CC BY
58
ВЕСТНИК ПЕРМСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
2015 БИОЛОГИЯ Вып. 2
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
УДК 615,46/47
Н. В. Зайцева3, О. Ю. Устиноваь, В. Н. Звездин% Т. И. Акафьеваь
а ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения, Пермь, Россия
k Пермский государственный национальный исследовательский университет. Пермь, Россия
ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МИКРОИГОЛЬНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В ЛАБОРАТОРНЫХ МЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ И ЛЕЧЕБНОЙ ПРАКТИКЕ
В обзоре представлено аналитическое обобщение результатов исследований ведущих мировых специалистов по созданию и применению микроигольных технологий в рамках развития современных методов биомедицинских исследований, проводимых в том числе при решении проблем экологии человека, Систематизация научных данных позволяет получить представление о современных технологиях использования микроигольных устройств с последующим внедрением их в практическое здравоохранение и профилактическую медицину в Российской Федерации.
Ключевые сдова: микроиглы; подкожная интерстициальная жидкость; клиническая диагностика; доставка лекарственных препаратов; транскутанный путь; биосовместимость.
N. V. Zaitseva\ О. Y. Ustinovab, V. N. Zvezdin\ Т. I. Akafevab
d Federal Scientific for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Perm, Russian Federation
b Perm State University. Perm, Russian Federation
MICRONEEDLE TECHNOLOGIES AND APPLICATIONS IN BIOMEDICAL RESEARCH
The review presents summary of the results world's leading experts on creating and using microneedle technology in the development of modern methods of analytical laboratory diagnostics, including topic of human ecology. Systemati/ation of scientific data give insights into use of modem technologies microneedle devices, with their further implementation in practical public health and preventive medicine in the Russian Federation.
Key words: Microneedles; Subcutaneous interstitial fluid; Clinical Diagnostics; Drug Delivery ; Transdermal: Biocompatibility.
В России для диагностики заболеваний человека ежегодно выполняется порядка 60 млн. анализов крови [Лин, Соколова, 2012]. Темп прироста анализов ежегодно составляет 15-18%. Существующие традиционные технологии предусматривают отбор биоматериала (крови) для исследований с помощью инъекционной иглы что обусловливает травматичность, негативное психологическое воздействие риск инфицирования (до 30%). необходимость выполнения
процедуры в лицензированных медицинских учреждениях обученным персоналом, значительные затраты на утилизацию расходных материалов (на I шприц ценой 4 руб. расходы составляют около 9 руб.) [Наае1а1.,2(Ю9]
Одним из способов решения данной проблемы является отбор подкожной интерстициальной жидкости (высокоинформативного биоматериала) с помощью микроигольных аппликаторов для по-
С, Зайцева Н. В., Устинова О. Ю . Звечдин В. Н., Акафьева Т. И ; 2015
171
следующих аналитических исследований в целях диагностики заболеваний человека, в том числе ассоциированных с воздействием химических факторов среды обитания. Разработка и внедрение в практическое использование микроигольной технологии обеспечит: повышение эффективности ранней диагностики ряда заболеваний, контролируемых иммунной системой, повышение точности ряда методов лабораторной диагностики 45%) в связи с устранением традиционных ошибок при отборе крови и пробоподготовке, расширение спектра биохимических и иммунологических аналитических исследований в микроколичестве биосубстрата, частично заменить традиционный инструмент для отбора биоматериала (инъекционную иглу) на безопасный для человека, минимизировать затраты на утилизацию инструментов и на приобретение расходных материалов. В связи с этим разработка и апробация микроигольных аппликаторов представляет собой перспективное направление исследований в области биомедицинских технологий. ОТНОСЯЩИХСЯ К «ЖИВЫМ системам» в соответствии с приоритетными направлениями развития науки, техники И технологий, утвержденных президентом РФ [Приоритетные к 2006].
В настоящее время в нау чной литературе представлена информация о различных способах изготовления и использования микроигольных аппликаторов. При всей разрозненности и широкой направленности предлагаемых подходов с использованием микроигл мировое научное сообщество все больше отмечает перспективность данного направления. неоспоримый инновационный характер и востребованность для практического исиользова-ния.
Изучение проблемы производства и использования различных вариантов микроигольных устройств для медицинских целей активно стало проводиться с 1998 г, в технологическом институте Джорджии, на факультете химической и биомолекулярной технологии (Атланта. США), Коллективом авторов был детально изучен вопрос преодоления биологических барьеров, в том числе при пенетрации кожного покрова с помощью микроигл [Prausnilz. Allen, Gujral, 19981. Использование прочных игл высотой до 600 мкм обеспечивало пенеграцию кератинового слоя кожи, при этом за счет малой глубины проникновения иглы не достигали нервных окончаний капилляров дермы. ЧТО обусловливало безболезненность и низкую вероятность инфицирования [Prausnitz. Allen, Gujrah 1998],
Активно проводились исследования по разработке микроигольных устройств на основе различных материалов. С 1998 по 2014 гг. зарегистрирован ряд патентов на изобретение, касающихся спо-
собов пенетрации кожных покровов при помощи микроигл, изготовленных из металлов и полимеров [Prausnitz, Allen. Gujral, 1999; Peter sson« Weber. 2000. Dalton. 2004. Fleming et aL 2002].
В последующем по своему функциональному назначению микроигольные аппликаторы были разделены на две группы: для трансдермальной доставки лекарственных веществ и для отбора подкожной интерстициальной жидкости. В связи с этим микроиглы могут различаться по особенностям конструкции (полые и цельные), по форме (пирамидальные, конические), по используемым материалам (металлические, полимерные, сочетание полимеров и металлов) [Зайцева и др., 2012).
К настоящему времени микроигольные аппликаторы широко применяются как средство переноса молекул через ткани для доставки лекарственных препаратов. В первую очередь, это касается доставки вакцин [Sullivan et al.. 2010|. Доказана клиническая эффективность данного способа по сравнению с «классическими методами», гак как предлагаемый подход не только безболезнен, но и обусловливает формирование более стойкой иммунной реакции [Pearton el al., 2010; Sullivan et al., 2010]. На территории США зарегистрированы вакцины от гриппа и полном иелига. доставляемые в организм с помощью микроигл [Edensa el al., 2013; Pearlon et al.. 2010; Sullivan el al.. 2010]. Применение МИКрОИГОЛЬНЫ\ устройств для вакцинации в программах массовой иммунизации (например, при гриппе) позволит расширить охват населения, снизить общую стоимость программ за счет сокращения затрат на медицинский персонал и утилизацию отходов. Проведенные исследования свидетельствуют о потенциальной возможности и перспективности использования микроигольных устройств В биомедицинских И ветеринарных технологиях жизнеобеспечения и зашиты человека и животных [Aroraa. Prausiiilz, Mitragolr. 2008; Suli, Shin, Kim. 2014]. Микроиглы широко применяются для введения инсулина, разработки в этой области ведут ученые из Швеции [Hullslröm. Roxlied, Nordquisl, 20141 и США [Davis el al., 2005]. В Ирландии ведутся активные разработки по созданию кроссполимерных микроигл, позволяющих осуществлять доставку не только инсулина, но и кофеина и метронидазола [Donnelly et al. 2012]. Микроигольные аппликаторы используют для введения лидокаина [Kochhar et al.. 2013].
Следующим этапом расширения возможностей применения микроигл является транскутанное введение транспортных наночаспщ для целей адресной доставки лекарственных препаратов [Pegoraro, MacNeilb, Battaglia, 2012].
Исследования ряда авторов доказывают, что подкожная интерстициальная жидкость как биологический материал может являться достойной аль-
тернативой сыворотке венозной крови для решения задач диагностики заболеваний человека [Paliwal et al., 2013]. Обоснован спектр биомаркеров и их метаболитов, уровень которых в подкожной интер-стициальной жидкости сопоставим с уровнем в сыворотке крови [Wang, Cornwell. Prausnitz, 2005]. что делает микроигольные устройства востребованными для систем самодетекции и широкомасштабного скрининга [Sakaguchi et aL 2012]. Исследования в этом направлении развития микроигольных технологий несколько отстают по сравнению с развитием технологий по доставке лекарственных веществ [Prausnitz el al.. 1998; Prausnitz. Allen, Gujral. 1998; Faiz. 2001], Разработчики сталкиваются со следующими проблемами: микроиглы должны быть прочными для пенетрирова-ния кератинового Слоя кожи, при этом их конструкция должна обеспечивать диффу зию из ткани в аппликатор подкожной интерстициальной ЖИДКОСТИ за короткое время и в должном объеме (не менее 5 мкл); необходимо предотвратить испарение жидкой фа зы отобранного биоматериала с поверхности микроигольного аппликатора; обеспечить максимально эффективную экстракцию биоматериала непосредственно из аппликатора без внесения дополнительных факторов, влияющих на тон-ность анализа [Романюк и др.. 2013].
Конструирование микроигольных аппликаторов для извлечения биосубстратов является технически более сложным процессом по сравнению с микроиглами для доставки лекарств и требует привлечения большого количества методов микропроизвод-ства и химической инженерии [Park et al., 2007; Kim. Park, Prausnilz. 2012]. Необходимо учитывать изменение свойств материалов и полимеров в микроразмерном состоянии, а также контролировать отбор материалов и составляющих их компонентов на биосовместимость и безопасность для человека. Первые разработки в этой области были направлены на создание полых металлических игл с использованием методов наклонной ультрафиолетовой литографии, микроштамповки и кислотного травления [Davis el al,. 2005], Негативный момент заключался в следующем: несмотря на то. что микроиглы эффективно проникали через кера-ТИНОВЫЙ слой кожи, они частично забивались фрагментами ткани. Для ускорения процесса отбора подкожной интерстициальной жидкости на микроигольный аппликатор накладывали дополнительные вакуумные аппликаторы, которые давали желаемый эффект, но делали всю систему отбора громоздкой и малопроизводительной [Prausnitz. Allen, Gujral. 1998; Davis et al., 2005].
Помимо вакуумного отбора через полые металлические микроиглы используются полимерные водорастворимые материалы, одним из которых является карбоксиметилцеллюлоза [Lee. Park.
Prausnitz. 2008]. Такие иглы изготавливаются преимущественно методом микроштамповки. В экспериментах in vitro установлено, что данные микроиглы правильной пирамидальной формы обладают достаточной жесткостью и упругостью, чтобы надежно, с вероятностью 100%, проникать через кератиновый слой свиной кожи и входить в эпидермис. Через 3 сек. после введения на концах микроигл отмечается растворение, но процесс всасывания жидкости требует больших затрат времени. так же установлен эффект выдавливания микроигл из кожи [Романюк и др.. 2013], В связи с этим данный тип микроигл не позволяет ил использовать для отбора подкожной интерстициальной жидкости, но имеет перспективные возможности применения в косметологии и эстетической медицине в качестве компонента имплантов и филлеров [Quan, 2007].
Для решения проблемы, связанной с медленной диффузией подкожной интерстициальной жидкости в микроигольный аппликатор, гру ппа японских исследователей, создавая систему малоинвазивной детекции глюкозы в интерстициальной подкожной жидкости, применила последовательно прокалывание кожи нерастворимыми пластиковыми микроиглами с последующим наложением на это место гидрогеля, обеспечивающего адсорбцию биоматериала [Sakaguchi et al., 2012]. Измерение уровня глюкозы при помощи микроигольных технологий так же достигалось применением полых микроигл СО встроенными датчиками [PeLersson, Weber, 2000]. Существенным недостатком данного метода является высокая стоимость по сравнению с «традиционными методиками». На данном этапе наиболее перспективным является применение цельных микроигольных аппликаторов на основе кроссполимеризированного гидрогеля [Романюк и др.. 2013], ранее апробированных в доклинических и клинических исследованиях, выполненных учеными из Ирландии и России [Donnelly et al., 2012, Землянова, Звездин. Праузнитц, 2014].
В России к настоящему времени выполнен ряд доклинических исследований эффективности прототипа микроигольного аппликатора, позволяющего отбирать подкожную интерстициальную жидкость [Зайцева и др.. 2012; Романюк и др.. 2013]. По своим характеристикам прототип микроигольного аппликатора представляет собой пластинку размером 1 х 1 см. на поверхности которой размещено 100±10 микроигл пирамидальной формы. Каждая микроигла размером 200-300 мкм в основании. с острием менее 30 мкм и длиной 500-1000 мкм. В качестве исходного материала для микроигл использован полиметилвиниловый эфир ма-леиновой кислоты и полиэтиленгликоль 10 кДа [Романюк и др., 2013]. Способ применения зашло-
чается в следующем; после нанесения микроголь-ного аппликатора на кожу предплечья человека в течение 15 мин. микроиглы путем осмодиффузии впитывают до 5 мкл подкожной интерстициальной жидкости, которая в дальнейшем извлекается с помощью буферного раствора, фильтруется и используется для анализа в целях диагностики заболеваний [Романюк и др.. 2013].
В рамках выполнения доклинических исследований in vitro и in vivo по обоснованию перечня биохимических показателей и методов исследования подкожной интерстициальной жидкости установлено. что уровень альбуминов в подкожной интерстициальной жидкости в среднем составил 13.3 г/дм* и достоверно отличался от уровня данного показателя в сыворотке крови в 2,3 раза (р<0.05). При этом установлена корреляционная связь содержания данного показателя в подкожной интерстициальной жидкости и в сыворотке крови (г=0.64). Уровень содержания глюкозы и натрия в подкожной интерстициальной жидкости имел достоверную зависимость от уровня содержания в сыворотке крови (г=0.83-0.89). Полученные данные подтверждают результаты, представленные в работе японских авторов К. Sakaguchi el all [2012]. Уровень глюкозы в подкожной интерстициальной жидкости имел большую вариабельность по сравнению с аналогичным показателем в сыворотке крови, Полученные данные свидетельствуют о перспективности применения данной технологии для мониторинга уровня глюкозы пациентами с сахарным диабетом. Установлено, что уровень содержания мочевины в подкожной интерстициальной жидкости и сыворотке крови не отличается и имеет достоверную линейную корреляционную зависимость (г=0,88). Уровень хлоридов в подкожной интерстициальной жидкости в 2,7 раз превышал содержание в сыворотке крови, но имел достоверную корреляционную зависимость от содержания в сыворотке крови [Землянова, Звездин. Праузнитц, 2014], Обоснованный перечень биохимических показателей использован при апробации в клинических исследованиях по оценке эффективности применения МИКрОИГОЛЬНЫХ аппликаторов для задач диагностики заболеваний человека.
На данном этапе развитие технологии микроигольных аппликаторов, используемых для исследования биохимических показателей, направлено на повышение скорости и объема подкожной отбираемой интерстициальной жидкости. По результатам собственных исследований существующие аналоги, содержащие 100 микроигл высотой 300 нм диаметром 0.1 мм, позволяют отбирать 1.2±0.2 мкл подкожной интерстициальной жидкости.
Существующие прототипы микроигольных аппликаторов позволяют осуществлять гран с кутанную доставку лекарственных препаратов, широко-
масштабную вакцинацию населения. Развитие микроигольных технологий для решения задач исследования биохим ических маркеров в перспективе может позволить частично заменить традиционно используемую для диагностики сыворотку крови на подкожную интерстициальную жидкость, что может обеспечить более эффективный мониторинг состояния пациентов с такими заболеваниями как сахарный диабет и аллергический дерматит. Позволит повысить эффективность выполнения обязательных и дополнительных диагностических исследований при реализации профилактических программ и проведении диспансеризации населения и работающих. Возможно применение данной технологии для определения уровня содержания в подкожной жидкости металлов, в том числе при ИХ экзогенном поступлении в организм. Это поможет расширить популяционную выборку обследуемых при выполнении процедуры опенки риска для здоровья, обусловленного внешнесредовой экспозицией химических факторов, на этапе установления зависимости «экспозиция - маркер экспозиции», «маркер экспозиции - маркер эффекта». Использование .микроигольных технологий может расширить спектр лабораторных биологических маркеров за счет исследования компонентов подкожной интерстициальной жидкости. Микроигольные технологии могут сделать более доступным внедрение в профилактическую медицину современных методов аналитической лабораторной диагностики, в том числе для решения проблем в области экологии человека; позволят реализовать инновационные подходы в рамках развития биотехнологий для целей оказания специализированной помощи населению, что декларируется в программе развития научных направлений исследований в здравоохранении России до 2025 г. [Прогноз .... 2007].
Работа выполнена при финансовой поддержке министерства образования Пермского края проекта международной исследовательской группы «Микроигольные технологии - будущее диагностики».
Библиографический список
Зайцева И В. и др. Перспективы использования микроигольных аппликаторов для отбора подкожной интерстициальной жидкости для задач лабораторной диагностики // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2012. № 12, С 12—14 Зелмянова М.А , Звездам В.И., Праузнитц М.Р. Апробация способа отбора подкожной интерстициальной жидкости на экспериментальной модели // Актуальные проблемы безопасности и оценки риска здоровью населения при воздействии факторов среды обитания: материалы
Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. Пермь. 2014. С. 594-597.
Лин А,А., Соколова С.В. Фармацевтический рынок: фундаментальные особенности // Проблемы современной экономики. 2012. № 3. С. 372-376.
Приоритетные направления развития науки, технологий и техники в Российской Федерации и Перечень критических технологий Российской Федерации (утв. Президентом РФ): письмо от 21.05.2006 № Пр-842. Пр-843.
Прогноз развития медицинской науки на период до 2025 года. М„ 2007, 72 с.
Романюк А.В. и др. Разработка микроигольных аппликаторов для биомедицинской диагностики // Фундаментальные исследования. 2013. № 12-2. Р. 319-326,
Aroraa A,, Prausnitz M.R., Mitragoir S. Micro-scale devices for transdermal drug delivery // International Journal of Pharmaceutics, 2008. Vol, 364. P. 227-236.
Dalton MJ. Device for subcutaneous infusion of fluids; Patent US 7150726 B2, 01.23,2004.
Davis S.P. el al. Hollow metal microneedles for insulin delivery' to diabetic rats // Transactions on Biomedical Engineering. 2005. Vol. 52. № 5. P. 909-915.
Donnelly R.F. el al. Hydrogel-Fonning Microneedle Arrays for Enlianced Transdermal Drug Delivery // Advanced Functional Materials. 2012, № 23. P. 4879-4890.
Eiknsa C. el al. Measles vaccination using a microneedle patch // Vaccine. 2013. Vol. 31. P, 3403-3409.
Faiz FS. Portable interstitial fluid monitoring system: Patent US 6591124 B2. 11,05.2001,
Fleming P.R. et al. Microneedle devices and methods of manufacture: Patent US 6908453 B2h 15.01.2002.
Haq MJ. et al. Clinical administration of microneedles; skin puncture, pain and sensation // Biomedical Microdevices. 2009, № 11. P. 35-47,
Hultstrom M., Roxhed N.t Nordquist L. Intradermal Insulin Delivery"* A Promising Future for Diabetes Management // Journal of Diabetes Science and Technology, 2014, Vol. 8, P. 453-445.
Kim Y.C., Park J H., Prausnitz M.R. Microneedles for drug and vaccine delivery // Advanced Drug Delivery Reviews, 2012, Vol, 64, № 14. P. 1547-1568.
Kochhar J.S. et al. Microneedle integrated transdermal patch for fast onset and sustained delivery of lidocaine // Molecular Pharmaceutics. 2013. jsfe И . P, 4272-4280.
Lee J.W., Park J J J.. Prausnitz M.R Dissolving microneedles for transdermal drug delivery // Bioma-terials, 2008. Vol. 29. P. 2113-2124.
Paliwal S. et al. Diagnostic opportunities based on skin biomarkers H European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2013. Vol. 50, № 5. P. 546-556.
Park J.H. et al. Tapered conical polymer microneedles fabricated using an integrated lens technique for transdermal drug delivery // Transactions on Biomedical Engineering. 2007. Vol. 54« №5. P. 903-913.
Pearton M. et al. Influenza virus-like particles coated onto microneedles can elicit stimulatory effects on Langerhans cells in human skin i! Vaccine. 2010. Vol. 28, № 37. P. 6104-6113.
Pegoraro C., MacNeilb S,, Battaglia G. Transdermal drug delivery: from micro to nano // Nanoscale. 2012. №. 4. P. 1881-1894.
Petersson B., Weber A. Optical sensor for in situ measurement of analyles: Patent US 6671527 B2, 13,10.2000.
Prausnitz M.R., Allen M.G., Gujral L-J Microneedle device for extraction and sensing of bodily fluids. Patent US 7344499 Bl, 10.06.1998.
Prausnitz M.R, Allen M.G., Gujral L-J, Microneedle drug delivery device: Patent US 7226439 B2, 04,06.1999,
Prausnitz M.R. et al. Microneedle device for transport of molecules across tissue: Patent US 6503231 Bl, 10,07.1998,
Ouan Y. Microneedle device and method for producing the same: Patent US 8167852 B2, 15,05.2007,
Sakaguchi K. et al, A minimally invasive system for glucose area under the curve measurement using interstitial fluid extraction technology; evaluation of the accuracy and usefulness with oral glucose tolerance tests in subjects with and without diabetes // Diabetes Technology & Therapeutics. 2012. Vol. 14, №6. P. 485-491.
Suh H., Shin J., Kim Y.C, Microneedle patches for vaccine delivery // Clinical and Experimental Vaccine Reseasrch. 2014. Vol. 3. № 1. P. 42-49.
Sullivan S.P. et al. Dissolving polymer microneedle patches for influenza vaccination // Nature Medicine. 2010. №16. P. 915-920.
Wang P.M., CornweU M., Prausnitz MR. Minimally Invasive Extraction of Dermal Interstitial Fluid for Glucose Monitoring Using Microneedles // Diabetes Technology & Therapeutics. 2005. Vol. 7,№ l.P. 131-141.
References
Aroraa A.. Prausnit7 MR.. Mitragotr S. Micro-scale devices for transdermal drug delivery. International Journal of Pharmaceutics. V. 364 (2008): pp. 227-236.
Dalton M.J. Device for subcutaneous infusion of fluids: Patent US 7150726 B2. 01.23.2004,
Davis S,P, Martanto W.. Allen M.G. Prausnitz M R. Hollow metal microneedles for insulin delivery' to diabetic rats. Transactions on Biomedical Engineering. V, 52, N. 5 (2005); pp. 909-915.
Donnelly R.F. Tliakur R.S., Garland M J. Migalska K., Majithiya Rr McCrudden C.M.. Kole P.L.. Mahmood T.M.r O'McCarthy H.. Woolfson A.D. Hydrogel-Forming Microneedle Arrays for Enhanced Transdermal Drug Delivery. Advanced Functional Materials. N 23 (2012): pp. 4879-4890.
Donnelly R.F., Singh T,R,. Alkilani A Z„ McCrud-den M.T„ O'Neill S_. O'Maliony C Armstrong K.. McLoone N.. Kole P., Woolfson A.D. Hy-drogel-forming microneedle arrays exhibit antim-icrobial properties: potential for enhanced patient safely. International Journal of Pharmaceutics. V. 451. N 1-2 (2013); pp. 76-91.
Edensa C. Collinsb MX,. Ayersd J,. Rolab P A. Prausnitz M R. Measles vaccination using a microneedle patch. Vaccine. V, 31 (2013): pp. 3403-3409.
Faiz F S. Portable interstitial fluid monitoring system: Patent US 6591124 B2. 11,05.2001,
Fleming P R., Delinore M.D.. Erickson L.E., Ferber R.H. Microneedle devices and methods of manufacture: Patent US 6908453 B2, 15,01.2002,
[Forecast of development of medical science in the period up to 2025]. M„ 2007. 72 p. (In Russ.).
Haq M.I.. Smilh E.. John D,N., Kalavala M„ Edwards C., Anstey A., Morrissey A., Bircliall J,C. Clinical administration of microneedles: skin punclure, pain and sensation. Biomedical Micro-devices. N 11 (2009); pp. 35-47.
Hullslrijm M.. Roxhed N.. Nordquist L, Intradermal Insulin Delivery; A Promising Future for Diabetes Management. Journal of Diabetes Science and Technology. V. 8 (2014): pp. 453-445.
Kim Y.C., Park J,H„ Prausnitz M,R, Microneedles for drug and vaccine delivery. Advanced Drug Delivery Reviews. V. 64. N 14 (2012): pp. 1547-1568.
Kochhar J.S,. Lim \VX, Zou S.t Foo W.Y.. Pan J. Kang L, Microneedle integrated transdermal patch for fast onset and sustained delivery of lido-caine. Molecular Pharmaceutics. N 11 (2013); pp. 4272-4280,
Lee J W. Park JH, Prausnitz M R. Dissolving microneedles for transdermal drug delivery. Bioma-terials. V. 29 (2008): pp. 2113-2124.
Lin A. A.. Sokolova S.V. [The pharmaceutical market: fundamental features). Problemyi sovremen-noy ekonomiki. N 3 (2012): pp. 372-376. (In Russ).
Pahwal S., Hwang B.H. Tsai K Y Mitragotri S. Diagnostic opportunities based on skm biomarkers.
European Journal of Pharmaceutical Sciences V. 50. N5(2013): pp. 546-556.
Park J.H. Yoon Y.K.. Choi S.O.. Prausnitz M.R„ Allen M.G. Tapered conical polymer microneedles fabricated using an integrated lens technique for transdermal drug delivery . Transactions on Biomedical Engineering. V. 54« N. 5 (2007): pp.903-913.
Pearton M.. Kang S.M.. Song J.M.. Kim Y C, Quan F.S., Anstey A., Ivoiy M, Prausnitz M.R., Corn-pans R.W.r Bircliall J.C Influenza Aims-like particles coated onto microneedles can elicit stimulatory effects on Langerlians cells in human skin. Vaccine. V. 28. N 37 (2010): pp. 6104-6113.
Pegoraro C, MacNeilb S., Battaglia G. Transdermal drug delivery- from micro to nano. Nanoscale. N
4. (2012): pp. 1881-1894.
Petersson B.. Weber A. Optical sensor for in situ measurement of analytes: Patent US 6671527 B2, 13,10.2000.
Prausnitz M.R. Allen M.G.. Gujral I.-J. Microneedle device for extraction and sensing of bodily fluids. Patent US 7344499 Bl, 10.06.1998.
Prausnitz M.R. Allen M.G., Gujral I.-J. Microneedle drug delivery device: Patent US 7226439 B2, 04,06.1999,
Prausnitz M R,, Allen M.G.. McAllister D.V., Henry
5. Microneedle device for transport of molecules across tissue; Patent US 6503231 Bl. 10.07.1998.
[Priority directions of development of science, technology and engineering in the Russian Federation and the list of critical technologies of the Russian Federation (approved by. The President of the Russian Federation); the letter from 21.05 .2006 № Order,-842. Order-843]. (In Russ ).
Quan Y. Microneedle device and method for producing the same: Patent US 8167852 B2, 15.05 2007.
Romanyuk A.V.. Zvezdin V,N.. Samanl P., Zemly-anva M.V., Prausnitz M R., Ustinova O.Y. [Development microneedle applicator for biomedical diagnostics]. Fundamentai'nye issledovaniya. N 2-2. (2013): pp. 319-326. (In Russ ).
Sakaguclii K.. Hirota Y, Hashimoto N., Ogawa W., Sato T„ Okada S.t Hagino K., Asakura Y.. Kik-kawa Y.. Kojiuia J., Maekawa Y.. Nakajima H. A minimally invasive system for glucose area under the curve measurement using interstitial fluid extraction technology: evaluation of the accuracy and usefulness with oral glucose tolerance tests in subjects with and without diabetes. Diabetes Technology' <£ Therapeutics. V. 14. N 6 (2012): pp. 485-491.
Suh H., Shin J.. Kim Y C. Microneedle patches for vaccine delivery . Clinical and Experimental Vaccine Reseasrch. V. 3. N 1 (2014): pp. 42-49.
Sullivan S.P., Koutsonanos D.G.. Martin M P.. Lee J W. Zarnitsyn V., Choi S.-O., Murthy N., Com-
pans R.W.. Skountzou I.. Prausnitz M.R. Dissolving polymer microneedle patches for influenza vaccination. Nature Medicine. N 16 (2010); pp. 915-920.
Wang P.M., Cornwell M., Prausnitz M R. Minimally Invasive Extraction of Dermal Interstitial Fluid for Glucose Monitoring Using Microneedles. Diabetes Technology & Therapeutics. V. 7. N 1 (2005): pp. 131-141.
Zaytseva N.V., Zemlyanova M A.. Prauznitz M.R. Zvezdin V.N. [Prospects of using microneedle applicator for the selection of the subcutaneous interstitial fluid for laboratory diagnostics tasks].
Mezhdunarodnyiy zhurnal prikiadnyih i funda-mentalnyih issiedovaniyevoda. N 12 (2012): pp. 12-14. (In Russ.).
Zemlyanova M.A.. Zvezdin V.N,, Prauznitz MR, [Approbation of method selection subcutaneous interstitial fluid in an experimental model]. Aktu-al'nye probiemy bezopasnosti i otsenki riska zdorov'yu naseteniya pri vozdeysMi faktorov sredy obitaniya: mat, Vserossiyskoy naucimo-prakticheskoy konferenisii s mezhdunarodnym uchastiem. Perm, 2014, pp. 594-597. (In Russ.).
Посту пила в редакцию 12.03.2015
Об авторах
Зайцева Нина Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, директор
ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» 614045. Пермь, ул. Монастырская. 82; гоо1(а^сгisk.ru; (342)2372534
Устинова Ольга Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры экологии человека и безопасности жизнедеятельности ФГБОУВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» 614099, Пермь, ул. Букирева. 15; и&и-по\а((Фfcrisk.ru, (342)2363264
Звслдин Василий Николаевич, кандидат медицинских наук заведующий лабораторией биохимической и наносенсорной диагностики ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» 614045. Пермь, ул. Монастырская, 82; етсгШп^спБк.ги; (342)2371815
Акафьсва Татьяна Игоревна, магистрант биологического факультета ФГБОУВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» 614099. Пермь, ул. Букирева, 15; akafevaf¿Jgmail. сот; (342)2371815
About the authors
Zaitseva Nina Vladimirovna. doctor of medical Sciences. Professor, academician of RAS. Director FBSI ^Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies"
82; Monastyrskaya St.. Perm. 614045. Russia; znv@fcrisk.ru; (342)2372534
Ustinova Olga Yurievna, Doctor of medicine, associate professor, professor of the Department of human ecology and life safety Perm State University'. 15, Bukirev str. Penn, Russia, 614990; ustinova^fcrisk.ru; (342)2363264
Zvezdin Vasiliy Nikolaevich, candidate of
medicine, head of the laboratory of biochemical
and nanosensors diagnosis
FBSI "Federal Scientific Center for Medical and
Preventive Health Risk Management
Technologies"
82; Monastyrskaya St.. Perm, 614045, Russia; zvezdinf^ifcrisk. ru; (342)2371815
Akafcva Tatyana Igorcvna. graduate student of biological faculty
Perm State University. 15, Bukirev str., Perm. Russia, 614990: akafeva@gmail.com; (342)2371815
