезе РА, эти клетки долгое время не становились объектами терапевтического воздействия при РА [9]. Такая ситуация ретроспективно представляется парадоксальной, поскольку существует препарат, представляющий собой генно-инженерное химерное анти-CD20 IgG1 моноклональное антитело (ритуксимаб), который уже несколько лет применяется при лечении неходжкинских лимфом. Введение ритуксимаба приводит к резкому сокращению на длительный срок популяции зрелых В-клеток, при этом количество плазматических клеток, вырабатывающих антитела, существенно не меняется, поэтому не нарушается В-клеточный иммунный ответ. Все это послужило теоретической базой для применения ритуксимаба при РА В настоящее время проведены многочисленные исследования, подтвердившие высокую эффективность ритуксимаба при РА как у больных, резистентных к терапии обычными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), так и ингибиторами ФНО-а. [10,11,12,13].

В 2004 г. были опубликованы первые результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования влияния ритукси-маба на показатели КЖ [14] у 161 пациента активным РА. Оценка проводилась через 6 месяцев терапии в

4-х группах пациентов : 1) плацебо+метотрексат, 2) ритуксимаб 1000 мг х 2, 3) ритуксимаб 1000 мг х 2 + циклофосфамид, 4) ритуксимаб 1000 мг х 2 + метотрексат. Первоначальные значения HAQ во всех группах больных были достаточно высокими (2,0 - 1,8).

Пациенты оставались под наблюдением, пока не потребовался повторный курс лечения. Большая часть больных после активного лечения имела хороший продолжительный ответ на терапию по критериям АСЯ и им не потребовалось проведение повторных курсов лечения через 6, 12, и 24 месяцев наблюдения (рис.1)

Через 6 месяцев терапии минимальное клинически значимое улучшение по индексу HAQ >0,22 было у 45%-68%-59% и 63% пациентов соответствующих групп, а через 12 месяцев наблюдения 68% больных, дважды получивших 1000 мг ритуксимаба в сочетании с метотрексатом ,сохраняли статистически значимое улучшение КЖ по сравнению с 28% пациентов, получающих только метотрексат.

Рисунок 1

КЖ БОЛЬНЫХ РА, ПОЛУЧАЮЩИХ РИТУКСИМАБ В КОМБИНАЦИИ С РАЗЛИЧНЫМИ БПВП ЧЕРЕЗ 6 И 12 МЕСЯЦЕВ НАБЛЮДЕНИЯ (N=161) [14]

МТ Ритуксимаб Ритуксимаб 1000 мг х 2 1000 мг х 2 + ЦФ Ритуксимаб 1000 мг х 2 + МТ

HAQ в начале

исследования 2,0 2,0 1,8 1,8

% пациентов с 6

МКЗИ через 6 45 68 59 3

месяцев

% пациентов с 6

МКЗИ через 28 43 39 8

12 месяцев

В исследовании DANCER (Dose-ranging Assessment: International Clinical Evaluation of Rituximab in Rheumatoid Arthritis) [12] изучалась взаимосвязь дозы ритуксимаба (двух инъекций по 500 или 1000 мг) с клиническими показателями и показателями КЖ у 465 пациентов РА.

Оценивались основные значения показателей индекса HAQ и процент пациентов с позитивными МКЗИ.

К 6 месяцу наблюдения процент пациентов, имеющих МКЗИ по индексу HAQ, оказался выше в группе больных, получающих большую дозу препарата (рис.2)

Рисунок 2

МИНИМАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ

ИЗМЕНЕНИЯ ИНДЕКСА HAQ В ИССЛЕДОВАНИИ DANCER [12] (N=465)

МТ Ритуксимаб 500 мг х 2 + МТ Ритуксимаб 1000 мг х 2 + МТ

Число пациентов 149 124 192

НА0 в начале

исследования 1,7 1,8 1,7

% пациентов с

МКЗИ через 6 34 63 67

месяцев

Комбинированная терапия ритуксимабом

и метотрексатом была достоверно эффективнее монотерапии метотрексатом. Исходное значение HAQ у пациентов всех групп было сравнимо (1,71,8). Через 6 месяцев терапии минимальное клинически значимое улучшение показателей КЖ было у 63% больных, получивших две инъекции ритук-симаба по 500 мг + метотрексат, у 67 % больных, получивших 2 инъекции ритуксимаба по 1000 мг + метотрексат, и только у 34% больных на метотрексате. Проведение повторных курсов терапии по эффективности не уступало первому введению, а прием таблетированных глюкокортико ид ов (ГК) перед введением ритуксимаба не влиял на эффективность терапии, но снижал частоту трансфузион-ных реакций.

КЖ больных РА, принимавших ритуксимаб, было в дальнейшем оценено в большом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом

плацебо-контролируемом исследовании REFLEX [13,15]. В него было включено 520 больных РА с неэффективностью или непереносимостью по крайней мере одного ингибитора ФНО-а (311 пациентов получали ритуксимаб 1000 мг в первый день лечения и через 2 недели + метотрексат в течение 6 месяцев, 209 пациентов -плацебо + метотрексат). Для предотвращения инфузионных реакций всем больным проводилась премедика-ция 100 мг метилпреднизолона с ацетаминофеном и антигистаминными препаратами. Выраженный терапевтический эффект среди получавших ритук-симаб был получен через 8 недель и сохранялся в течение 6 месяцев наблюдения. 20% улучшение по критериям ACR зарегистрировано у 51% больных, 50% у 27% пациентов, 70% у 12% по сравнению с контрольной группой (18%, 5% и 1% соответственно). Умеренный и хороший ответ на терапию ритуксимабом по критериям EULAR был получен у 65 % больных по сравнению с 22% в контрольной группе. Уровень РФ снизился в среднем на 55%, а в группе плацебо повысился на 37%.

У большинства больных наблюдалось улучшение параметров КЖ по специфическому опроснику HAQ и суммарным измерениям общего опросника SF-36, причем как по показателям суммарного физического, так и психологического здоровья. В начале исследования средние значения индекса HAQ не отличались в группе пациентов, принимавших ритуксимаб (1,9±0,5) и плацебо (1,9±0,6), т.е. все пациенты имели выраженные нарушения функционального состояния (рис.3). Через 24 недели у 6% больных, получавших ритуксимаб, значения HAQ снизились до 0,29 баллов, что соответствовало отсутствию нарушений жизнедеятельности, и только 1 пациент (0,5%) из группы плацебо (на метотрексате) достиг такого же улучшения КЖ (HAQ=0,2).

Рисунок 3

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЖ БОЛЬНЫХ РА, ПОЛУЧИВШИХ 1 КУРС ТЕРАПИИ РИТУКСИМАБОМ ЧЕРЕЗ 6 МЕСЯЦЕВ НАБЛЮДЕНИЯ

Показатели качества жизни Ритуксимаб+МТ n=298 Плацебо+МТ n=201 Р

HAQ в начале 1,9±0,5 1,9±0,6 >0,05

исследования

AHAQ через 24 -0,4±0,6 -0,1±0,5 <0,0001

недели

HAQ=0 6% 0,5% 0,017

АРС8 через 24

недели 4,7 1,3 <0,0001

АМС8 через

24 недели 5,8 0,9 <0,0002

Примечание: PCS- суммарное физическое здоровье по опроснику SF-36, MCS- суммарное психологическое здоровье

Через 24 недели терапии ритуксимабом КЖ больных РА существенно улучшилось (A HAQ = 0,4), а в группе плацебо у большинства пациентов

не было даже минимального клинически значимого улучшения показателей КЖ (A HAQ < 0,22 балла).

Разница суммарных шкал физического здоровья (PCS) и психологического здоровья (MCS) общего опросника оценки качества жизни SF-36 в группе больных, получивших ритуксимаб, соответствовала 4, 7 (PCS) и 5,8 (MCS) баллам , а в группе плацебо существенно не изменилась (разница показателей 1,3 и 0,9 баллов соответственно) [13,15]. Получено существенное улучшение показателей КЖ по всем шкалам SF-36 у больных РА, получивших ритукси-маб в комбинации с метотрексатом (рис. 4).

Рисунок 4

СРЕДНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ШКАЛ SF-36 В ИССЛЕДОВАНИИ REFLEX [13,15] ЧЕРЕЗ 6 МЕСЯЦЕВ НАБЛЮДЕНИЯ

■34 22,11

| Ш Ритуксимаб+МТ (п=308) □ Плацебо+МТ (п=306)|

__ 6,93

It

RF BP GH V SF RE MH

Разница значений шкалы физического функционирования на ритуксимабе составила 13,26 баллов, ролевого физического функционирования 22,34 балла ; шкалы боли 22,11 балла; социальное функционирование улучшилось на 17,37 баллов, эмоциональное функционирование на 21,13 балла, общее здоровье и ментальные функции изменились в пределах МКЗИ на 9,04 и 6,93 баллов соответственно.

Для группы пациентов, получивших изолированно метотрексат, достоверного улучшения КЖ не было выявлено, лишь по шкале ролевого физического функционирования разница значений до и после лечения приближалась к минимально значимым изменениям (8,40 балла).

Таким образом, ритуксимаб достоверно превосходил плацебо по влиянию на КЖ пациентов, различия были статистически значимыми (p<0,0001).

В 2007 г. рабочей группой крупнейших ученых-ревматологов стран Западной Европы (The Working Group on the Rituximab Consensus Statement) были разработаны Рекомендации по применению ритук-симаба у пациентов с РА [16], в которых сформулированы основные цели терапии :

• Уменьшение выраженности симптомов (боли, скованности, утомляемости)

• Предупреждение или снижение инвалидности

• Максимально возможное улучшение двигательной активности

• Повышение качества жизни

В заключении авторами был сделан вывод о том,

что лечение ритуксимабом необходимо включить в терапию больных РА и создать долгосрочные регистры биологических препаратов (накопить информацию, оценить эффективность, безопасность, длительность ответа, определить предикторы ответа на терапию и провести фармако-экономический анализ).

В Российский регистр пациентов (п=299 по состоянию на 19.08.08), получающих ритуксимаб, были включены преимущественно женщины (87%) с положительным РФ (82%), длительностью заболевания в среднем 9,9 ± 0,46 лет, ранее получавшие метотрексат в течение 3,1 ± 2,6 лет или лефлуно-мид, ингибиторы ФНО-а (29%), ГК (64%), с недостаточным эффектом на терапию и сохранением высокой активности заболевания (DAS28 = 6,55 ±1,21), выраженным болевым синдромом (боль по ВАШ 65,9 ± 1,27 мм), значительным нарушением функциональной активности и низким уровнем КЖ, связанного со здоровьем (среднее значение HAQ = 1,89 ±0,74). Ретуксимаб назначался по 1000 мг в 1-ый 15-й день терапии, оценка КЖ проводилась на 8, 16 и 24 неделях наблюдения. Отмечалось снижение активности заболевания по DAS28 к 8 неделе (различия статистически достоверны, р<0, 001), и эта тенденция сохранялась к 24 неделе наблюдения (рис. 5)

Рисунок 5

ИЗМЕНЕНИЕ АКТИВНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ, ВКЛЮЧЕННЫХ В РОССИЙСКИЙ РЕГИСТР ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ РИТУКСИМАБ

14

12

10

2 g 8 а ю

Я 6

со

*4

Начало 8 неделя 16 неделя 24 неделя Медиана I I Нижний и вержний квартили I Минимум-Максимум

После первого курса терапии к 8 неделе было отмечено значительное улучшение КЖ больных (AHAQ=0,5), через 16 недель разница составила -0,66 баллов, а к 24 неделе -0,7 баллов, что свидетельствовало о выраженном улучшении КЖ наиболее тяжелых больных РА, ранее резистентных к терапии стандартными БПВП и ингибиторами ФНО-а (рис. 6,7).

80,6 % пациентов, получивших 1 курс терапии ритуксимабом , имели по крайней мере минимальные клинически значимые изменения КЖ по

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 6, 2008

Рисунок 6

ИЗМЕНЕНИЕ ИНДЕКСА HAQ ПОСЛЕ 1 КУРСА ТЕРАПИИ РИТУКСИМАБОМ

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Рисунок 7

РАЗНИЦА ЗНАЧЕНИЙ ИНДЕКСА HAQ У БОЛЬНЫХ РА, ПОЛУЧИВШИХ 1 КУРС ТЕРАПИИ РИТУКСИМАБА К 6 МЕСЯЦУ НАБЛЮДЕНИЯ ПО ДАННЫМ РОССИЙСКОГО РЕГИСТРА

Начало 8 неделя 16 неделя 24 неделя

индексу HAQ (A HAQ>0,22) к 8 неделе наблюдения, к 16 неделе их процент увеличился до 85,7%, к 24 неделе — до 87,5%

От 8-ой к 16-ой и 24-ой неделям исследования постепенно нарастало число пациентов, восстановивших КЖ, которое стало сравнимо с популяционным контролем (значения индекса HAQ<0,5) (8,5%-9,5%-10,9% соответственно).

Наши результаты по применению биологических агентов оказались идентичными и сравнимыми с

ЛИТЕРАТУРА

1. Quality of life assessment in clinical trials. Ed M.J.Staquet, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo,1998, 3

2. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials .Ed. SpilkerB., Philadelphia, New York Lippincott-Raven,1996, 1259-1260.

3. Новик А.А, Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. М., ОЛМА-ПРЕСС, 2002, 314с.

4. TugwellP., Wells G., MaetzelA. etal. Leflunomide Rheumatoid

Arthritis Investigators Group.Clinical improvement as reflected in measures of functional and health-related quality of life following treatment with leflunomide compared with metotrexate in patients with rheumatoid arthritis: sensivity and relative efficiency to detect a treatment effect in twelve-month, placebo-controlled trial. Arthr. Rheum., 2000,43, 506-514.

5. Kosinski M., Zhao S.Z., Dedhiya S. et al. Determining minimally important changes in general and disease-specific health-related quality of life questionnaires in clinical trials of rheumatoid arthritis. Arthr.Rheum., 2000, 43, 7, 14781487.

6. Thuboo J.,Fong K.Y., Ng T.P. et al Validation of the MOS SF-36 for quality of life assessment of patients with systemic lupus erythematosus in Singapore. J.Rheumatol., 1999, 26, 97-102

7. Strand V., Bombardier C.,Naetzel A. et al. Use of minimum clinically important differences in evaluating patient responses to treatment of RA. Arthr.Rheum. (suppl.), 2001, 44, S187

8. Zhang Z.,Dridges S.L.J. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: role of B lymphocytes. Rheum. Dis.Clin.North Am., 2001, 27, 335-353

данными других стран по их влиянию на КЖ больных РА в России.

Таким образом, применение ритуксимаба для лечения наиболее тяжелых пациентов с активным РА и неэффективностью предшествующей терапии «золотым стандартом» метотрексатом или другими БПВП существенно улучшило их фунциональное состояние и КЖ в целом .

9. Сигидин Я.А.. Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии.М., 2007, 179с

10. Leonardo M.J., Edwards J..C.W.,Camridge G.Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with B lymphocyte depletion.Ann.Rheum.Dis., 2002, 46, 20292033

11. Насонов Е.Л. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите. Клин.фармакол. терап., 2006, 1-5, 55-58

12. Emery P., Fleishmann R., Filipowich-Sosnowska A.et al. for the DANCER study group. The Efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Results of a phase Ilb randomized, double-blind, placebo-controlled dose-range trial. Arthr. Rheum., 2006, 54, 1390-1400

13. Cohen S.B.,Emery P.,Greenwald M.W. et al. foe the REFLEX Trial Group. Rituximab for the rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy.Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled , phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthr.Rheum., 2006, 54, 2793-2806.

14. Edwards J.C., Szczepanski L., Szczepanski J.et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 2004, 350, 25722581.

15. Kielhom A., Bombardieri S., Aultman R. et al. Rituximab improves health-related quality of life as measured by the SF-36: domain score results from the REFLEX study. Ann. Rheum. Dis., 2006, 65 (suppl. 2), 324

16. The Working Group on the Rituximab Consensus Statement. Ann. Rheum.Dis., 2007, 66, 143-150

Поступила 08.09.08

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.