CC BY
19
Перспективы лечения нарушения толерантности к глюкозе у больных с метаболическим синдромом
К.П. Иванов, В.Б. Мычка*, Ю.В. ЖЖернакова, Е.В. Тишина, С.Н. Толстов, В.П. Масенко, И.Е. Чазова
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития России
Perspectives of impaired glucose tolerance management in patients with metabolic syndrome
K.P. Ivanov, V.B. Mychka*, Yu.V. Zhernakova, E.V. Tishina, S.N. Tolstov, V.P. Masenko, I.E. Chazova
A.L. Myasnikov Research Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Scientific and Clinical Complex
Цель. Определить эффективность лекарственного препарата вилдаглиптин, его влияние на висцеральное ожирение (ВО), показатели углеводного, липидного обменов и суточного профиля (СП) артериального давления (АД) у пациентов с метаболическим синдромом (МС), артериальной гипертензией (АГ) 1 степени (ст.) и нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).
Материал и методы. В исследование были включены 30 пациентов в возрасте 18-60 лет, 16 мужчин и 14 женщин. У всех пациентов было диагностировано НТГ в сочетании с ВО, АГ 1 ст. Предыдущая антигипертензивная терапия (АГТ) не менялась. У всех пациентов проводилась сравнительная оценка показателей углеводного обмена, липидов. СП АД, массы тела в начале исследования и на фоне 24-не-дельного лечения вилдаглиптином.
Результаты. На фоне лечения вилдаглиптином у пациентов отмечалось значительное снижения веса тела; окружности талии; постпрандиальной глюкозы, уровня глюкозы натощак; общего холестерина, липоп-ротеинов низкой плотности, а также стойкое снижение систолического АД и диастолического АД. Заключение. В результате терапии вилдаглиптином было достигнуто снижение веса, достоверно уменьшились показатели углеводного и липидного обменов, и удалось достичь целевых значений АД. Случаи гипогликемии отсутствовали.
Ключевые слова: сахарный диабет, метаболический синдром, сердечно-сосудистые осложнения, нарушение толерантности к глюкозе, ингибитор ДПП-4, ГПП-1, вилдаглиптин.
Aim. To assess the effectiveness of vildagliptin, its effects on visceral obesity (VO), carbohydrate and lipid metabolism parameters, and circadian profile (CP) of blood pressure (BP) in patients with metabolic syndrome (MS), Stage I arterial hypertension (AH), and impaired glucose tolerance (IGT).
Material and methods. The study included 30 patients, aged 18-60 years (16 men and 14 women). All patients had IGT, VO, and Stage I AH. Previously prescribed antihypertensive therapy (AHT) was not modified after the start of the study. In all participants, carbohydrate and lipid metabolism parameters, BP CP, and body weight were measured at baseline and after 24 weeks of vildagliptin treatment.
Results. Vildagliptin therapy was associated with a significant reduction in body weight, waist circumference, postprandial and fasting glucose levels, the levels of total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol, as well as with a sustained reduction in systolic and diastolic BP levels.
Conclusion. Vildagliptin therapy resulted in weight reduction, improved carbohydrate and lipid profiles, and target BP achievement, without inducing hypoglycemia episodes.
Key words: Diabetes mellitus, metabolic syndrome, cardiovascular events, impaired glucose tolerance, DPP-4 inhibitor, GLP-1, vildagliptin.
©Коллектив авторов, 2011 e-mail: victoria-mychka@yandex.ru Тел.: (495) 414-66-96
[Иванов К.П. — аспирант отдела ^стеиных гипертензий, Мычка В.Б. (*контактное лицо) — в.н.с. отдела, Жернакова Ю.В. — докторант отдела, Тишина Е.В. — аспирант отдела, Толстов С.Н. — зав. кардиологическим отделением МУЗ 1-я ГКБ им. Ю.Я. Гордеева (г.Саратов), Масенко В.П. — руководитель лаборатории иммунологии, Чазова И.Е. — руководитель отдела системных гипертензий].
Сахарный диабет типа 2 (СД-2) — хроническое системное заболевание, поражающее практически все органы и ткани вследствие специфического ремоделирования стенок кровеносных сосудов, при длительном воздействии гипергликемии. Среди населения > 60 лет больные СД составляют 16 %, а после 80 лет — 20-24 %. Заболеваемость СД ежегодно увеличивается во всех странах мира на 5-7 %, но наибольший рост заболеваемости СД-2 ожидается на Ближнем Востоке, в Африке, Индии, Азии, в первую очередь в возрастных группах (гр.) > 25-40 лет, а каждые 10-15 лет будет удваиваться [1-4]. Заболеваемость СД неуклонно растет во всем мире и, согласно данным ВОЗ, численность больных с этим заболеванием достигнет 300 млн. к 2025г. Самое значительное место в структуре смертности больных СД занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ): 54,7 % — острый инфаркт миокарда (ОИМ) и 29 % инсульт (МИ) [5].
Гипергликемия служит главным пусковым механизмом в развитии любого сосудистого осложнения при СД. На основании проведенных многоцентровых, клинических исследований: DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) Европейская группа по изучению СД установила, что риск развития диабетических ангиопатий низкий — при идеальной компенсации СД, гликированный гемоглобин (НЬА1с) < 6,5 % (норма до 6,2 %), умеренный — при НЬА1с 6,6-7,5 % и высокий — при плохой компенсации метаболических нарушений (НЬА1с >7,5 %) [6]. Проспективное исследование UKPDS выявило прямую зависимость между уровнем НЬА1с и частотой развития микро- и макроангиопатий [7] (рисунок 1).
В этом же исследовании было установлено, что снижение НЬА1с на ~ 1 % (от 7,9 до 7,0 %) достоверно снижает частоту развития микроангиопатий на 25 %. При этом за 12 лет наблюдения риск развития микроальбуминурии (МАУ) снизился на 25 %, ретинопатии — на 21 %. Риск развития ИМ снизился на 16 %, однако это изменение не было достоверным (р=0,052) [8]. Причина отсутствия достоверного снижения риска ИМ при хорошем контроле гликемии не вполне ясна. Возможно, снижения НЬА1с до 7 % недостаточно для профилактики макрососудистых осложнений. Или же сахароснижающие препараты (ССП), применявшиеся в исследовании UKPDS (сульфо-нилмочевина, метформин, инсулин), сами по себе несут атерогенный риск, и тем самым нивелируют антиатерогенный эффект компенсации СД.
Следует отметить, что на фоне нормализации гликемии снижение риска микроангиопатий было неоднократно доказано, однако подобной положительной тенденции в отношении макроангиопатии и ее исходов отмечено не было. Результаты крупных исследований, таких как VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) и ADVANCE (Action in
Diabetes and Vascular Disease), также не продемонстрировали преимуществ интенсивного контроля гликемии в отношении снижения смертности, и даже способствовали их увеличению (ветвь "интенсивной" терапии ACCORD). Важно понимать, что поддержание гликемии на нормальном или субнормальном уровнях на примере всех перечисленных исследований, трудно достижимо. Часто, интенсивное лечение сопряжено со значительным повышением риска гипогликемии, в т.ч. тяжелым, и достоверным увеличением массы тела (МТ).
Риск ССЗ и смертности повышается уже при преддиабетических состояниях: гипергликемия натощак и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Следует отметить, что особенно резко возрастает риск при НТГ.
НТГ является состоянием, ассоциированным с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Эпидемиологические исследования показали, что в дебюте СД-2 ~ 50 % больных уже имеют макро- и микрососудистые осложнения. Возможно, это результат того, что метаболические нарушения, развивающиеся до первых клинических проявлений СД, способны приводить к поражению органов-мишеней (ПОМ) и повышать риск ССО. В ряде исследований доказано, что НТГ не только повышает риск развития СД, но и значительно увеличивает риск ССО, причем даже в большей степени, чем артериальная гипертензия (АГ) и дислипидемия (ДЛП) [9].
НТГ ассоциировано с повышенным риском ССО. В нескольких исследованиях наличие изолированной гипергликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой при нормальной гликемии натощак ассоциировалось с двукратным увеличением риска ССО и смерти [10,11]. В исследовании DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe Study) 1999 показано, что у пациентов с НТГ риск сердечно-сосудистой смертности повышается в 1,32 раза по сравнению с лицами с нормогликемией, а у пациентов с гликемией натощак — только в 1,14 раза [12].
В настоящее время в распоряжении врачей для лечения НТГ имеется лишь один препарат — акарбо-за, применение которого зачастую ограничено в связи с его побочными эффектами (ПЭ): метеоризм, боли в животе, диарея; в отдельных случаях (особенно при приеме в высоких дозах) — повышение активности печеночных трансаминаз. Появление в начале XXI столетия тиазолидиндионов (глитазо-нов) — препаратов нового класса, устраняющих ключевую причину развития СД-2 инсулинорезис-тентность (ИР), первоначально вселило большие надежды на возможность преодоления эпидемии СД. Однако надежды эти не оправдались. Долгосрочное проспективное исследование ADOPT (Adult Diabetes Outcome Progression Trial), в котором сравнивали три режима терапии СД-2 (метформин, препараты суль-
60
X—v
i50 Я а>
й 40
0
1 30
I 20
Рн й 10
10
■ до лечения □ после лечения
ИМ
Микроангиопатии
5 6 7 8 9 10 11
НЬА1с (%)
Рис.1 Зависимость НЬА1с и частоты развития микро- и макроан-
гиопатий [7].
фонилмочевины и росиглитазон), показало, что,
действительно, глитазон способен дольше других
препаратов удерживать гликемический контроль
в пределах нормальных значений [13]. Тем не менее,
ухудшение компенсации все же происходит через
2,5-3 года лечения, и, кроме того, нарастают ПЭ:
увеличение массы периферического жира, задержка
жидкости с появлением отеков, риск прогрессирова-
ния сердечной недостаточности (СН).
В связи с этим представляет интерес новый класс
препаратов — высоко селективных ингибиторов
дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), одним из предста-
вителей которого является вилдаглиптин (Галвус,
НОВАРТИС ФАРМА АГ, Швейцария).
Вилдаглиптин отличается по химической структуре
и фармакологическому действию от аналогов глюкаго-
ноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производ-
ных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов
у-рецепторов, активируемых пролифератором перок-
сисом (PPAR-y), ингибиторов а-гликозидазы, аналогов
амилина. Ингибируя ДПП-4, вилдаглиптин повышает
концентрацию 2 известных гормонов семейства инкре-
тинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропно-
го пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов
секретируются в кишечнике в течение суток, их уро-
вень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины
являются частью внутренней физиологической систе-
мы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном
или повышенном уровне глюкозы крови гормоны
семейства инкретинов способствуют увеличению син-
теза инсулина, а также его секреции р-клетками подже-
лудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных
механизмов, ассоциированных с циклическим адено-
зинмонофосфатом (цАМФ). ГПП-1 также способству-
ет подавлению повышенной секреции глюкагона
а-клетками поджелудочной железы. Снижение кон-
центрации глюкагона на фоне повышения уровня
инсулина способствует уменьшению продукции глю-
козы печенью, что в итоге приводит к уменьшению
гликемии. При низкой концентрации глюкозы крови,
перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсу-
лина и уменьшение секреции глюкагона не наблюда-
*р<0,005
Рис. 2 Уровень постпрандиальной глюкозы на фоне 24-недельной терапии вилдаглиптином.
ются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Вилдаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, вилдаглиптин увеличивает глюкозо-зависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с СД-2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня НЬА1с и уменьше-ниюплазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочного теста.
Этот препарат зарегистрирован для лечения СД-2, однако для многих исследователей представляет большой интерес изучение этой группы препаратов для лечения НТГ. В исследовании Effect of the DPP-4 inhibitor vildagliptin on incretin hormones, islet function, and postprandial glycemia in subjects with impaired glucose tolerance [14] вилдаглиптин использовали для лечения больных с НТГ. Это было 12-не-дельное, двойное слепое, рандомизированное, пла-цебо-контролируемое исследование с параллельными гр., которое проводилось с целью оценки эффекта вилдаглиптина на прандиальный гликемический контроль, уровень инкретиновых гормонов и функцию островковых клеток у пациентов с НТГ. Пациенты со средним индексом МТ (ИМТ) 23-45 кг/ м2 рандомизировались на терапию вилдаглиптином 50 мг/сут. однократно или плацебо. Первичная эффективность оценивалась по динамике от исходных значений уровня глюкозы в плазме крови по показателю площади под кривой (ППКо_^) и скорости секреции инсулина (ССИ) по отношению к глюкозе, как показателю функции ß-клеток. Все показатели измерялись через 2 ч после приема пищи. Терапия вилдаглиптином у пациентов с СД-2 продемонстрировала, что:
— вилдаглиптин повышает уровень ГПП-1 в плазме через 2 ч после приема пищи более чем в 5 раз
с достоверным приростом ППК для ГПП-1 через 2 ч после приема пищи;
— вилдаглиптин снижает постпрандиальный уровень глюкозы в плазме крови с достоверным снижением постпрандиальных пиков на - 0,6 mmol/L (р<0,001) vs placebo;
— вилдаглиптин достоверно снижает ППК для глюкозы через 2 ч после еды в сравнении с плацебо: -0,9 mmol/L • h vs +0,1 mmol/L • h (р<0,001);
— ССИ по отношению к плацебо — показатель функциональной активности ß-клеток достоверно повысился на фоне терапии вилдаглиптином и снизился на фоне плацебо (р=0,002 vs placebo);
— в сравнении с плацебо, терапия вилдагилпти-ном достоверно подавляла уровень глюкагона в плазме крови через 2 ч после приема пищи.
Все эти данные доказывают, что те же благоприятные эффекты вилдаглиптина на ГПП-1, уровни гликемии, функцию ß-клеток и глюкагона у пациентов с СД-2, сохраняются и у пациентов с НТГ.
Результаты последних исследований убедительно продемонстрировали, что инкретины не только контролируют уровень глюкозы, но и оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему (ССС) [15]. Обнаружено, что ГПП-1 рецепторы экспрессируются не только на панкреатических клетках островков Лангерганса, а также в почках, легких, головном мозге, желудочно-кишечном тракте и сердце [16]. Период полужизни ГПП-1(7-36) в циркуляции очень короток (от 1 до 2 мин), т. к. он быстро расщепляется ферментом ДПП-4 до метаболита ГПП-1(9-36), который не действует через ГПП-1 рецептор. Важно, что, как противодиабетический агент, ГПП-1 не вызы -вает гипогликемию.
Терапия с применением ГПП-1, имеет преимущества в снижении сердечно-сосудистого риска (ССР) от эффектов, возникающих при снижении уровня глюкозы и веса. В экспериментальных исследованиях показали эффекты на ССС, не связанные со снижением уровня глюкозы, при лечении ГПП-1(7-36). Так наблюдалась вазодилатация, вызванная ГПП-1(7-36) эндотелий зависимым путем, в исходно суженых легочных артериях [17]. Полученные данные предполагают, что терапия, основанная на применении ГПП-1(7-36), способна сократить острое ишемическое реперфузионное повреждение миокарда. Это доказано уменьшением размера зоны ИМ как в изолированных, так и сердцах крыс in situ, когда ГПП-1(7-36), вводимый совместно с ингибитором ДПП-4, доставлялся к сердцу до периода длительной ишемии следующей за реперфузией. В модели на изолированном сердце крысы инфузия ГПП-1(7-36) проявила свойства защиты миокарда от ишеми-ческого реперфузионного повреждения. Механизм, лежащий в основе этого защитного эффекта, не зависит от влияния на глюкозу и связан с активацией ГПП-1 рецептора и восстановлением внутриклеточных сигнальных путей, вовлекающих Akt, Ert1/2,
после
¡К0.005
Рис. 3 Динамика уровня ОХС и ЛНП на фоне 24-недельного лечения вилдаглиптином.
ОХС
ХС ЛНП
8 7
t 6 Я 5
S 4
3 2 1 0
.4- 3;
ä3-
4,2 4
мужчины
женщины
□ ДО
мужчины женщины
р<0,005
Рис. 4 Динамика показателей ОХС и ХС ЛНП на фоне терапии вилдаглиптином.
150 120
5 90 ё,
I бо
ДАЧ
100
80
60
S 40
20
мужчины женщины
мужчины женщины
■ до □ после
Рис. 5 Динамика показателей САД и ДАД на фоне терапии вилдаглиптином по данным СМАД.
p70S6K и AMPK, с последующей фосфориляцией и ингибированием проапоптотического протеина BAD. Предварительное исследование сердец свиней не показало уменьшение зоны ИМ при применении ГПП-1(7-36). Однако препарат вводился в отсутствии ингибитора ДПП-4 в том исследовании, что может объяснить недостаточную кардиопротекцию.
Исследования, проведенные группой Shannon, показали, что терапия ГПП-1(7-36) улучшает сократительную функцию левого желудочка (ЛЖ) в поврежденном миокарде. В модели на собаках с дилата-ционной кардиомиопатией, индуцированной электростимуляцией, 48-часовое лечение ГПП-1 улучшало чувствительность к инсулину и потребление глюкозы миокардом, увеличивало сердечный выброс и снижало конечно-диастолический объем ЛЖ, частоту
5
2
1
0
сердечных сокращений (ЧСС) и системное сосудистое сопротивление [18]. При использовании в модели на собаках гибернации миокарда, 24-часовая терапия ГПП-1 улучшала региональную сократительную функцию [19].
В отделе системных гипертензий РКНПК было выполнено исследование, целью которого явилась оценка влияния высоко селективного ингибитора ДПП 4 на висцеральное ожирение (ВО), показатели углеводного, липидного обменов и суточный профиль АД у пациентов с метаболическим синдромом (МС), артериальной гипертензией (АГ) 1 степени (ст.) и НТГ.
Материал и методы
В исследование были включены 30 пациентов с МС, АГ 1 ст. и НТГ. После предварительного скрининга пациентам был назначен вилдаглиптин 50 мг/сут. в виде монотерапии. Следует отметить, что назначенная ранее антигипер-тензивная терапия (АГТ) не менялась. Соотношение мужчин и женщин составило 16/14, соответственно. Средний возраст пациентов, принимавших вилдаглиптин, был 46,4±12,62 лет. У всех пациентов, принимавших участие в исследовании, имело место ожирение по абдоминальному типу (АО) разной ст. выраженности. Средняя МТ составляла 98,12±18,5 кг, ИМТ — 33,1±4,25 кг/м2 и окружность талии (ОТ) — 110,9±12,17 см. Клиническое систолическое артериальное давление (САД) у пациентов зафиксировано на уровне 142,0±8,23 мм рт.ст., диастолическое (ДАД) — 89,6±7,24 мм рт. ст. У всех пациентов было НТГ. У абсолютного большинства больных также отмечалась разной ст. выраженности дисли-пидемия (ДЛП). До начала исследования и через 24 нед. терапии у пациентов собирали полный анамнез, проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: измерение роста, МТ, ОТ. ИМТ рассчитывали по формуле Кетле. Проводили биохимическое исследование венозной крови с определением общего холестерина (ОХС), ХС липоп-ротеидов низкой плотности (ЛНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП), триглицеридов (ТГ), глюкозы, мочевой кислоты (МК). Забор крови для лабораторных анализов производился из локтевой вены в период между 9 и 10 ч утра после 12-часового голодания. Содержание ОХС и ТГ (в сыворотке крови) и ХС ЛВП определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью наборов фирмы "DIASYS" (Германия) на биохимическом автоанализаторе "EXPRESS PLUS" (фирма "CHIRON / Diagnostics", Великобритания). Результаты выражали в ммоль/л. Содержание ХС ЛНП вычисляли по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС — (ТГ/2,2 + ХС ЛВП), где ТГ/2,2 = ХС ЛОНП. Контроль качества при выполнении исследований осуществляли с использованием контрольной сыворотки "Precinorm Е' (фирма, Германия). Для определения уровня МК использовали наборы и стандартные образцы фирмы "DIASYS" на биохимическом автоанализаторе "EXPREES PLUS" (фирма "CHIRON/Diagnostics", Великобритания). Для оценки безопасности и ПЭ препаратов определяли активность аспартатаминотрансферазы и аланинаминотран-сферазы (АСТ АЛТ), уровни общего билирубина, общего белка, креатинина (Кр) на автоанализаторе "EXPREES PLUS" при использовании реактивов и контрольных сывороток фирмы "DIASYS" (Германия). Методика проведения перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ): пробы крови брали после 12-часового голодания из локтевой вены
в период с 8.00 до 9.00 утра. После забора крови натощак больному давали выпить в течение 2-3 мин 75 г сухой глюкозы, растворенной в 250 мл воды, после чего производили повторный забор венозной крови через 2 ч после приема глюкозы. В период проведения ПТТГ исключалось курение, прием пищи и воды, физические нагрузки.
Определение показателей суточного профиля (СП) АД методом суточного мониторирования (СМ) АД проводили с помощью неинвазивного портативного монитора "АВРМ" (Meditech, Венгрия), который автоматически измерял и сохранял в памяти величины АД на протяжении 24-26 ч с интервалами 15 мин днем (с 7 до 23 ч) и 30 мин ночью (с 23 до 7 ч). В случаях отсутствия результативных измерений более чем в течение 60 мин, выполнялось повторное мониторирование АД. Исследование начиналось в 9-11 утра и продолжалось не менее 26 ч (первые 2 часа в анализ не включались). Регистрацию АД до и после лечения производили на одной и той же руке, обычно левой, с использованием манжеты соответствующего размера.
В исследование не включали пациентов с тяжелой АГ, ИМ в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью (ХСН), хронической почечной и печеночной недостаточностью, онкологическими заболеваниями, СД-1 и СД-2, в период беременности и лактации.
При статистической обработке использовали программы MedCalk, Statistika у.6. Результаты представлены как М±т. Достоверность различий определяли с помощью непараметрического теста Манна-Уитни. Сравнение частоты распространения признаков по группам проводился при помощи точного двустороннего критерия Фишера. Анализ корреляционных взаимосвязей клинических и биохимических показателей осуществляли с помощью метода Спирмена. Уровень значимости р<0,05, рассматривали как достоверный.
Результаты
На фоне 24-недельного лечения вилдаглиптином у пациентов было достигнуто значимое снижение МТ в общей гр. с 98,12+18,5 до 93,9+18,74 кг (р<0,001). ОТ существенно уменьшилась с 110,9+12 до 104,8+12,3 9 см (р<0,001). В результате проведенной терапии вил-даглиптином у пациентов наблюдалось достоверное снижение уровня постпрандиальной глюкозы с 9,19+0, 99 до 7,65+1,03 ммоль/л (р<0,005) (рисунок 2) и уровня глюкозы натощак с 6,1+0,28 до 5,88+0,26 ммоль/л (р<0,005). Также на фоне терапии существенно улучшились показатели липидного обмена; уровень ОХС уменьшился с 5,96+0,75 до 5,21+1,03 ммоль/л (р<0,005), за счет достоверного снижения ЛНП с 3,8+0,69 до 3,14+0,97 ммоль/л (р<0,005) (рисунок 3). Показатели содержания ЛВП и ТГ существенно не изменились. По данным СМАД было зарегистрировано достоверно значимое снижение показателей САД и ДАД в дневные часы: САД со 136,0+9,27 до 121,4+7,29 мм рт.ст. (р<0,0001), ДАД с 85,6+7,58 до 76,6+5,62 мм рт.ст. (р<0,001). В ночные часы САД снизилось со 128,2+8,31 до 117,2+6,11 мм рт.ст. (р<0,001), ДАД с 72,3+5,31 до 68,4+5,13 мм рт.ст. (р<0,0001). Был проведен анализ результатов по гендерному признаку. Было отмечено достоверно большее снижение уровня ОХС и ЛНП у мужчин в сравнении с женщинами (р<0,005) (рисунок
4). Однако отмечалась очевидная тенденция к более выраженному снижению ТГ у женщин по сравнению с мужчинами, хотя достоверности не получено. Наряду с этим, такие показатели как САД и ДАД на фоне терапии лучше снижались у мужчин в сравнении с женщинами, однако достоверность различий отсутствовала (рисунок 5).
В течение 24-недельной терапии вилдаглипти-ном по данным биохимических показателей у пациентов уровни АЛТ, АСТ, билирубина не повышались, а также учитывая клиническую картину, эпизодов гипогликемии не наблюдалось, переносимость терапии была удовлетворительная.
Выводы
На фоне приема вилдаглиптина у пациентов с МС и НТГ отмечается значимое уменьшение МТ и ОТ.
Терапия вилдаглиптином у пациентов с МС и НТГ приводит к достоверному снижению, как постпрандиального уровня глюкозы, так и глюкозы натощак.
Лечение вилдаглиптином у пациентов с МС и НТГ сопровождалась хорошим антигипер-тензивным эффектом с достоверным снижением САД и ДАД, как в дневные, так и в ночные часы.
Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Миленькая Т.М. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия. М.: Медицина 2001; 175 с.
2. Deb N, Thuret G, Estour B, et al. Screening for diabetic retinopathy in France. Diabetes Metab 2004; 30 (2): 140-5.
3. Wong JS, Aiello LP. Diabetic retinopathy. Ann Acad Med Singapore 2000; 29 (6): 745-52.
4. Sobel BE, Frye R, Detre KM. Burgeoning dilemmas in the management of diabetes and cardiovascular disease: rationale for the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D). Trial Circulation 2003; 107 (4): 636-42.
5. Derek J. Hausenloy and Derek M. Yellon; GLP-1 Therapy. Circulation: Heart Failure 2008; 1: 147-9.
6. European Diabetes Policy Group. Guidelines for a desktop guide to Type 2 Diabetes Mellitus. — International Diabetes Federation European Region. — 1998-1999.
7. Stratton I, Adler A, Neil H, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-12.
8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.
9. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Метаболический синдром. М: Медиа Медика 2008; 319 с.
10. Barrett-Connor E, Ferrara A. Isolated postchallenge hyperglycaemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older women and men. The Rancho Bernardo Study. Diabetes Care 1998; 21: 1236-9.
11. Shaw J, Hodge A, De Courten M, et al. Isolated postchallenge
В результате терапии у пациентов с МС и НТГ достоверно сократились показатели липидного обмена: ОХС, ЛНП. При этом уровень ТГ и ЛВП значимо не менялся.
На фоне проводимой терапии было отмечено достоверно большее снижение уровня ОХС и ЛНП у мужчин в сравнении с женщинами.
После проведенного лечения отмечается очевидная тенденция к более выраженному уменьшению ТГ у женщин по сравнению с мужчинами, хотя достоверность отсутствовала.
Наряду с этим, такие показатели как САД и ДАД на фоне проводимой терапии лучше снижались у мужчин в сравнении с женщинами, однако достоверности различий не наблюдалось.
На фоне лечения вилдаглиптином у пациентов с МС и НТГ эпизодов гипогликемии не зарегистрировано, при этом терапия вилдаглиптином сопровождалась хорошим профилем переносимости и безопасности.
Таким образом, применение вилдаглиптина у больных с МС и НТГ продемонстрировало высокую эффективность, хорошую переносимость и отсутствие гипогликемических состояний на фоне проводимой терапии.
hyperglycemia confirmed as a risk factor for mortality. Pacific an Indian Ocean Study. Diabetologia 1999; 42: 1050-4.
12. Мамедов М.Н. Нарушение толерантности к глюкозе: кто и как должен лечить? Кардиоваск тер профил 2005; 4(6): Ч. 1: 89-96.
13. Viberti G, Kahn SE, Greene DA et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT). N international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 1737-43.
14. Rosenstock J, Foley JE, Rendell M, et al. Effect of the DPP-4 inhibitor vildagliptin on incretin hormones, islet function, and postprandial glycemia in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2007; [Epub].
15. Richter G, Feddersen O, Wagner U, et al. GLP-1 stimulates secretion of macromolecules from airways and relaxes pulmonary artery. Am J Physiol 1993; 265: L374-81.
16. Yu M, Moreno C, Hoagland KM, et al. Antihypertensive effect of glucagon-like peptide 1 in Dahl salt-sensitive rats. J Hypertens 2003; 21: 1125-35.
17. Nystrom T, Gutniak MK, Zhang Q, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E1209-15.
18. Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T, et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy. Circulation.2004; 110: 955-61.
19. Nikolaidis LA, Doverspike A, Hentosz T, et al. Glucagon-like peptide-1 limits myocardial stunning following brief coronary occlusion and reperfusion in conscious canines. J Pharmacol Exp Ther 2005; 312: 303-8.
Поступила 28/02-2011
