CC BY
234
A.C. Самойлов1, И.Б. Ушаков1, А.О. Сапецкий2'3,
1,2
Н.В. Сапецки1, H.H. Тимофеев
Перспективы применения искусственной гибернации в медицине экстремальных ситуаций
1 ФГБУ «ГНЦ Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА
России, г. Москва 2 ГНЦ РФ — Институт медико-биологических проблем РАН, г. Москва 3 Объединенный институт ядерных исследований, г. Дубна Московской области
A.S. Samoylov1, I.B. Ushakov1, A.O. Sa N.V. Sapetsky1,
N.N. Timofeev
petsky
2,3
Prospects for the Use of Artificial Hibernation in the Medicine of Extreme Situations
1 FSBU SSC Federal Medical Biophysical Center named by A.I. Burnazyan FMBA of Russia, Moscow 2 RFSRC — Institute of Biomedical Problems of the Russian Academy of Sciences, Moscow 3 Joint Institute for Nuclear Research, Moscow region, Dubna
1
Ключевые слова: экспериментальная медицина, искусственная гибернация, чрезвычайные ситуации, санитарно-эпидемиологические последствия ЧС, медицина экстремальных ситуаций, медико-санитарное обеспечение ракетно-космической деятельности.
Keywords: experimental medicine, artificial hibernation, emergencies, sanitary-epidemiological consequences of emergencies, medicine of emergency situa -tions, healthcare in aerospace activities.
В основе данного метода превентивной защиты организма от влияния экстремальных факторов окружающей среды лежит контролируемое медикаментозное воздействие на механизмы ней-рогуморальной регуляции симпатоадреналовой системы с ее последующей функциональной перестройкой. В результате воздействия гипотензивных лекарственных средств по разработан -ной нами методике уровень жизнедеятельности организма снижается до 50% от нормы без существенного нарушения высшей нервной деятельности. Как показали предыдущие исследования, превентивная защита организма посредством создания гибернационных состояний различной продолжительности и глубины сопровождается существенным повышением резистентности к воздействию гамма-облучения, глубоких уровней переохлаждения, острой и хронической гипоксии, при опасных инфекциях, иммунотоксических поражениях и пр. Важно и то, что получение состояний гибернации у млекопитающих, отличающихся по своей продолжительности и глубине, может быть достигнуто за короткое время без использования какой-либо сложной аппаратуры и реализовано в любых условиях.
This method is based on preventive protection of the body from exposure to extreme environmental factors by controlled pharmacological effect on the neuro-humoral regulation mechanisms of sympathetic-adrenal system with its subsequent functional reorganization. As a result of the impact of antihypertensive drugs according to our methodology, the metabolism level of the organism is reduced to 50% from normal with no significant impairment of higher nervous system function. As shown by previous studies, the preventive protection of an organism through the creation of hibernation states of varying length and depth, accompanied by a significant increase in resistance to the effects of gamma radiation, deep levels of hypothermia, acute and chronic hypoxia, to dangerous infections, immunotoxic lesions and so on. It is also important that obtaining hibernation states in mammals that differ in the length and depth can be achieved in a short period of time without using any complicated apparatus and carried out in any environment.
Генеральный конструктор космической техники и руководитель советской космической программы С.П. Королёв после запуска первого человека в космос не стал останавливаться на достигнутом и начал активно разрабатывать амбициозный проект пилотируемого полета на Марс [17]. Именно ему принадлежит идея о том, чтобы экипаж корабля при длительном космическом перелете находился в искусственно созданном сноподобном состоянии, которое академик В.В. Парин в свое время обозначил термином «искусственный гипобиоз» [1]. В англоязычной научной литературе этому понятию полностью соответствует термин «искусственная гиберна-ция» (artificial hibernation), хотя своему происхождению он обязан всего лишь трем статьям, опубликованным в конце 1950-х — начале 1960-х годов [18; 20; 21]. Несмотря на это, данный термин вошел в словари медицинской литературы, в которых он имеет строгое значение — искусственная спячка, состояние пониженного метаболизма, расслабления мышц, полусон, напоминающий наркоз, который производится путем контролируемого торможения симпатической нервной системы и вызывает ослабление гомеостати-ческих реакций организма [19].
Термин «artificial hibernation» имел смысл в начале 1960-х годов — он был призван размежевать состояние спячки у зимоспящих и попытки создать сходное состояние у других млекопитающих в экспериментальных условиях ( искусственная спячка) . В настоящее время везде и повсеместно употребляется просто термин «hibernation». Более того, благодаря влиянию средств массовой информации и кинематографа это понятие перестало ассоциироваться со спячкой животных, а все более связано со сноподобным состоянием у человека. Один из последних примеров — фильм «Пассажиры» (США, 2016). В этой картине, которая уже вышла в кинопрокат в США и России, термины «гибернация» и «гибернаци-онная капсула» применяются без каких-либо оговорок и соотносятся в массовом сознании с состоянием сна (пониженным уровнем жизнедеятельности) у человека.
Исходя из изложенного, в дальнейшем мы будем использовать только термин «гибер-нация» (имея в виду, что это искусственная
Тимофеев Николай Николаевич, доктор медицинских наук (1929-2016)
гибернация в строгом смысле), а для обозначения различающихся по глубине гибернаци-онных состояний — следующие термины: начальная гибернация, глубокая гибернация и сверхглубокая гибернация.
Как оказалось, в основе создания искусственных состояний, аналогичных естественной спячке, лежат выключение биоэнергетики сукцинатного типа тканевого дыхания и перевод жизнедеятельности теплокровного (го-мойотермного) организма на режим биоэнергетики холоднокровных (пойкилотермных) животных ( т.е. на биоэнергетику гликолиза и цикла Кребса) [8; 10]. Вариант такой инволюции сопровождается снижением метаболизма (на 50% от нормы) при субнормальной температуре тела без существенных нарушений высшей нервной деятельности [4; 6]. Возникающее при этом свойство пойкилотер-мии у теплокровных организмов абсолютно безопасно [9], что позволяет перевести жизнедеятельность на любой заданный температурный режим вплоть до уровней, близких к 0°С (в условиях гипоксическо-гиперкапнической
газовой среды на фоне гипотермии), со снижением уровня метаболизма до 90—95% [10]. В результате проведения большого числа экспериментов по формированию гибернацион-ных состояний (ГС) при различных температурных режимах, разной продолжительности и степени глубины большой неожиданностью стало открытие свойств сверхрезистентности организма млекопитающих к экстремальным факторам внешней среды: глубокому переохлаждению (до температур, близких к 0°С), абсолютно смертельным дозам радиации, состоянию тяжелого необратимого шока при кровопотере, гипобарическим условиям дефицита кислорода (до 20 км), смертельным по величине перегрузкам (до 80 g), иммуно-токсическим поражениям [3].
К сожалению, после скоропостижной смерти академика АН СССР С.П. Королёва в 1966 г. «Марсианская программа» была полностью свернута, а работы, проводившиеся в ее рамках, прекращены, поэтому метод ги-бернации, несмотря на высокую эффективность в экспериментах на млекопитающих, не был апробирован на человеке и до сих пор не нашел широкого применения в практической медицине.
Виды гибернационных состояний
В целях дальнейшей систематизации изложения выделим те параметры, которые отличают одно ГС от другого (табл. 1): тем-
пература окружающей среды (Те), температура тела (Тт), продолжительность состояния (Д/) и уровень метаболизма в процентах от нормы (норм. %).
Как будет показано далее, начальная и глубокая гибернация наиболее применима в медицине экстремальных ситуаций, а также при осуществлении аварийно-спасательных мероприятий, тогда как сверхглубокая гибернация может иметь широкие перспективы применения в клинической практике, особенно в области медико-биологического обеспечения дальних космических полетов [11].
Отличие терапевтической гипотермии от гибернации
Прежде всего, важно отметить, что все виды терапевтической гипотермии (ТГ) являются патофизиологическими состояниями, и их нужно различать по опасности поражения организма в целом, отдельных его систем, органов и тканей. Наиболее травмирующей является ТГ «переохлаждения», которая, по сути, представляет собой патологический процесс замерзания теплокровного организма. Этот вид ТГ осуществляют двумя методами: инвазивным, при котором специальный теплообменный катетер вводят в полую нижнюю вену пациента через бедренную вену, или неинвазивным, когда обычно используют охлаждаемое водой одеяло или жилет на торс и аппликаторы на ноги, находя-
Таблица 1 Характеристика гибернационных состояний
Начальная гибернация Глубокая гибернация Сверхглубокая гибернация
30—50 норм. % при субнормальной температуре тела. Тс может находится в пределах +17-+24 °С, At - 2-3 суток. Не требует применения термокамер. Осуществляется путем введения инъекций 50—70 норм. % при пониженной Тт. Тс может находится в пределах +9^+17°С Д - 3-7 суток. Требуется применение термокамер. Осуществляется путем введения инъекций 90-95 норм. % в условиях гипотермии, Тс составляет +2^+9 °С Д/ - 10-28 суток. Требуется применение термокамер с регулируемой газо-воздушной смесью. Необходимы меры антиоксидантной защиты
Субнормальная температура тела, при которой разница между Тт и Тс достигает 2-3 °С Верхняя температурная граница -субнормальная Тт. Нижняя -достижение состояния «холодового наркоза» при понижении Тс до соответствующего уровня Верхняя температурная граница находится на уровне, когда исчезают произвольные движения, нижняя - при которой еще сохраняется самостоятельное дыхание и кровообращение
Полностью сохраняется высшая нервная деятельность, но отключаются энергетически наиболее затратные функции мозга — все виды эмоций и эмоциональных стрессов Полностью исчезают все виды высшей нервной деятельности и произвольная двигательная активность животных, кроме «сторожевых реакций» После полной нормализации жизнедеятельности при выходе из гибернации наиболее сложные виды высшей нервной деятельности восстанавливаются на 5-6-е сутки
Для полной нормализации жизнедеятельности не требуется применения специальных мероприятий Для полной нормализации жизнедеятельности требуется дополнительный обогрев При восстановлении жизнедеятельности полностью исключается обогрев, Тс не должна превышать 20°С. Повышение Тт -градиентное
щиеся в непосредственном контакте с кожей пациента. Следует отметить, что этот способ ТГ наиболее труднообратим, поскольку способствует развитию холодовой смерти на тканевом уровне и может отличаться по механизму развития, что требует взаимоисключающих способов реабилитации. Другая разновидность ТГ достигается путем охлаждения с применением наркоза, релаксантов или каких-либо других седативных средств, блокирующих реакцию дрожи. Это более щадящие виды ТГ, которые широко используются в клинической практике, но и в этих случаях существует опасность развития тканевой гипоксии при глубоких уровнях охлаждения, а также от необратимых поражений головного мозга. В наших предыдущих сравнительных исследованиях при моделировании состояний ТГ были экспериментально апробированы разные виды наркоза: как пролонгированного (мединал, нембутал, уретан и др.), так и короткого действия (гексенал, эфир, тиопентал натрия и др.). Исследовались также разные комбинации наркоза и небольших доз релаксантов (кураре, ^тубокурарин и др.), разные комбинации наркоза с нейролептиками, анти-гистаминными препаратами, анальгетиками и т.д. Стоит отметить лишь то, что результаты этих исследованиях не внесли ничего нового по сравнению с другими работами в этой области [6]. Однако особое внимание следует обратить на использование нейролептиков,
которые широко распространены в клинической практике, но в больших дозах (наркотических) они очень опасны и ведут к тяжелым необратимым поражениям мозга ( что многократно подтверждено морфологами).
В отличие от ТГ, развитие гиберна-ционных состояний никогда не начинается со снижения температуры тела (табл. 2). В первую очередь достигается конечный полезный результат
При этом процесс понижения Тт всегда является вторичным и определяется исключительно Тс. Дальнейшее понижение Тт для замедления метаболических процессов (если это необходимо) не вызывает особых трудностей, когда нормотермический гомеостаз уже достигнут.
Описание метода
Мы уже отмечали, что в развитии любого физиологически адекватного ГС всегда лежит нормотермическое понижение уровня метаболизма, что является результатом замедления процессов нейрогуморальной терморегуляции и перехода на биоэнергетику пойкилотермных животных. Переход животных в режим пролонгирования ГС в естественных условиях слишком продолжителен и малоприемлем для практического использования [4]. В этой связи, чтобы сократить время для создания ГС, теплокровным животным вводятся фармакологические компо-
Таблица 2 Отличия терапевтической гипотермии от гибернации
Терапевтическая гипотермия Гибернация
Основное терапевтическое воздействие — постепенное или форсированное снижение Тт теплокровного организма при нормальном уровне метаболизма Основное терапевтическое воздействие — постепенное или форсированное замедление обменных процессов в организме и развитие нормотермического гомеостаза
Труднообратимый патофизиологический процесс «переохлаждения» теплокровного организма. Применяется в экстренных случаях Физиологически адекватное состояние для любого теплокровного организма в форме искусственного аналога естественной спячки
Существует высокая вероятность развития холодовой смерти организма, механизмы которой развиваются на тканевом и мембранно-клеточном уровнях Вероятность холодовой смерти отсутствует, сохраняются естественный нейрогуморальный уровень, устойчивая тканевая биоэнергетика и углеводно-липидный обмен
Применение сильнодействующих препаратов для наркоза: пролонгированного (мединал, нембутал, уретан) и короткого действия (гексенал, эфир, тиопентал натрия). Комбинации наркоза с миорелаксантами (кураре, ё-турбокурарин), нейролептиками, антигистаминными препаратами, анальгетиками и т.д. Применяются фармацевтические препараты гипотензивной группы, содержащие действующие вещества растительного происхождения, а также биологически активные добавки: холино-блокаторы, биогенные амины, антиоксиданты, водо- и жирорастворимые витамины и т.д., которые входят в состав внутренней среды организма в нормальном состоянии
Высокая вероятность тяжелых и необратимых поражений головного мозга при использовании наркотических доз препаратов Позволяет восстанавливать нормальную жизнедеятельность организма после 10 суток погружения в гибернацию при 17°
зиции, содержащие адренолитические препараты, за счет чего искусственно снижается регуляция симпатической нервной системы и воспроизводится состояние, имеющее определенное сходство с переутомлением после длительных физических нагрузок1. В таких условиях организм животных начинает приобретать температуру окружающей среды, при этом значительно замедляется уровень метаболических процессов, а сами животные, вне зависимости от способности к естественной гибернации, впадают в контролируемую спячку разной продолжительности и степени глубины.
При получении ГС можно целенаправленно выбирать способ развития, стабилизации и время его поддержания в любом заданном температурном диапазоне.
Началъная (или нормотермическая) гибернация относится к категории физиологически адекватных состояний, через которые проходят все разновидности естественной спячки. Причем отличительной особенностью этих состояний является высокий уровень сохранности функций ЦНС и произвольной двигательной активности. Физиологический механизм развития этого состояния достаточно понятен, так как возникающая гибер-нация - это результат инактивации адренер-гических влияний, который компенсируется одновременным снятием тормозного влияния симпатической нервной системы на все отделы ЦНС, что ведет к возрастанию функциональной активности. При этом снижение уровня метаболических процессов мало отражается на поведенческих реакциях. Более того, происходящее при этом выключение всех видов стресса позволяет организму более рационально и адекватно реагировать на сложные изменения внешней среды, возникающие при экстремальных ситуациях.
Сложность оценки состояния начальной гибернации заключается в том, что возникающее при его развитии изменение скорости метаболических процессов может существенно колебаться в случаях «плаваю -
1 При значительных физических нагрузках человеку достаточно прекратить движение и расслабиться, как он может мгновенно заснуть и будет охлаждаться, пока не замерзнет. Это специально отмечено в воинских уставах, запрещающих привалы в открытом поле при низких температурах.
щей» температуры тела, особенно в период сна. Поддержание начальной гибернации, даже при многосуточном ведении эксперимента, обязательно требует ограничения произвольных движений животных. Как показано на рисунке 1, устойчивое пролонгирование гибернации с умеренно сниженной Тт возможно только при условии иммобилизации животных (или создания гипоксическо-гиперкапнической газовой среды) . В этих случаях пригоден любой вариант иммобилизации, ее цель состоит только в том, чтобы исключить возможность образования термо-генеза за счет произвольных движений животного (специальные ограждения или клетки малого размера).
Глубокая гибернация, по сути, является продолжением развития начальной и требует лишь создания необходимого уровня Тс, а свойство пойкилотермии обеспечивает соответствующее снижение Тт. Перевод теплокровных организмов в глубокую гибер-нацию не требует каких-либо дополнительных функциональных перестроек организма. У крупных животных (собак, кошек, кроликов) и у человека глубокий температур-
Рис. 1. Особенности развития и длительного пролонгирования гипобиоза у кроликов с применением рауседила
Столбиком обозначены снижение потребления кислорода до 50% после введения адренолитической композиции, а затем его понижение на 10% после охлаждения температуры тела до 30°С. На этом фоне резкое вторичное падение уровня потребления кислорода вызвано введением малых доз 5-гидрокситриптофана при неизменной температуре среды. По оси ординат - температура тела, по оси абсцисс - время в часах и в сутках (цифры в рамках). Линиями (а, б, в, г) обозначены температурные режимы гибернации; Р+Ф - премедикация адренолитической композицией с одновременной иммобилизацией животных; Ф - начало и Ф перечеркнутое - окончание иммобилизации; О - начало выведения животных из гибернации [4]
ный диапазон находится в пределах от 25 до 30° С, у мелких животных (крыс, мышей) — в пределах от 17 до 21 °С. При этом общий уровень метаболизма (нормотермического + гипотермического) снижается до 70—80% от нормы, а функциональная активность животных сводится только к «сторожевым реакциям». В деятельности жизненно важных функций отмечается замедление дыхания, в основном за счет уменьшения его глубины и снижения частоты сердечных сокращений. При этом устойчивость поддержания глубоких состояний гибернации определяется постоянством поддержания заданного температурного режима среды в период его пролонгирования. В меньшей мере устойчивость режима пролонгирования глубокой гибернации зависит от сохранности исходной нейрогумо-ральной перестройки организма.
В режиме пролонгирования, на первых часах стабилизации глубокой гиберна-ции, формируется устойчивый низкотемпературный гомеостаз, который сохраняется в режиме пролонгирования независимо от введения фармакологических средств. Однако оптимальные границы пролонгирования низкотемпературной глубокой гибернации находятся в достаточно узком температурном диапазоне, который определяется рядом факторов. Верхняя граница этого температурного диапазона, как мы уже отмечали, находится на том уровне, при котором исчезают произвольные движения животных. Нижняя граница глубокого температурного диапазона несет другую опасность, связанную с нарушением образования в организме собственных антиокислителей. В этой связи даже незначительное снижение температуры тела (на 2—3°С ниже этой границы) уже требует дополнительной защиты от процессов свобод-норадикального окисления.
Сверхглубокая гибернация соответственно находится ниже температурного уровня границ глубокой гибернации. Однако это не просто более низкий температурный режим, а состояние жизнедеятельности, требующее дополнительных функциональных перестроек организма. Изначально произведенная нейрогуморальная перестройка обеспечивает возможность обратимо охлаждать теплокровных животных вплоть до 0°С, т.е.
позволяет безопасно и обратимо выйти даже в запредельный температурный диапазон. Однако такая возможность является безопасной только на короткий период времени (30—60 мин), а более длительное обратимое пролонгирование сверхглубоких состояний гибернации требует дополнительной антиок-сидантной защиты организма [4].
Свойства сверхрезистентности при гибернации
Наиболее наглядной выглядит гиберна-ционная защита организма при воздействии разных по качеству, но абсолютно смертельных по силе поражающих факторов [14]. Причем аварийные ситуации не всегда являются неожиданными — иногда имеется резерв времени, позволяющий провести превентивную защиту организма [13]. Следовательно, можно моделировать некоторые аварии для оценки эффективности гибернационной защиты организма. При этом важно учитывать не только процент выживших и погибших животных, но и среднеэффективное время гибели 50% животных (ЕТ-50).
Превентивная защита при гамма -лучевом поражении. Эксперименты были проведены на 230 крысах линии Wistar. Для сравнения эффективности превентивной защиты использовались клиническая гипотермия и пролонгированная гибернация при совершенно одинаковых условиях эксперимента (рис. 2).
За исходную основу была взята абсолютно смертельная доза гамма-облучения (800 р), ведущая к 100% гибели всех кон-
Рис. 2. Свойства сверхрезистентности к воздействию гамма-излучения в состоянии сверхглубокой гибернации
трольных животных. Как показали исследования, облучение в той же дозе животных, находившихся в состоянии клинической гипотермии (охлаждение с применением тиопентало-вого наркоза), после нормализации жизнедеятельности привело к гибели 90% животных с ЕТ-50 = 12 дней. Облучение той же дозой животных в состоянии сверхглубокой гибер-нации вызывало гибель 40% подопытных животных с ЕТ-50 = 28,5 дня. При очень больших дозах гамма-облучения (1500 р) защитного эффекта ни в одном из вариантов опытов обнаружено не было, и на 2-3-й день после опыта все животные погибали. На основании полученных данных был проведен анализ, который показал, что при совершении дальних космических полетов в условиях жесткой космической радиации это свойство устойчивости организма к воздействию радиации позволит снизить массу пассивной защиты космического корабля до двух раз во время межпланетных перелетов [11; 15].
Превентивная защита при острой гипоксической гипоксии. Снижение метаболизма позволяет резко снизить потреб -ность в кислороде без какого-либо вреда для организма и тем самым обеспечить защиту от любого варианта гипоксической гипоксии. Более того, как показали исследования, при определенном уровне содержания кислорода (до 10%) и концентрации углекислоты (до 10-12%) гипоксическая и гипоксическо-гиперкапническая газовые среды являются идеальными для развития пролонгируемой гибернации. Для оценки эффективности ги-бернационной защиты от острой гипоксической гипоксии крыс линии "^81аг помещали в барокамеру и создавали в ней разные уровни разрежения атмосферы. Время достижения заданного уровня разрежения составляло 10 мин, затем 5 мин «чистого» времени экспозиции в этом режиме и соответственно 10 мин нормализации атмосферного давления в барокамере. Результаты этих исследований показали, что предельно переноси -мый уровень острой гипоксической гипоксии (ЕТ50) в контрольных опытах (на нормальных крысах) , по показаниям высотомера, находился в пределах 12 км (135-145 мм рт. ст.). В состоянии глубокой гибернации, при температурах тела +20^+18° С, предель-
но переносимый уровень составлял 14,2 км (90-100 мм. рт. ст.), а при сверхглубокой гибернации (+7^+9°С) достигал 20 км (4041 мм рт. ст.). Если у контрольных животных при разрежении атмосферы до 20 км «закипает» кровь, то животные при сверхглубокой гибернации могут безопасно в этих условиях находиться 30-60 минут.
Превентивная защита при смер-телъных по величине затяжных перегрузках. Опыты проводились на 227 крысах линии "^81аг, которых подвергали различным перегрузкам на специальной технической центрифуге (г=31 см), позволявшей подвергать воздействию ускорений величиной от 30 до 80 g (рис. 3). Животные в этих опытах иммобилизировались, и при вращении центрифуги постоянно сохранялось поперечно направленное ускорение грудь -спина. Продолжительность каждого режима перегрузок составляла 5 мин без учета времени набора скорости вращения и торможения центрифуги. За основу были взяты перегрузки в 30-35 g, которые вызывают гибель 2/3 всех контрольных животных с нормальной Тт. Из общего количества 45 животных в состоянии глубокой гибернации ( Тт ~ +20°С) полностью выжили 27 животных, 2/3 подопытных животных погибли при величине перегрузок в пределах 50 g. При экстремально больших перегрузках (70-80 g), когда кровь становится тяжелее ртути, погибли все контрольные животные и все животные в состоянии глубокой гибернации (Тт ~ +20°С). Среди 9 подопытных животных, подвергнутых таким же перегрузкам в состоянии сверхглубокой гибернации ( Тт +3^+9°С), жизнедеятельность удалось восстановить у всех крыс. Однако в дальнейшем 5 из них погибли в течение 10 ч после нормализации Тт, у остальных 4 животных жизнедеятельность была полностью восстановлена, и при последующем наблюдении не было обнаружено каких-либо значительных функциональных нарушений.
У животных, погибших в результате воздействия перегрузок, были обнаружены различные морфофункциональные нарушения (анемичность глазного дна, экзофтальм, синюшность слизистых оболочек, прикушенный язык, переполненные кровью внутрен-
Рис. 3. Свойства сверхрезистентности при воздействии высоких перегрузок в состоянии гибернации
ние органы, сдавливания и разрывы легочной ткани, подплевральные и паренхиматозные кровоизлияния и т.д.). Следует отметить, что предельно переносимыми для человека являются затяжные перегрузки (1—2 минуты), величина которых составляет 8—9 £ [2].
Гибернационные способы реабилитации жизни при тяжелом геморрагическом шоке. Для экспериментальной оценки эффективности гибернационной защиты организма при состояниях шока был выбран тяжелый и труднообратимый вариант геморрагического шока, который достигался путем массированной кровопотери из расчета 3% веса тела. Такая кровопотеря считается обычно необратимой, а в эксперименте с использованием традиционных средств реанимации удается восстановить жизнедеятельность лишь у единичных животных. После развития геморрагического шока крыс охлаждали до температуры тела 20° С, а затем переводили на режим пролонгированной гибернации в условиях комнатной температуры (18—20°С). Процесс реабилитации проводили в трех вариантах опытов: 1) животных переводили в режим пролонгирования гибернации и не применяли никаких медикаментозных средств; 2) после перевода животных в режим пролонгирования вводили простейшие солевые противошоковые жидкости; 3) после перевода в режим пролонгирования использовали не только противошоковую жидкость, но и средства для защиты функции печени (рис. 4).
Результаты этих опытов показали, что наиболее эффективным средством защиты
Рис. 4. Свойства сверхрезистентности при тяжелом геморрагическом шоке в состоянии глубокой гибернации
организма от летального исхода является сам факт перевода животных в режим пролонгированной гибернации. Из общего числа подопытных животных (статистически достоверно) восстановить жизнедеятельность в этом варианте опытов удалось у 30% животных, во втором варианте (с введением противошоковых жидкостей) — у 50%, в 3-м — (с дополнительной защитой функции печени) — у 70% животных.
Перспективы применения гибернации в медицине экстремальных ситуаций
Оказание медицинской помощи пострадавшим в чрезвычайных ситуациях (ЧС) природного, техногенного характера, в военных конфликтах является важной задачей Федерального медико-биологического агентства [13]. Для выполнения этих задач в системе ФМБА России создана и развивается система оказания медико-санитарной помощи в ЧС. Учитывая особенности задач по медико-санитарному обеспечению объектов с особо опасными условиями труда, в системе ФМБА России созданы, оснащены и находятся в готовности специализированные формирования, предназначенные для ликвидации медико-санитарных последствий радиационных и химических аварий, — аварийные радиационно-дозиметрические медицинские центры, токсикологические центры, радиологические и токсико-терапевтические бригады. Такие формирования способны выполнять задачи по ликвидации медико-санитарных последствий радиационных и химических аварий [12].
85
Указанные состояния сверхрезистентности, возникающие при гибернации, позволяют решить целый ряд задач, стоящих перед медициной экстремальных ситуаций: своевременный розыск пострадавших, оказание им первой помощи; вынос (вывоз) их из очага поражения, оказание пострадавшим медицинской помощи на этапах медицинской эвакуации в сочетании с их эвакуацией до лечебного учреждения. Своевременность оказания медицинской помощи пораженным является важным требованием в ЧС. Медицинская помощь должна оказываться в сроки, наиболее благоприятные для последующего восстановления здоровья пораженных. Особое значение имеют своевременное проведение неотложных мероприятий первой врачебной и квалифицированной медицинской помощи, а также выполнение профилактических и лечебных процедур, обеспечивающих возможность оказания медицинской помощи в более поздние сроки (отсроченная медицинская помощь) [16].
С этой целью нами был разработан особый тип аварийно-спасательных средств - пакет экстренной помощи, который содержит фармакологические препараты, воздействующие на механизмы нейрохимической регуляции симпатоадреналовой системы с ее последующей функциональной перестройкой. В результате инъекции гипотензивных фармакологических препаратов по разработанной нами методике метаболические процессы в организме снижаются до 50% от нормы без нарушения высшей нервной деятельности. Как показали исследования, гибернационная защита является очень эффективной при смертельных дозах гамма-облучения, глубоких переохлаждениях, острой и хронической гипоксии, при опасных инфекциях, иммунотоксических поражениях и пр. Важно и то, что получение гибернацион-ных состояний и свойств сверхрезистентности тканевых структур может быть достигнуто за несколько минут, не требует какой-либо сложной аппаратуры и может быть реализовано в любых условиях (включая полевые).
Далее представлено описание прототипа из этой серии аварийно-спасательных средств, предназначенных для оказания первичной медико-санитарной помощи пострадавшим при стихийных бедствиях, техногенных авариях и катастрофах, раненых и трав-
мированных при боевых действиях, а также для создания превентивной гибернационной2 защиты ликвидаторов ЧС.
Пакет экстренной помощи (ПЭП). Особенно актуальна первичная помощь при авариях и катастрофах, сопровождающихся массовым поражением людей, когда оказать квалифицированную помощь одновременно большому числу пострадавших не представляется возможным. В этих случаях использование наборов ПЭП-1 и ПЭП-2 обеспечит гибер-национную защиту организма от необратимого развития патологических процессов на длительное время (часы и сутки) в условиях нормальной температуры. В первую очередь значительно снизится опасность аутоинтоксикации как следствие возникшего поражения и будет устранена тканевая гипоксия - главная причина любой смерти, т.е. будет резерв времени для обеспечения дальнейшей безопасной транспортировки пострадавших и оказания медицинской помощи в более поздние сроки (отсроченная медицинская помощь). 1. «ПЭП-1» - пакет экстренной помощи форсированного действия. Применяется при катастрофах: автодорожных, железнодорожных, авиационных, на морском и речном флоте; при утечке отравляющих веществ и бактериологического материала; при землетрясениях и пожарах. В состав пакета входят: стресс-протектор (димети-ламинобензойный эфир метилрезерпата); адренолитическая смесь ( 3/4 бретилия тозилата3 + 1/4 лозартана4) и гипостаби-
2 Понятие «гипо-» почти всегда ассоциируется с угнетением жизнедеятельности, что не всегда правомерно для физиологически адекватных, умеренных уровней гипостаза. Специфика развития поверхностного гипостаза состоит в том, что сначала происходит выключение функций, которые можно определить как «роскошь»: все виды эмоций и эмоциональных стрессов. Однако эта утрата не ведет к снижению высших инте-гративных функций и других видов функциональной деятельности организма. Более того, отсутствие эмоций позволяет более рационально и адекватно выполнять многие другие задачи.
3 Лекарственное средство: Орнид. МНН: Бретили-ятозилат. Производитель: Вектор ГНЦ вирусологии и биотехнологии (Россия). Рег. № в РЛС РФ (2016 г.): 64/714/29. Дата регистрации: 30.12.1964 г.
4 Лекарственное средство: Брозаар. МНН: Лозартан. Производитель: Вектор ГНЦ вирусологии и биотехнологии (Индия). Рег. № в РЛС РФ (2016 г.): Р N000826/01-2001. Дата регистрации: 20.11.2001 г.
лизатор (5-гидрокситриптамин5). 2. «ПЭП-2» - пакет экстренной помощи пролонгированного действия. Применяется при возникновении предельных концентраций ядовитых веществ в окружающей среде, эпидемиях, взрывах с радиоактивными и химическими выбросами. В состав пакета входят: адренолити-ческая смесь (5/6 серпазила6 + 1/6 фи-зиотенза7); гипостабил изатор (5 - гидрок -ситриптамин5) и антиоксиданты (ацетат а-токоферола8, цианокобаламин9).
Следует подчеркнуть, что использование свойств сверхрезистентности организма, возникающих при гибернации, как средства защиты человека при разного рода авариях и катастрофах уже сегодня может стать доступным. При этом следует выделить два основных вида ги-бернационной защиты: превентивную (до поражения) и первичную медицинскую помощь ( после воздействия поражающего фактора) . Направления, где гибернационная защита будет наиболее востребованной:
• в медицине экстремальных ситуаций - для создания нормотермической гибернации у людей, пострадавших от последствий ЧС, когда оказать квалифицированную помощь одновременно большому числу людей не представляется возможным;
• в службах скорой и неотложной медицинской помощи - при возникновении терминальных состояний у больных ( инфаркт, инсульт и пр.) для обеспечения возмож-
5 Лекарственное средство: Серотонина адипината раствор для инъекций 1%. МНН: Серотонин. Производитель: Вектор ГНЦ вирусологии и биотехнологии (Россия). Рег. № в РЛС РФ (2016 г.): 70/489/8. Дата регистрации: 21.07.1970 г.
6 Лекарственное средство: Серпазил. МНН: Резерпин. Производитель: Вектор ГНЦ вирусологии и биотехнологии (Россия). Рег. № в РЛС РФ (2016 г.): 67/554/208. Дата регистрации: 11.07.1967 г.
7 Лекарственное средство: Физиотенз. МНН: Моксо-нидин. Производитель: Фармзащита НПЦ ФГУП (Россия). Рег. № в РЛС РФ (2016 г.): ЛС-002668. Дата регистрации: 29.12.2006 г.
8 Лекарственное средство: альфа-Токоферола ацетата раствор для инъекций в масле. МНН: Витамин Е. Производитель: Вектор ГНЦ вирусологии и биотехнологии (Россия). Рег. № в РЛС РФ (2016 г.): 73/941/26. Дата регистрации: 30.11.1973 г.
9 Лекарственное средство: Цианокобаламин. МНН: Цианокобаламин. Производитель: Вектор ГНЦ вирусологии и биотехнологии (Россия). Рег. № в РЛС РФ (2016 г.): 75/306/5. Дата регистрации: 27.03.1975 г.
ности оказания квалифицированной медицинской помощи в более поздние сроки, после доставки в лечебное учреждение;
• в экстренных ситуациях при лучевом или токсическом поражении, при глубоких переохлаждениях, при выходе из строя систем автономного жизнеобеспечения в герметически замкнутых объектах (на подводных лодках, космических кораблях, в завалах в шахтах и т.д.).
Глубокую и сверхглубокую гибернацию, сопровождающуюся проявлением свойств сверхрезистентности организма, можно использовать как самостоятельный способ лечения (медицинскую технологию), а также в комбинации с другими, традиционными, способами и методами лечения. С этой точки зрения эффективность предлагаемых подходов открывает совершенно новые перспективы для лечения больных как хирургического, так и терапевтического профиля:
• в клиниках хирургического профиля при трансплантации органов и тканей;
• в клиниках терапевтического профиля при различных вариантах сердечнососудистой недостаточности, нарушении внешнего или тканевого дыхания;
• в клиниках акушерского профиля для предотвращения опасности преждевременных родов или для защиты плода при больших сроках недоношенности;
• в клиниках онкологического профиля в сочетании с гамма-облучением или химиотерапией.
Конечно, следует отметить, что до практического воплощения в жизнь обозначенных возможностей гибернации еще предстоит долгая и кропотливая работа. Однако, как не раз отмечал Н.Н. Тимофеев, следует бороться с предубеждениями, когда само понятие «гипо-» у большинства медиков, использующих консервативные способы лечения, ассоциируется с процедурой получения «клинической гипотермии», т.е. с форсированным охлаждением, применением наркоза, релаксантов, искусственного дыхания и т.д. Таких представлений нужно избегать при оценке гибернаци-онных состояний, получение которых иногда сводится к абсолютно безвредному уколу и совершенно не обязательно предполагает значительное снижение температуры тела [4].
Литература
1. Парин В.В., Тимофеев H.H. Проблема искусственного гипобиоза / / Физиологический журнал СССР. 1969. Т. 55. № 8. С. 912-919.
2. Рабинович Б.А. Безопасность человека при ускорениях (биомеханический анализ). М., 2007.
3. Тимофеев H.H. Актуальные вопросы гипобиоза / / Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1982. Вып. 4. С. 39-48.
4. Тимофеев H.H. Гипобиоз и криобиоз. Прошлое, настоящее и будущее. М.: Информ-Знание, 2005.
5. Тимофеев H.H. Гипобиоз и функциональная холодовая терморезистентность // Физиология человека. 1986. Т. 12. № 1. С. 110-124.
6. Тимофеев H.H. Искусственный гипобиоз. М.: Медицина, 1983.
7. Тимофеев H.H. Искусственный гипобиоз как устойчивое функциональное состояние сниженной жизнедеятельности // Успехи физиологических наук. 1981. Т. 12. № 4. С. 52-76.
8. Тимофеев H.H. Hейpохимические основы химической терморегуляции и искусственный гипобиоз // Физиология человека. 1985. Т. 11. № 5. С. 839-851.
9. Тимофеев H.H. Сравнительная физиология гипотермии и искусственного гипобиоза: Автореф. дисс. ... д-ра биол. наук. М.: ИМБП, 1972.
10. Тимофеев H.H., Прокопьева Л.П. Шйро-химия гипобиоза и пределы криорезистент-ности организма. М.: Медицина, 1997.
11. Уйба В.В. Роль ФМБА России в программе освоения космоса // Медицина экстремальных ситуаций. 2014. № 4. С. 6-10.
12. Уйба В.В. ФМБА России: курс на политику развития и внедрение технологий завтрашнего дня // Здравоохранение России: Федеральный справочник. 2015. Т. 16 С. 51-67.
13. Уйба В.В. ФМБА России обладает полным арсеналом средств для оказания медицинской помощи пострадавшим в
чрезвычайных ситуациях / / Вестник Росздравнадзора. 2014. № 6. С. 21—23.
14. Ушаков И.Б. Комбинированные воздействия в экологии человека в экстремальной медицине. М.: ИПЦ Издатцентр, 2003.
15. Ушаков И. Б., Петров В.М., Шафиркин А.В. Специфика применения радиационного риска при оценке опасности воздействия космической радиации в полете // Влияние космической погоды на человека в космосе и на Земле: Труды Международной конференции. Т. 1. Ч. 2. М.: Изд-во ИКИ РАН, 2013. С. 200-222.
16. Шелепов А.М. Организация системы лечебно-эвакуационного обеспечения населения РФ в чрезвычайных ситуациях мирного времени. М.: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, 2013.
17. Экспедиция на Марс. Попытка Королева [телепередача] // Телеканал «Звезда». 2016. Доступ: http://tvzvezda.ru/schedule/ filmsonline/content/201111281810-60mm. htm (дата обращения: 24.11.2016).
18. Maros T., Csiky N., Seres-Sturm L., Mathe G. Recovery from surgical wounds of the cardiac wall under artifical hibernation conditions // Archives Des Maladies Du Coeur Et Des Vaisseaux. 1961. Vol. 54. P. 690-700.
19. Medical Dictionary. The Free Dictionary by Farlex. Available at: http:// medical-dictionary.thefreedictionary. com/artificial+hibernation / (accessed: 14.11.2016).
20.Portius H.J., Raths P. Activity of the parts of pancreas in hibernation after waking up after hibernation and artifical hibernation // Zeitschrift Fur Biologie. 1957. Vol. 109. No. 5. P. 387-400.
21. Samayoa de Le^ R. Artifical hibernation for surgery in children // Anesthesia and Analgesia. 1959. Vol. 16. P. 859-872.
Контакты:
Сапецкий Алексей Олегович,
старший научный сотрудник ГНЦ РФ - Института медико-биологических проблем РАН, г. Москва, кандидат биологических наук. Тел. моб.: (926) 715-01-00. E-mail: [email protected]
