CC BY
64
2 0 08_ VSP_OSN_5.qxd 22.10.2008 14:46 Page 51 ^ э—
Обзор литературы
Е.И. Алексеева, С.И. Валиева, Р.В. Денисова, Т.М. Бзарова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Перспективы применения растворимых рецепторов к ФНО а в терапии ювенильных артритов
ОБЗОР ПОСВЯЩЕН ПРИМЕНЕНИЮ ОДНОГО ИЗ БЛОКАТОРОВ ФНО а — ЭТАНЕРЦЕПТА — ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ У ВЗРОСЛЫХ И У ДЕТЕЙ. ПРИВЕДЕНЫ ДАННЫЕ ОТДЕЛЬНЫХ, ОТКРЫТЫХ, А ТАКЖЕ МНОГОЦЕНТРОВЫХ ДВОЙНЫХ СЛЕПЫХ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЭТАНЕРЦЕПТА. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ СВИДЕТЕЛЬСТВУЮТ О ВЫСОКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭТАНЕРЦЕПТА В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА И АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛИТА У ВЗРОСЛЫХ И ДЕТЕЙ. ТАКЖЕ ПОКАЗАНО, ЧТО НАРЯДУ С ВЫСОКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ ЭТАНЕРЦЕПТ ЯВЛЯЕТСЯ ОДНИМ ИЗ САМЫХ БЕЗОПАСНЫХ БЛОКА-ТОРОВ ФНО а ВО ВЗРОСЛОЙ И ДЕТСКОЙ РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДЕТИ, ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ, ЛЕЧЕНИЕ, ЭТАНЕРЦЕПТ.
Контактная информация:
Алексеева Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая ревматологическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (499) 134-14-94 Статья поступила 22.07.2008 г., принята к печати 06.10.2008 г.
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — это тяжелое, иммуноагрессивное, хроническое заболевание, развивающееся у детей до 16 лет, проявляющееся деструктивно-воспалительными изменениями в суставах и нередко приводящее к инвалидизации больных [1].
Течение ЮРА характеризуется формированием олиго- или полиартикулярного суставного синдрома, хроническим неуклонно прогрессирующим течением, формированием деструктивных изменений в суставах и, как следствие — быстрым развитием инвалидизации больных, снижением качества жизни, социальной и психологической дезадаптацией [2-4].
Поскольку этиология ЮРА остается неизвестной, достижение контроля над течением заболевания представляется возможным только благодаря патогенетической терапии, направленной на различные механизмы его развития. При этом контроль над течением заболевания подразумевает подавление системных проявлений, активности воспалительного синовита, максимальное восстановление функции суставов, замедление прогрессирования деструктивных изменений в суставах, а также купирование боли и уменьшение психологических ограничений, связанных с заболеванием. В настоящее время к противоревматической терапии предъявляются требования достижения ремиссии или хотя бы очень низкой активности болезни [5-11]. Иммуносупрессивная терапия существенно облегчила клиническую симптоматику у многих больных ЮРА, улучшила качество их жизни [12-14]. Однако некоторые пациенты остаются рефрактерны к проводимому лечению [15-19]. Угроза инвалидизации таких больных определяет необходимость разработки и внедрения новых подходов к патогенетической терапии [20]. В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в изучении некоторых звеньев патогенеза ревматоидного артрита [21, 22]. Признана центральная роль определенных иммунокомпетентных клеток и цитокинов в развитии событий, происходящих в суставах при этом заболевании [23-25].
51
E.I. Alekseeva, S.I. Valieva, R.V. Denisova, T.M. Bzarova
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Aspects of treatment of juvenile arthritis with soluble receptors to TNF-a
THE THEME OF REVIEW IS THE RESULTS OF TREATMENT OF RHEUMATIC DISEASES IN ADULTS AND CHILDREN WITH BLOCKER OF TNF-a ETANERCEPT. THE DATA FROM SINGLE, OPEN-LABELED AND MULTICENTER DOUBLEBLINDED PLACEBO-CONTROLLED STUDIES OF ACTIVITY AND SAFETY OF ETANERCEPT IS PRESENTED IN THIS ARTICLE. THE RESULTS OF RESEARCHES SHOW HIGH EFFICACY OF ETANERCEPT IN TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS AND ANKYLOSING SPONDYLITIS IN CHILDREN AND ADULTS. BESIDES HIGH ACTIVITY ETANERCEPT IS ONE OF THE SAFEST BLOCKERS OF TNF-a IN PEDIATRIC AND ADULT PRACTICE.
KEY WORDS: CHILDREN, JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS, TREATMENT, ETANERCEPT.
Обзор литературы
52
Особое значение придают провоспалительному цитокину — фактору некроза опухолей (ФНО) а [26, 27]. Он представляет собой прототип семейства молекул, с одной стороны играющих важную роль в регуляции нормальной диффе-ренцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой — выступающих в роли медиаторов патологических иммуновоспалительных процессов при различных заболеваниях человека [28-31].
Работы по клонированию ФНО а проводились в середине 80-х годов XX в., и в результате было установлено, что он идентичен другой ранее идентифицированной молекуле — кахексину, и частично (~30%) гомологичен молекуле лим-фотоксина. Гены, кодирующие ФНО а и две формы лимфо-токсина, расположены в хромосоме 6 между локусами генов классов I и II главного комплекса гистосовместимости [9]. По структуре ФНО а — гомотример, растворимая форма которого образуется из мембран-ассоциированной формы после расщепления ФНО а конвертирующим ферментом.
ФНО а связывается со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 кДа (тип I или CD120a) и 75 кДа (тип II или CD120b). Последние относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая полиморфноядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки, фибробласты, керати-ноциты и др. [9, 14]. Рецепторы I и II типа отличаются по характеру передачи сигнала и афинности взаимодействия с ФНО а. Связывание ФНО а с рецепторами приводит к активации факторов транскрипции ^-кВ, АР-1, JNK и др.), которые в свою очередь регулируют активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитоки-нов и других медиаторов воспаления. Кроме того, ФНО а индуцирует клеточный апоптоз. В целом, ФНО а и ФНО Р рассматриваются как представители семейства тесно связанных между собой ко-рецепторых молекул ^ав-ли-гандДав, CD40 лиганд^40, CD27 лиганд/СВ27, CD30 лиганд/СО30 и др.), которые играют важную роль в активации клеток и регуляции апоптоза.
ФНО а обладает многочисленными иммуномодулирующими и провоспалительными свойствами, подавляющее большинство которых могут иметь фундаментальное значение в развитии клинических проявлений и патогенезе поражения суставов при ревматоидном артрите. По данным экспериментальных исследований, подавление синтеза ФНО а ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментальных артритов [32-34]. У мышей трансгенных линий, несущих модифицированный трансген ФНО а человека, у которых наблюдается гиперэкспрессия ФНО а, спонтанно развивается эрозивный воспалительный артрит, прогрессирование которого эффективно контролируется блокадой синтеза ФНО а. У больных ревматоидным артритом в синовиальной ткани, синовиальной жидкости и сыворотке наблюдается увеличение концентрации (или экспрессии) ФНО а и растворимых ФНО а рецепторов, коррелирующее с клиническими признаками активности воспалительного процесса [35-40]. При этом блокада синтеза ФНО а с помощью моноклональных антител приводит к подавлению образования интерлейкина (ИЛ) 1 и других провоспалительных медиаторов, включая гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, ИЛ 6, ИЛ 8 и другие хемо-кины, а также оксид азота, в культуре синовиоцитов больных ревматоидным артритом.
Все вышеуказанное позволило предположить, что именно ФНО а является ключевым медиатором иммуновоспали-тельного процесса при ревматоидном артрите, а следовательно, и наиболее важной мишенью для противовоспалительной терапии [41].
Прогресс в лечении ревматических заболеваний, наблюдающийся в последние годы, связан с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические агенты» [42]. В настоящее время к ним относят несколько препаратов, синтезированных с помощью методов генной инженерии: моноклональные антитела против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или провоспалительных цито-кинов, противовоспалительные цитокины и ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) и др.
К биологическим ингибиторам ФНО а, применяющимся в лечении ревматоидного артрита, относятся несколько разновидностей моноклональных антител к ФНО а: химерные (инфликсимаб), человеческие (адалимумаб), а также комбинированные препараты, состоящие из 2 компонентов — Fc фрагмента иммуноглобулина (Ig) G человека и рекомбинантных димерных форм растворимых ФНО-рецепторов-р75 (этанерцепт).
Особый интерес вызывает применение моноклональных антител, максимальная избирательность которых обеспечивает селективное действие на иммунную систему, позволяющее устранить необходимое звено в патогенетической цепи [43-45]. Высокая специфичность антител исключает возможность их неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы и в минимальной степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы. Эти свойства позволяют существенно снизить риск «генерализованной иммуносупрессии», которая характерна для других противовоспалительных лекарственных средств, таких как глюкокортикоиды и цито-токсические препараты.
Открытие растворимых рецепторов к ФНО а (рФНО а-Р) позволило использовать их для блокирования биологических эффектов этого цитокина в экспериментальных и клинических условиях. Известны два основных типа молекул ФНО а-Р: р75 и р55. Оба типа молекул существуют в мемб-рано-связанной и в растворимой формах и являются естественными ингибиторами активности ФНО а. Клонирование генов ФНО а-Р позволило создать рекомбинантные формы обоих типов рецепторов для применения в клинической практике. Препарат получил название этанерцепт и зарегистрирован для применения у больных ревматоидным артритом [46-48]. Официально для лечения ЮРА этанерцепт разрешен с 1999 г.
Этанерцепт представляет собой димерный комбинированный белок, состоящий из человеческого р75 рФНО а-Р соединенного с Fс-фрaгментом человеческого IgG1, наличие которого в 5-8 раз удлиняет период полувыведения данного препарата.
Этанерцепт на 100% состоит из человеческого белка, что отличает его от инфликсимаба, который в своем составе содержит 25% мышиного белка. Также этанерцепт отличается от инфликсимаба способностью нейтрализовать не только ФНО а, но и ФНО р. Однако неизвестно, обусловливает ли данное свойство какие-либо терапевтические преимущества. Следует также заметить, что этанерцепт может применяться при ревматоидном артрите в качестве монотерапии, а инфликсимаб — только сочетаться с метотрексатом. Выраженный терапевтический эффект этанерцепта был показан в двойных слепых исследованиях в больших группах больных ревматоидным артритом, резистентных к традиционным базисным противоревматическим препаратам [49, 50].
Особого внимания заслуживает двойное слепое рандомизированное исследование COMET, целью которого явилась оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии этанерцептом и метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом у пациентов с ран-
е
ним ревматоидным артритом [51]. В исследование было включено 528 пациентов с продолжительностью болезни больше 3 мес, но меньше 2 лет, лечившихся метотрексатом. У всех больных отмечалась высокая активность болезни (DAS28 & 3,2), СОЭ превышала 28 мм/час, сывороточная концентрация С-реактивного белка составляла более 20 мг/л. Максимальная доза метотрексата составляла 20 мг в неделю. Эффективность оценивалась по достижению хорошего и удовлетворительного ответа по критериям DAS28 и проценту пациентов, достигших ремиссии по критериям DAS28 (< 2,6) через 12, 24 и 52 нед лечения. Как показали результаты проведенного исследования, к 52 нед терапии хороший и удовлетворительный эффект по критериям DAS28 был достигнут у 94% (248 из 265) пациентов, лечившихся этанерцептом с метотрексатом, и у 80% (209 из 263) больных, получавших монотерапию метотрексатом. Процент пациентов, у которых был достигнут хороший и удовлетворительный ответы на лечение по критериям DAS28, был достоверно выше в группе больных, лечившихся этанерцептом и метотрексатом, со 2 нед терапии и на протяжении всего периода наблюдения. У 79% (61 из 77) пациентов, лечившихся этенерцептом и метотрексатом, достигших ремиссии к 12 нед лечения, она сохранялась до 24 нед наблюдения. У 27% (50 из 180) больных ремиссия заболевания развилась к 24 нед терапии. Ремиссия по критериям DAS28 на 52 нед наблюдения была достигнута у 50% (132 из 265) больных, лечившихся этанерцептом с метотрексатом, и у 28% пациентов (73 из 263), лечившихся только метотрексатом (р < 0,001).
В исследовании COMET также проводилась оценка влияния терапии этанерцептом и метотрексатом на прогрессирование костно-хрящевой деструкции суставов (по модифицированному общему счету Шарпа) к 52 нед лечения и уровень качества жизни по HAQ [52]. Степень прогрессирования рентгенологических изменений оценивалась у 248 пациентов, получавших терапию этанерцептом и метотрексатом, и у 230 больных, лечившихся метотрексатом. Как показали результаты исследования, на фоне терапии этанерцептом и метотрексатом выявлено замедление скорости прогрессирования костно-хрящевой деструкции, по данным рентгенологического исследования. Так, прогрессирование деструкции не зарегистрировано у 80% (196 из 246) пациентов, получавших терапию этанерцептом и метотрексатом, а в группе больных, лечившихся только метотрексатом, костно-хрящевая деструкция не прогрессировала лишь у 59% (132 из 230) больных (р < 0,001). Высокий показатель качества жизни был зарегистрирован у 55% (140 из 256) больных, лечившихся этанерцептом и метотрексатом, и лишь у 39% (93 из 241) пациентов, получавших только метотрексат (р < 0,001).
Серьезные побочные реакции наблюдались у 33 (12%) пациентов, получавших терапию этанерцептом и метотрексатом, и у 34 (13%) больных, лечившихся только метотрексатом. Различий в риске возникновения тяжелых инфекционных осложнений, опухолей, туберкулеза или демиелинизирую-щих заболеваний между группами не отмечено.
Таким образом, результаты двойного слепого рандомизированного исследования COMET продемонстрировали возможность достижения ремиссии при раннем тяжелом ревматоидном артрите на фоне терапии этанерцептом и метотрексатом у большего числа больных, по сравнению с монотерапией метотрексатом. Кроме того, терапия эта-нерцептом и метотрексатом оказалась более эффективной в сроках индукции и поддержании ремиссии, а также замедлении темпов костно-хрящевой деструкции, по данным рентгенологического исследования.
Немаловажный интерес представляют исследования, посвященные эффективности этанерцепта у больных анкило-
зирующим спондилитом [53-57]. В двойное слепое контролируемое рандомизированное исследование были включены 84 пациента с активным анкилозирующим спондилитом, которые получали терапию этанерцептом на протяжении 156 нед [58]. Результаты проведенного исследования показали достаточно высокую эффективность этанерцепта у данной категории больных. Так, по критериям BASDAI 40%-ное улучшение достигнуто у 64% больных к 91-й нед лечения. Подвижность грудной клетки увеличилась с 3,7 до 4,9 см у 33% пациентов, а число опухших суставов к окончанию исследования уменьшилось с 5,1 до 0,7 у 85% больных. Число болезненных суставов к моменту окончания фазы исследования уменьшилось с 7,6 до 0,9 у 89% пациентов. Необходимо отметить, что побочные реакции отмечались всего у 15 пациентов. У троих из них развились инфекционные осложнения: пневмония, сепсис и острый сиг-моидит. У 12 пациентов отмечено 20 эпизодов переднего увеита (у 10 пациентов с ранее выявленным увеитом зарегистрировано 15 эпизодов, у 2 пациентов с впервые выявленным увеитом — 5 эпизодов заболевания). Все обострения, кроме одного случая, были умеренной активности, и все пациенты продолжили участие в исследовании. У 2-х пациентов было впервые выявлено воспалительное заболевание кишечника. На протяжении всего исследования не было зафиксировано ни одного случая развития туберкулеза или оппортунистических инфекций.
Этанерцепт с успехом применяется и для лечения псориа-тического артрита. Также проведены исследования по оценке эффективности комбинированной терапии этанерцептом и циклоспорином наиболее резистентных форм псориатической артропатии.
Было проведено 24-недельное пилотное открытое исследование, целью которого явилась оценка безопасности и эффективности назначения циклоспорина у пациентов с псориатическим артритом, получающих этанерцепт, с неку-пирующимися кожными проявлениями псориаза [59].
В исследование было включено 103 пациента с псориатическим артритом, которые получали этанерцепт в дозе 50 мг/нед в течение последних 6 мес с недостаточным терапевтическим влиянием на кожные проявления болезни и ремиссией артрита. Всем пациентам, получавшим терапию этанерцептом, назначался циклоспорин в дозе 3 мг/кг массы тела в сутки. Оценка эффективности проводилась через 8, 16 и 24 нед. Оценивалось 75%-ное улучшение по индексу РАБ! к 24 нед. Также оценивалось число опухших, болезненных суставов, индекс МАБЕБ. Все пациенты регулярно осматривались, и им проводились стандартные лабораторные тесты.
К 24 нед лечения 75%-ное улучшение по индексу PAS! наблюдалось у 9 пациентов, полная ремиссия — у 1 пациента, к 8 и 16 нед лечения ремиссия также зафиксирована у 6 и 8 пациентов соответственно. Все другие показатели тоже подтвердили эффективность комбинации циклоспорина и этанерцепта. Терапия циклоспорином была закончена у 1 пациента в связи с повышением креатинина на 16 нед, у 1 пациента доза препарата была снижена до 2,5 мг/кг массы тела в сутки из-за развития артериальной гипертензии. Результаты исследования показали эффективность и безопасность комбинированной терапии циклоспорином и этанерцептом у пациентов с псориатическим артритом с кожными проявлениями. Данный подход может быть альтернативой смены антагонистов ФНО а.
Особого внимания заслуживает опыт применения этанерцепта в педиатрической ревматологии. На сегодняшний день опубликовано большое количество исследований, посвященных эффективности и безопасности этанерцепта у детей. В одно из самых крупных открытых нерандомизированных исследований было включено 722 пациента с
О
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2008/ ТОМ 7/ № 5
Обзор литературы
54
ЮРА, из них 504 ребенка получали комбинированную терапию этанерцептом и метотрексатом, а 100 больных — монотерапию этанерцептом. Результаты исследования не выявили статистически значимых различий в эффективности комбинированной терапии этанерцептом и метотрексатом и монотерапии этанерцептом. Однако, как показали результаты исследования, у больных, лечившихся этанерцептом и метотрексатом, инфекционные осложнения развивались достоверно чаще — 23 и 1 случай соответственно (р < 0,001) [60].
Также проводилось исследование, целью которого была оценка эффективности этанерцепта у детей с различными вариантами ЮРА [61]. В исследование было включено 164 пациента, из них 27% больных — с системным вариантом, 38% — с полиартикулярным серонегативным вариантом, 19% — с олигоартикулярным вариантом ЮРА. Как показали результаты исследования, 30%-ное лучшение по педиатрическим критериям Американской Коллегии (АКР) ревматологов было отмечено через 3 мес терапии этанер-цептом. Клинико-лабораторная ремиссия была зарегистрирована у 36% пациентов с суставными формами ЮРА. Наименее эффективной терапия этанерцептом была у больных системным вариантом заболевания, что отражает общую статистику эффективности ингибиторов ФНО а.
В исследовании, включавшем 40 пациентов с ЮРА, оценивалось влияние этанерцепта на прогрессирование костно-хрящевой деструкции [62]. Результаты исследования показали, что 30, 50 и 70%-ное улучшение по педиатрическим критериям АКР было зафиксировано у 77, 72 и 50 пациентов соответственно. Кроме того, среднее изменение костно-запястного индекса Познански через 1 год от начала терапии составило +0,3, что свидетельствует о наличии у этанерцепта потенциальной возможности замедлять костно-хрящевую деструкцию у больных ЮРА.
Одно из самых длительных исследований по оценке безопасности и эффективности терапии этанерцептом у пациентов с ЮРА проводилось на протяжении 8 лет [63]. В исследование вошло 69 пациентов, из них 42 ребенка получали терапию этанерцептом в течение 4-х лет, 26 — в течение 8 лет. У 100% пациентов было зарегистрировано 70%-ное улучшение по педиатрическим критериям АКР на протяжении 8 лет терапии. У 16 (23%) больных было зарегистрировано 39 случаев нежелательных реакций, в среднем 0,12 случаев на пациента в год. Случаев туберкулеза, оппортунистических инфекций, онкологических заболеваний, лимфом, системной красной волчанки, демиелинизи-рующих заболеваний и смерти зарегистрировано не было. Таким образом, на протяжении 8 лет терапии этанерцептом допустимое число нежелательных реакций не повышалось, а клиническое улучшение сохранялось у всех пациентов, продолжавших лечение.
Проводилась также оценка влияния этанерцепта на минеральную плотность костной ткани у детей с ЮРА [64]. В исследование было включено 22 ребенка (13 девочек и 7 мальчиков) с активным полиартикулярным вариантом заболевания. Все получали этанерцепт в дозе 0,4 мг/кг на введение дважды в неделю. Исследование минеральной плотности костной ткани левой пяточной кости проводилось методом ультразвуковой денситометрии. Через год терапии этанерцептом было получено статистически значимое повышение минеральной плотности и величины Z-score. До лечения минеральная плотность составила 43,5 ± 3,2 СВ/МН2, через 12 мес от начала лечения — 55,2 ± 3,3 СВ/МН2 (р < 0,001); сигмальное отклонение Z-score до лечения составила 1,5 ± 0,4, через 12 мес от начала лечения — -0,3 ± 0,2 (р < 0,002). Таким образом, данное проспективное исследование показывает, что терапия этанерцептом улучшает минеральную плотность костной ткани.
Терапия этанерцептом также влияет и на качество жизни больных ЮРА. Так, в одно из исследований, посвященных оценке качества жизни, был включен 21 пациент с данным заболеванием [65]. Все больные получали терапию этанерцептом в течение 14 мес. Оценка качества жизни проводилась по опросникам Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ), Juvenile Arthritis Function Assessment Report (JAFAR) и Pediatric Quality of Life Inventory Version 4 (Generic Scale). Было получено статистически значимое повышение функциональной активности больных (по CHAQ и JAFAR, в обоих случаях р < 0,01) и качества жизни (по PedsQL, р < 0,001), что свидетельствовало об улучшении функциональной активности больных, качества жизни при минимальном токсическом эффекте у пациентов с полиартикулярным и системным ЮРА.
Опубликованы также и результаты открытых исследований по лечению детей с ЮРА, согласно которым не получено статистически значимой разницы в эффективности этанерцепта и инфликсимаба [66, 67]. Кроме того, описан случай успешного лечения этанерцептом пациента с синдромом активации макрофагов [68].
Наряду с оценкой эффективности лечения ингибиторами ФНО а всех исследователей волнуют вопросы безопасности терапии. С этой целью было проведено несколько мультицентровых исследований, в одно из которых было включено 9882 пациента, получавших терапию блокаторами ФНО а, из них 5265 больных лечились этанерцептом, 3569 — инфликсимабом и 3907 человек — адалимума-бом. Больше, чем один блокатор ФНО а получали 2511 пациентов. Проводилось сравнительное исследование побочных эффектов у больных, лечившихся блокаторами ФНО а и у 2883 пациентов, получавших другие болезнь-модифицирующие препараты [69]. По результатам исследования было зарегистрировано 29 случаев туберкулеза у пациентов, получавших анти-ФНО препараты, из них у 12 пациентов, лечившихся адалимумабом (из них у 9 — на фоне терапии), у 11 — инфликсимабом (у 7 — на фоне лечения), у 6 — этанерцептом (у 4 — во время лечения). У 9 пациентов туберкулез был выявлен после окончания терапии, в сроки от 2 до 12 нед от последнего введения. Туберкулез был зарегистрирован только у пациентов, получавших анти-ФНО терапию. Частота выявления внеле-гочного туберкулеза была выше, по сравнению с общей популяцией. Чаще туберкулез развивался у пациентов, лечившихся адалимумабом и инфликсимабом.
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что риск развития туберкулеза на фоне терапии блокаторами ФНО а возрастает. В то же время у больных, получающих лечение этанерцептом, риск развития туберкулеза ниже, по сравнению с пациентами, которым проводится терапия инфликсимабом и адалимумабом.
Наряду с оценкой риска развития туберкулеза на фоне лечения блокаторами ФНО а проводились исследования, направленные на выявление парадоксальных нежелательных явлений, таких как развитие увеита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника, на фоне лечения анти-ФНО препаратами [70]. В исследование D. Fouache и соавт. были включены 296 пациентов с анкило-зирующим спондилоартритом, из них 198 больных с анки-лозирующим спондилитом, 21 пациент с анкилозирующим спондилитом, ассоциированным с воспалительными заболеваниями кишечника (9 — с неспецифическим язвенным колитом, 12 — с болезнью Крона) и 77 больных — с псори-атической артропатией. Все пациенты, включенные в исследование, получали терапию блокаторами ФНО а (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб). Впервые терапию инфликсимабом, этанерцептом и адалимумабом получали 133, 129 и 34 пациента соответственно, повторно —
23, 54 и 33 больных соответственно. Дерматологические нежелательные реакции, реакции, такие как псориатичес-кие высыпания, узловатая эритема, были выявлены у 18 пациентов, чаще у тех, кто получал инфликсимаб (14,5%; р = 0,0025), экстраартикулярные симптомы, такие как увеит, — у 3 больных (1%, все получали этанерцепт), болезнь Крона — у 3,1% (2 лечились инфликсимабом, 1 — этанерцептом), неспецифический язвенный колит — у 1 пациента, который получал терапию этанерцептом. Результаты проведенного исследования показали, что при анкилозирующем спондилите терапия инфликсимабом ассоциируется с большим числом дерматологических нежелательных реакций, по сравнению с этанерцептом и адалимумабом.
В настоящее время опубликовано достаточно большое количество исследований, посвященных риску развития злокачественных новообразований у больных, получающих терапию ингибиторами ФНО а [71-73]. В трехлетнем проспективном исследовании в 490 центрах Франции проводился анализ частоты случаев лимфом у пациентов, получавших терапию блокаторами ФНО а. Было зарегистрировано 38 случаев лимфом, из них 55% пациентов были мужчины, средний возраст которых составил 63,5 года. Двадцать семь больных страдали ревматоидным артритом, четверо — анкилозирующим спондилитом, трое — псориатическим артритом, один пациент — синдромом Шегрена. Средняя продолжительность лечения блокатора-
ми ФНО а до выявления лимфомы составила 106,7 нед (от 5 до 278 нед); средняя продолжительность болезни — 9,9 лет (от полугода до 35 лет). Среди заболевших пациентов 18 человек лечились инфликсимабом, 13 человек — адалимумабом, этанерцепт получали лишь 7 пациентов [71-73]. Результаты исследования показали, что у пациентов, получающих терапию блокаторами ФНО а, риск развития неходжкинских лимфом выше в 2 раза, а риск развития ходжкинских лимфом в 5 раз выше, чем в популяции (р < 0,001). Кроме того, было выявлено, что риск развития лимфом выше у пациентов, получающих антитела к ФНО а, чем растворимый рецептор (р = 0,02).
Все исследования, посвященные риску малигнизации у пациентов, получающих ингибиторы ФНО а, показали, что риск развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих этанерцепт, был таким же, как в популяции [71-73].
Таким образом, анализ результатов проведенных клинических исследований эффективности и безопасности применения растворимых рецепторов к ФНО а свидетельствует о его высокой эффективности и безопасности при лечении взрослых больных с ревматоидным артритом и детей с ЮРА. Появление новых биологических агентов изменило прогноз тяжелого инвалидизирующего заболевания. Биологическая анти-ФНО терапия является перспективным направлением во взрослой и детской ревматологической практике.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. — М.: ВЕДИ, 2007. — С. 368.
2. Алексеева Е.И. Ревматические болезни и их влияние на качество жизни детей и их семей // Качество жизни. Медицина. — 2008. — № 1. — Р 14-17.
3. Яковлева Л.В. Психологические особенности личности детей с ювенильным ревматоидным артритом // Российский педиатрический журнал. — 1998. — № 6. — Р 20-21.
4. Huygen A.C., Kuis W., Sinnema G. Psychological, behavioral and social adjustment in children and adolescents with juvenile chronic arthritis // Ann. Rhem. Dis. — 2000. — V. 59, № 4. — Р 276-282.
5. Яковлева А.А., Краснова К., Ченчикова Э. Д-пенициламин в терапии ревматоидного артрита у детей. В кн.: Материалы международного научного симпозиума по ревматологии. — Тбилиси, 1980. — C. 120-121.
6. Долгополова А.В., Бисярина В.П., Алексеев Л.С. и др. Разработка критериев ранней диагностики ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) // Вопросы ревматологии. — 1979. — № 4. — С. 3-7.
7. Яковлева А.А. Некоторые соображения о применении цито-токсических препаратов при ревматоидном артрите у детей // Педиатрия. — 1981. — № 2. — С. 27-33.
8. Кузьмина Н.Н., Шахбазян И.Е., Брюэр Э. и др. Терапевтическая эффективность ауронофина при ювенильном ревматоидном артрите по результатам советско-американского исследования. Тезисы докладов Всесоюзной конференции ревматологов. — Москва, 1988. — С. 1.
9. Шахбазян И.Е. О внутрисуставном введении гидрокортизона при инфекционном неспецифическом полиартрите у детей. Тезисы докладов Научной конференции 1-го ММИ им. И.М. Сеченова. — Москва, 1966.
10. Жолобова Е.С., Шахбазян И.Е. Внутрисуставное применение дипроспана у больных с ювенильным ревматоидным артритом // Детская ревматология. — 1996. — № 3. — С. 7-10.
11. Алексеева Е.И. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — Москва, 2000. — С. 48.
12. Алексеева Е.И., Валиева С.И., Апаева Д.В. Эффективность и безопасность комбинированной иммуносупрессивной терапии циклоспорином А и метотрексатом у больных тяжелым ювенильным ревматоидным артритом // Вопросы современной терапии. — 2006. — Т. 5, № 2 (Приложение). — С. 19-27.
13. Ruperto N., Nikishina I.P, Pachanov E.D. et al. A randomized double-blind clinical trial of two doses of meloxicam compared with naproxen in children with juvenile idiopathic arthritis: short- and longterm efficacy and safety results // Arthritis Rheum. — 2005. — № 52. — P 563-572.
14. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. — М.: Novartis, 2002. — Р 31-36.
15. Lomater C., Gerloni V., Gattinara M. et al. Systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: a retrospective study of 80 consecutive patients followed for 10 years // J. Rheumatol. — 2000. — № 27. — P. 491-496.
16. Minden K., Niewerth M., Listing J. et al. Long-term outcome in patients with juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. —
2002. — № 46. — P. 2392-2401.
17. Foster H.E., Marshall N., Myers A. et al. Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study // Arthritis Rheum. — 2003. — № 48. — P. 767-775.
18. El-Gabalawy H.S., Lipsky PE. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis? // Arthritis Res. — 2004. — V. 4 (Suppl. 2). — P. 297-301.
19. Woo P, Wilkinson N., Prieur A.M. et al. Open label phase 2 trial of single, ascending doses of MRA in Caucasian children with severe systemic juvenile idiopathic arthritis: proof of principle of efficacy of IL 6 receptor blocade in this type of arthritis and demonstration of prolonged clinical improvement // Arthritis Res. Ther. — 2005. — № 7. — P 1281-1288.
20. Woo P The cytokine network in juvenile chronic arthritis // Rheum. Dis. Clin. North. Am. — 1997. — V. 23, № 3. — P 491-498.
21. Sewell E., Trentham D. Pathogenesis of rheumatoid arthritis // Lancet. — 1993. — V. 341, № 8840. — P. 283-286.
22. Moore T.L Immunopathogenesis of juvenile rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. — 1999. — V. 11, № 5. — P. 377-383.
23. Miossec P The role of the Thl and Th2 dichotomy in the pathogenesis of juvenile chronic arthritis // Rev. Rhum. — 1997. — V. 64 (Suppl. 10). — Р 138-139.
24. Aarvak Т., Chabaud M., Kallberg E. et al. Change in theThl/Th2 phenotypeof memory T-cell clones from rheumatoid arthritis synovium // Scan. J. Immunol. — 1999. — V. 50, № 1. — P 1-9.
25. Mangge H., Kenzian H., Gallistl S. et al. Serum cytokines in juvenile rheumatoid arthritis. Correlation with conventional inflammation parameters and clinical subtypes // Arthritis Rheumatism. —
1995. — V. 38, № 2. — P 211-220.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2008/ ТОМ 7/ № 5
Обзор литературы
56
26. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Ann. Rev. Immunol. — 1996. — №. 14. — P 397-440.
27. Dinarello C.A., Moldawer L.L. Proinflammatory and antiinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A primer for clinicians. 2nd ed. — Amgen Inc, 2000. — P. 282.
28. Tracey K.J., Beutler B., Lowry S.F. et al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin // Science. — 1986. — V. 234, № 4775. — Р. 470-474.
29. Tracey K.J., Fong Y., Hesse D.G. et al. Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteriemia // Nature. — 1987. — V. 330, № 6140. — P 662-664.
30. Beutler B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease // J. Rheumatol. — 1999. — V. 26 (Suppl. 57). — P. 16-21.
31. Dinarello C.A., Moldawer L.L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A primar for clinicians. Third edition. — Amgen Inc., 2002. — P 351.
32. Georgopoulos S., Plows D., Kollias G. Transmembrane TNF is sufficient to induce localized tissue toxicity and chronic inflammatory arthritis in transgenic mice // J. Inflamm. 1996. — V. 46, № 2. — Р 86-97.
33. Williams R.O., Feldmann M., Maini R.N. Anti-tumor necrosis factor ameliorates joint diseasae in murine collagen-induced arthritis. — Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. — V. 89. — P 9784-9788.
34. Williams R.O. Collagen-induced arthritis in mice: a major role for tumor necrosis factor-alpha // Methods Mol. Biol. — 2006. — № 361. — P 265-284.
35. Barrera P, Th. Boerbooms A.M., Janssen E.M. et al. Circulating soluble tumor necrosis factor receptors, interleukin 2 receptors, tumor necrosis factor а, and interleukin 6 levels in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1993. — № 36 — P 1070-1079.
36. Beckman J.C., Caldwell D.S., Peterson B.L. et al. Disease severity in rheumatoid arthritis: relationship of plasma tumor necrosis factor а, soluble interleukin 2 receptor, soluble XD4/CD8 ratio, neopterin, and fibrin D-dimer to traditional severity and functional measures // J. Clin. Immunol. — 1992. — V. 12, № 5. — P 353-361.
37. Chu C.Q., Field M., Feldman M., Maini R.N. Localization of tumor necrosis factor а in synovial tissues and at cartilage-pannus junction in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1991. — V. 34, № 9. — P. 1125-1132.
38. Cope A., Aderka D., Doherty M. et al. Increased levels of soluble tumor necrosis factor receptors in the sera and synovial fluid of patients with rheumatic disease // Arthritis Rheum. — 1992. — V. 35, № 10. — P. 1160-1169.
39. Heilig B., Wermann M., Gallati H. et al. Elevated TNF receptor plasma concentrations in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Invest. — 1992. — № 70. — P 22-27.
40. Roux-Lombard P, Punzi L., Hasler F. et al. Soluble tumor necrosis factor receptors in human inflammatory synovial fluids // Arthritis Rheum. — 1993. — № 36. — P. 485-489.
41. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли а — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Клин. фармакол. терапия. — 2001. — № 1. — С. 64-70.
42. Olsen N.J., Stein C.M. New drugs for rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. — 2004. — 350. — P 2167-2179.
43. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли // РМЖ. — 2001. — № 9. — C. 7-9.
44. Lorenz H.M., Kalden J.R. Perspectives for TNFa targeting therapies // Arthritis Research. — 2002. — № 4. — P 17-S24.
45. Kalden J.R. Emerging role of antitumor necrosis factor therapy in rheumatic disease // Arthritis Res. — 2002. — № 4. — P 34-40.
46. Garrison L., McDonnell N.D. Etanercept. Therapeutic use in patients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. — 1999. — № 58. — P 165-169.
47. Goldenberg M.M. Etanercept, a novel drug for the treatment of patients witClintherh severe, active rheumatoid arthritis // Clin Ther. — 1999. — № 21. — P. 75-87.
48. Moreland L.W., Margolies G., Heck L.W. et al. Recombinant soluble tumor necrosis factor receptor fusion protein: toxicity and dose finding trial in refractory rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. —
1996. — № 23. — P. 1849-1855.
49. Moreland L.W., Scott M.D., Baumgarther W. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein // New Engl. J. Med. — 1997. — № 337. — P 141-147.
50. Moreland L.W., Schiff M.H., Baumgarthner S.W. et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis // Ann Int Med. — 1999. — № 130. — P. 478-486.
51. Breedveld F., Emery P, Ferraccioli G. et al. Clinical response and remission at 12, 24, and 52 weeks with the combination of etanercept and methotrexate in the treatment of early active rheumatoid
arthritis in the COMET trial // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67 (Suppl. 2). — R 320.
52. Emery P., Breedveld F., Hall S. et al. Clinical remission, radiographic non-progression, and normalized function with the combination of etanercept and methotrexate in the treatment of early active rheumatoid arthritis: 1-year results of the COMET trial // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67 (Suppl. 2). — R 50.
53. Brandt J., Kariouzov A., Listing J. et al. Six months results of a German double-blind placebo controlled, phase-III clinical trial of Etanercept in active ankylosing spondylitis // Arthritis Rheum. —
2002. — № 46. — P 429.
54. Calin A., Dijkmans B., Emery P et al. Assessments of disease activing and functionality by Enbrel-treated ankylosing spondylitis patients in multicenter, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. —
2003. — № 48. — P 172.
55. Davis J.C., van der Heijde D., Braun J. et al. Etanercept (Enbrel) improves signs and symptoms of ankylosing spondylitis: results of a phase 3 multicenter clinical trial // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — № 62. — P 65.
56. Gorman J.D., Sack K.E., Davis J.C. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor a // New Engl. J. Med. — 2002. — № 346. — P 1349-1356.
57. Van der Heijde D., Dougados M., Davic J.C. et al. The effects of etanercept on patient-reported outcomes for subjects with ankylosing spondylitis // Arthritis Rheum. — 2003. — № 48. — P 174.
58. Martin Mola, S. van der Linden, C. Wishneski et al. Long term efficacy and safety, including patient-reported outcomes, with etanercept for 5 years in ankylosing spondylitis // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67 (Suppl. 2). — R. 510.
59. D'Angelo S., Cutro M.S., Lubrano E. et al. Combination therapy with cyclosporin and etanercept in patients with psoriatic arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67 (Suppl. 2). — R 524.
60. Horneff G., De Bock F., Foeldvari I. et al. Safety and efficacy of combination of Etanercept and Methotrexate compared to treatment with Etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Preliminary data from the German JIA Registry // Ann. Rheum. Dis. — 2008.
61. Prince F.H., Twilt M., Ten Cate R. et al. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in JIA: the Dutch national register // Ann. Rheum. Dis. — 2008.
62. Nielsen S., Ruperto N., Gerloni V. et al. Preliminary evidence that etanercept may reduce radiographic progression in juvenile idiopathic arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. — 2008. V. 26, № 4. — R 688-692.
63. Lovell D.J., Reiff A., Ilowite N.T. et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2008. — V. 58, № 5. — R 1496-1504.
64. Simonini G., Giani T., Stagi S. et al. Bone status over 1 yr of etanercept treatment in juvenile idiopathic arthritis // Rheumatology (Oxford). — 2005. — V. 44, № 6. — R 777-780.
65. Robinson R.F., Nahata M.C., Hayes J.R. et al. Quality-of-life measurements in juvenile rheumatoid arthritis patients treated with etanercept // Clin. Drug Investig. — 2003. — V. 23, № 8. — R 511-518.
66. Lahdenne P, Vahasalo P, Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — № 62. — P 245-247.
67. Kimura Y., Pinho P, Walco G. et al. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2005. — № 35. — P 935-942.
68. Prahalad S., Bone K.E., Dickens D. et al. Etanercept in the treatment of macrophage activation syndrome // J. Rheumatol. — 2001. — № 28. — P. 2120-2124.
69. Dixon W.G., Hyrich K.L., Watson K.D. et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the bsr biologics register (BSRBR) // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67 (Suppl. 2). — R 178.
70. Fouache D., Goeb V., Menard J. et al. Paradoxal adverse events under anti-TNFalpha therapy in spondylarthritides: significant association between infliximab and new cases of dermatological events // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67 (Suppl. 2). — R. 386.
71. Askling J., Raaschou P, van Vollenhoven R. et al. Anti-TNF therapy in RA and cancer risk: relation to duration of follow-up, cumulative treatment, and therapeutic response // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67 (Suppl. 2). — R. 52.
72. Gottlieb A.B., Gordon K.B., Giannini E.H. et al. Malignancies from patients receiving etanercept across approved indications // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67 (Suppl. 2). — R 322.
73. Mariette X., Tubach F., Ravaud P. et al. Patients on anti-TNF have an increased risk of lymphoma compared with the general population. results of the French 3-year prospective ratio observatory // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67 (Suppl. 2). — R 323.
-e-
