CC BY
79
ПРИЛОЖЕНИЕ
10-летний опыт применения виллаглиптина в российской врачебной практике: клинические примеры новых возможностей
Аметов А.С.1, Невольникова А.О.2, Тертычная Е.А.2
1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия
2 ГБУЗ «Городская поликлиника № 220» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
Сахарный диабет типа 2 (СД2) - тяжелое хроническое заболевание, представляющее серьезную медико-социальную проблему во всем мире. Современная концепция эффективного и безопасного управления сахарным диабетом носит патогенетический характер. На сегодняшний день выделено 11 патофизиологических механизмов гипергликемии при СД2, которые объединяет «общий знаменатель» -генетически поврежденная р-клетка с последующим снижением секреторной активности. Лечебные подходы к СД2 заключаются в применении лекарственных средств, которые при монотерапии или во взаимодополняющих комбинациях корректируют максимальное количество патофизиологических нарушений. Многофакторный комплексный подход позволяет достичь стойкой стабилизации гликемии, сохранить функциональный резерв р-клеток и снизить сердечно-сосудистый риск у пациентов. Новым окном фармакотерапевтических возможностей стала группа препаратов, влияющих на гормоны кишечника, -инкретины.
У здоровых людей инкретины обеспечивают секрецию 50-70% постпрандиального инсулина. У пациентов с СД2 наблюдается снижение инкретинового эффекта. Это стало основанием для разработки нового класса сахароснижающих препаратов - ингибиторов дипептидилпетидазы 4-го типа (ДПП-4), которые убедительно доказали влияние на 7 патогенетических механизмов СД2. В 2008 г. на территории РФ был зарегистрирован препарат вилдаглиптин - первый представитель ингибиторов ДПП-4. Физиологичное глюкозозависимое действие в сочетании с плейотропными свойствами определяет высокую эффективность и комплементарность вилдаглиптина при использовании как в монотерапии, так и в различных сахароснижающих лекарственных комбинациях. Комбинированная терапия вилдаглиптином и метформином воздействует на 10 из 11 патогенетических механизмов развития СД2, обеспечивая более длительный целевой гликемический контроль. Авторы представили 6 клинических случаев успешного применения вилдаглиптина в практике врача-эндокринолога амбулаторного звена. Они подробно раскрывают различные грани возможностей данного препарата в управлении СД2 и улучшения качества жизни наших пациентов.
Ключевые слова:
сахарный диабет типа 2, дисфункция ß-клеток, патогенетические механизмы сахарного диабета типа 2, инкретины, вилдаглиптин
Для цитирования: Аметов А.С., Невольникова А.О., Тертычная Е.А. 10-летний опыт применения вилдаглиптина в российской врачебной практике: клинические примеры новых возможностей // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 3. Приложение. 20 с. doi: 10.24411/2304-9529-2019-13011 Статья поступила в редакцию 10.08.2019. Принята в печать 16.09.2019.
10 years of experience with vildagliptin in Russian medical practice: clinical examples of new possibilities
Ametov AS.1, Nevolnikova A.O.2, 1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education,
Tertychnaya E.A.2 Moscow, Russia
2 City Polyclinic # 220, Moscow, Russia
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a severe chronic disease that poses a serious medical and social problem worldwide. The modern concept of effective and safe management of T2DM is pathogenetic. To date, 11 pathophysiological mechanisms of hyperglycemia in T2DM have been identified, which are united by a "common denominator" - a genetically damaged p-cell with a subsequent decrease in secretory activity. Therapeutic approaches to T2DM consist in the use of drugs that, when monotherapy or in complementary combinations, correct the maximum number of pathophysiological disorders. A multifactorial comprehensive approach allows achieving stable stabilization of glycemia, preserving the functional reserve of p-cells and reducing cardiovascular risk in patients. A new window of pharmacotherapeutic opportunities has become a group of drugs that affect intestinal hormones - incretins.
In healthy individuals the secretion of incretins provides 50-70% of postprandial insulin. In patients with T2DM, a decrease in the incretin effect is observed. This became the basis for the development of a new class of hypoglycemic drugs - type 4 dipeptidylpetidase inhibitors (DPP-4), which convincingly showed the effect on 7 pathogenetic mechanisms of T2DM. In 2008, vildagliptin, the first representative of DPP-4 inhibitors, was registered in the Russian Federation. The physiological glucose-dependent action along with pleiotropic properties determine the high efficiency and complementarity of vildagliptin when used both in monotherapy and in various oral anidiabetes drugs combinations. Combination therapy with vildagliptin and metformin affects 10 of the 11 pathogenetic mechanisms of development of T2DM, providing a longer target glycemic control. The authors presented six clinical cases of successful use of vildagliptin in the practice of an outpatient endocrinologist. They reveal in detail the various facets of the possibilities of this drug in the management of T2DM and improve the quality of life of our patients.
Keywords:
type 2 diabetes mellitus, p-cell dysfunction, pathogenetic mechanisms of diabetes mellitus 2, incretins, vildagliptin
For citation: Ametov A.S., Nevolnikova A.O., Tertychnaya E.A. 10 years of experience with vildagliptin in Russian medical practice: clinical examples of new possibilities. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (3). Appendix: 20 p. doi: 10.24411/2304-9529-2019-13011 (in Russian) Received 10.08.2019. Accepted 16.09.2019.
В 2018 г. исполнилось 10 лет с момента появления на российском лекарственном рынке нового сахароснижающего средства - вилдаглиптина. Этот препарат был зарегистрирован в Российской Федерации 14 октября 2008 г. и представлен двумя вариантами: вилдаглиптином (Галвус®) и фиксированной комбинацией с метформином в различных дозировках (Галвус Мет®). Юбилей - прекрасное время для подведения итогов. Поэтому постараемся объективно оценить последнее десятилетие, ответив на главный вопрос: какие возможности и в каких клинических ситуациях открыла перед практическими врачами новая сахароснижающая молекула. Чтобы сделать это наиболее полно, отмотаем пленку истории на столетие назад.
Чтобы люди с диабетом жили долго и счастливо...
Ф. Бантинг - легендарный человек и ученый, в 1921 г. подаривший миру инсулин, был уверен, что теперь «люди с диабетом будут жить долго и счастливо» [1]. Действительно, его открытие не только спасло огромное количество больных сахарным диабетом (СД), разделив их жизнь на «до» и «после», но и положило начало новому интереснейшему направлению в эндокринологии - диабетологии. Наказ Ф. Бантинга: обеспечить пациентов с СД полноценной жизнью, - дал мощнейший научно-технический старт по разработке и скорейшему внедрению в клиническую практику различных сахароснижающих препаратов и технологий.
Современный ритм и условия жизни ставят перед медицинской наукой амбициозную цель - управлять СД максимально эффективно и безопасно. Поэтому во всем мире проводятся активные научные исследования, направленные на изучение физиологии углеводного обмена и выявление патогенетических механизмов, лежащих в основе развития диабета. Их резуль-
таты определяют лечебные подходы к управлению СД, которые посредством создания новых сахароснижающих лекарственных средств и технологий существенно расширяют и индивидуализируют терапевтические возможности в соответствии с характером нарушений углеводного гомеостаза.
На протяжении последних десятилетий пристальное внимание медицинского сообщества обращено на проблему СД типа 2 (СД2), что имеет веские основания.
Сахарный диабет типа 2: эпидемиологические и медико-социальные аспекты
Как известно, СД2 играет абсолютную доминирующую роль в структуре СД, составляя 85-90% всех выявленных случаев данного заболевания. Поэтому все активно обсуждаемые медико-социальные и эпидемиологические аспекты СД в первую очередь и в полной мере относятся к СД2. А статистика весьма неутешительна. В мире насчитывается уже более 425 млн пациентов с СД, и их количество продолжает стремительно увеличиваться. По прогнозам экспертов Международной диабетической федерации (IDF), к 2045 г. число людей с установленным диагнозом «сахарный диабет» достигнет 629 млн. Простая арифметическая пропорция дает внушительное количество ожидаемых пациентов с СД2 - 534 млн [2]. Эпидемиологическую ситуацию с СД2 в России подробно демонстрируют результаты всероссийского исследования NATION. Согласно полученным данным, СД2 страдают 5,4% взрослого населения РФ в возрасте 20-79 лет, что составляет приблизительно 6 млн жителей [3]. И это отнюдь не более легкая форма диабета, как считалось в течение длительного времени.
Наука и клиническая практика показали, что СД2 - тяжелое и коварное заболевание, приводящее к тяжелым осложнениям с последующей инвалидизацией и снижению продолжительности жизни.
Благодаря остаточной секреции инсулина у большинства людей СД2 годами протекает абсолютно бессимптомно, а хроническая гипергликемия крайне губительно действует на сосуды всех калибров, являясь мощным катализатором атеросклеротического процесса. Поэтому СД2 относят к заболеваниям с высоким сердечно-сосудистым риском, рассматривая инфаркты, инсульты и другие «сосудистые катастрофы» в контексте его поздних осложнений. Важно знать: свыше 50% людей в момент установления диагноза «сахарный диабет» уже имеют те или иные признаки сосудистых поражений [4]. Это еще раз подчеркивает необходимость активной терапевтической позиции, чтобы избежать дальнейшего прогрес-сирования осложнений.
Такие крупномасштабные клинические исследования, как UKPDS, ADVANCE, VADT и др., четко установили зависимость развития сосудистых осложнений СД2 от качества контроля гликемии. Они доказали, что интенсивный контроль гликемии сопровождается значимым снижением частоты развития микро- и отчасти макрососудистых осложнений СД. Данные работы очень подробно осветили тему гипогликемий как важнейшего фактора сердечно-сосудистой летальности и подчеркнули необходимость выбора индивидуальных целей лечения в каждом клиническом случае [5, 6]. Это исключительно важный вывод, поскольку большинство пациентов с СД2 - лица старшего возраста, нередко имеющие отягощенный соматический фон. Именно коморбидность во многом определяет не только индивидуальные цели лечения СД, но и выбор сахароснижа-ющей терапии.
Таким образом, терапевтическая тактика при СД2 подразумевает поэтапное назначение сахароснижающих препаратов и плавное снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), что наиболее безопасно для пациентов.
Как было упомянуто, современная концепция управления СД носит патогенетический характер. Поэтому ведется постоянный научный поиск тех патофизиологических нарушений углеводного гомеостаза при СД2, которые могут служить мишенью для последующего лекарственного воздействия и эффективной коррекции. Полученные в ходе фундаментальных исследований данные кардинальным образом изменили наши устоявшиеся взгляды на причины развития этого заболевания.
Патогенетические механизмы сахарного диабета типа 2: фокус на р-клетку
До недавнего времени ведущей причиной развития СД2 считали инсулинорезистентность. Однако в норме при снижении чувствительности к инсулину на уровне печени или периферических тканей «здоровые» р-клетки быстро адаптируются к этому состоянию, повышая секрецию инсулина и предотвращая развитие гипергликемии. Следовательно, без нарушенной секреции инсулина гипергликемия развиваться не может. В настоящее время представлена убедительная доказательная база, что первоначальный дефект, лежащий в основе СД, - патология на уровне р-клеток поджелудочной железы. Исходно существует генетическая предрасположенность к их неправильному функционированию. Как и любая наследственность, этот дефект в полной мере реализуется при неблагоприятных условиях внешней среды и стрессовых факторах. К ним относятся ожирение, гиперлипидемия, системное воспаление и инсулинорезистентность - основные компоненты метаболической перегрузки, требующие повышенной секреции инсулина. В связи с этим многие авторы рассматривают развитие и прогрессирование СД2 через призму метаболических и функциональных изменений р-клеток [7].
На сегодняшний день выделено 11 патогенетических механизмов гипергликемии, которые объединяет «общий знаменатель» - генетически поврежденная р-клетка с последующим снижением секреции инсулина (рис. 1).
Как видно, в развитии этого процесса играют роль не только известные «игроки» - печень, мышечная и жировая ткани, связанные с инсулинорезистентностью, но и головной мозг, кишечник, нарушенная иммунная регуляция.
8. Толстая кишка
Нефизиологичная микробиота нарушает синтез ГПП-1
1. ß-Клетки поджелудочной железы
I массы ß-клеток I функции ß-клеток I инсулина
-амилина
3. Дефект «-клеток
Глюкагон
10. Желудок/тонкая кишка
Увеличение потребления глюкозы
11.Почки
Увеличение реабсорбции глюкозы
7. Мозг
Увеличение аппетита
и активности САС Снижение утреннего выбросадопамина
Инсулинорезистентность
6. Печень
Увеличение продукции глюкозы печенью
5. Мышцы
Снижение потребления глюкозы 4. Жировая ткань
Увеличение липолиза
Рис. 1. Р-Центрическая модель патогенеза сахарного диабета типа 2 [7]
САС - симпатоадреналовая система; ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1.
Кроме первоначального дефекта, колоссальную отрицательную роль играет поражение р-клеток, вызванное хронической гипергликемией, - глюкозотоксичность. Очевидно, что она начинается в отношении р-клеток поджелудочной железы, как и других тканей организма, задолго до верификации СД2. К этому моменту, как показали морфометрические исследования поджелудочной железы, масса функционирующих р-клеток уже снижена на 50%, что означает и уменьшение их секреторной возможности также вполовину [4]!
Поэтому оптимальная стратегия управления СД2 заключается в применении лекарственных средств, которые, действуя в монотерапии или во взаимодополняющих комбинациях, корректируют максимальное количество патофизиологических нарушений. Только такой многофакторный патогенетический «аккорд» позволяет достичь стойкой стабилизации гликемии, сохранить функциональный резерв р-клеток и снизить сердечно-сосудистый риск у пациентов с данным заболеванием.
В практическом плане использование препаратов, оказывающих плейотропное действие, дает возможность уменьшить количество таблеток и избежать полипрагмазии. Как можно догадаться, это очень актуально для пациентов с СД. Они и так зачастую жалуются, что питаются одной «химией», и варьируют врачебные назначения по своему усмотрению, а это негативно сказывается на результативности лечения.
Согласно действующим международным и клиническим рекомендациям, как препарат первой линии терапии при СД2 является метформин [8]. Его многоплановое положительное действие убедительно доказано многочисленными научно-клиническими данными. Но возникает закономерный вопрос: какое сахароснижающее средство выбрать при недостаточной эффективности метформина для последующей комбинации, наличии противопоказаний к его использованию или непереносимости бигуанидов?
В контексте дисфункции островкового аппарата поджелудочной железы логичным и оптимальным выбором является инкретинотерапия.
Инкретины: определение понятия и метаболические эффекты
Инкретины - это гормоны, секретируемые кишечником в ответ на прием пищи, которые обладают множеством разнообразных функций в организме. Наиболее важная из них - стимуляция глюкозозависимой секреции инсулина исключительно при ее пероральном введении, получившая название инкретинового эффекта. Сразу отметим, что инкретиновый эффект является лишь частью инсулинотропного действия инкретинов. Понятие «эффект инкретинов» гораздо шире и подразумевает их метаболическое влияние на органы и системы, включая а- и р-клетки поджелудочной железы [9] (табл. 1).
Самыми биологически активными инкретинами являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). Их высвобождение в кишечнике происходит сразу же вслед за приемом пищи с дальнейшим значительным повышением концентрации через 10-15 мин.
У здоровых людей инкретины обеспечивают секрецию 50-70% всего постпрандиального инсулина. Модулятором их активности в условиях нормального углеводного метаболизма служит ГИП. Снижение инкретинового эффекта является ранним мар-
Таблица 1. Физиологические эффекты инкретинов [9]
1 Орган или система организма 1 Эффекты ГПП-1 1 Эффекты ГИП 1
Желудок Тормозит секрецию соляной кислоты. Ослабляет моторную активность -
Поджелудочная железа Усиливает глюкозозависимую секрецию Усиливает глюкозозависимую секрецию
инсулина. инсулина.
Стимулирует транскрипцию гена инсулина мРНК. Стимулирует транскрипцию гена
Ингибирует секрецию соматостатина инсулина.
и глюкагона. Снижает уровень апоптоза р-клеток
Регулирует экспрессию КАТФ-каналов р-клеток.
Вызывает пролиферацию и неогенез р-клеток.
Усиливает реакцию р-клеток на глюкозу
Сердечно-сосудистая система Увеличивает частоту сердечных сокращений -
Щитовидная железа Стимулирует выведение тиреокальцитонина из железы -
Легкие Усиливает релаксацию легочных мышц. Усиливает мукозную секрецию -
Почки Способствует диурезу и натрийурезу -
Центральная нервная система Стимулирует секрецию ЛГ-рилизинг-гормона из гипоталамуса. Стимулирует секрецию ТТГ, ЛГ, кортикостероидов. Подавляет поступление пищи и воды -
Костная ткань - Замедляет костную резорбцию
Примечание. ЛГ - лютеинизирующий гормон; ТТГ - тиреотропный гормон; ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид; ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1.
кером р-клеточной дисфункции и обусловлено в первую очередь снижением массы р-клеток в сочетании с уменьшением активности ГИП. Данный феномен регистрируется уже со стадии нарушенной толерантности к углеводам и у лиц с ожирением [10]. Это служит веским аргументом в поддержку инкретинотерапии на самых ранних этапах нарушений углеводного обмена. Значительное снижение инкретинового эффекта наблюдается у пациентов с СД2, а степень снижения коррелирует с уровнем гипергликемии, отражая механизмы глюкозотоксичности.
Как было показано, при СД2 нарушен эффект инкретинов на все аспекты функционирования р-клеток (общая секреция инсулина, их чувствительность к глюкозе, ранняя стадия секреции инсулина, отношение средней экскурсии инсулина в течение
1. р-Клетки поджелудочной железы
I массы р-клеток I функции р-клеток I инсулина
Инкретины
7. Мозг
I утренней секреции дофамина Т симпатического тонуса ^Инкретины^
3. Дефект «-клеток
^Инкретины^
глюкагона
Гипергл
10. Желудок/тонкая кишка Т скорости всасывания ' • Л Активация SGLT-2 ■--✓
Шнкретины^ 11.Почки Ингибиторы SGLT-2
Инсулинорезистентность 6. Печень
Метформин
ТЗД 5. Мышцы Метформин 4. Жировая ткань ТЗД Метформин
Рис. 2. Патогенетические механизмы сахарного диабета типа 2 и роль инкретинов в их коррекции [7]
ТЗД - тиазолидиндионы; ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1; Б0И-2 - натрийглюкозный котранспортер 2-го типа.
3 ч к исходным значениям). Помимо инсулинотропного действия, инкретины воздействуют и на а-клетки островкового аппарата. Глюкагонотропный эффект ГИП заключается в стимуляции секреции глюкагона при низкой концентрации глюкозы крови. ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона по глюкозозависимому принципу [11].
Снижение инкретинового эффекта при СД2 осуществляется за счет нескольких механизмов. Инсулинотропный эффект ГИП полностью теряется и даже фармакологические дозы ГИП оказывают лишь незначительное положительное влияние на секрецию инсулина. В отличие от него, инсулинотропные эффекты ГПП-1, напротив, при СД2 сохранены, и фармакологические дозы ГПП-1 восстанавливают секрецию инсулина. ГИП стимулирует секрецию глюкагона при снижении уровня глюкозы крови, защищая организм от гипогликемических состояний. Сразу отметим, что нарушение инсулинотропного действия ГИП - обратимый феномен, который полностью восстанавливается за счет снижения глюкозотоксичности и действия ГПП-1 [11].
Суммируя результаты многочисленных научных исследований, было убедительно доказано, что инкретины влияют на 7 патогенетических механизмов СД2 (рис. 2).
В связи с этим восстановление уровня инкретинов в крови и их функциональной активности представлялось очень перспективным направлением в патогенетическом лечении больных СД2.
Вилдаглиптин: история открытия
Основную сложность в создании лекарственных средств на основе инкретинов составляли особенности их метаболизма в организме. В 1993 г. было установлено, что ГПП-1 быстро деградирует под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4): сразу же, как только попадает в кровеносные сосуды. В эксперименте in vitro ингибирование ДПП-4 повышает уровень циркулирующего ГПП-1 в 4-5 раз [12].
Впервые в 1995 г. было предложено использовать ингибиторы ДПП-4 в лечении СД2. Уже через неделю после опубликования статьи C.F. Deacon и соавт. [12] компания «Новартис» начала программу по изучению ДПП-4 в клинических исследованиях, результатом которой стало создание DPP-728 [13]. При последующем совершенствовании молекулы в 1998 г. был создан вилдаглиптин.
Первые клинические данные по применению DPP-728 были представлены на ежегодном конгрессе Американской диабетической ассоциации (АДА) в 2000 г. Препарат демонстрировал повышение уровня активного ГПП-1 у людей в 2 раза по сравнению с плацебо. Однако теоретически ожидаемого 4-5-кратного повышения уровня ГПП-1, продемонстрированного in vitro, не удалось добиться. В 2002 г. на конгрессе АДА были доложены результаты II фазы клинических испытаний: DPP-728 показал снижение гликемии на фоне терапии натощак и постпрандиально [14].
Как первооткрыватель, компания «Новартис» получила право назвать новый класс: все ингибиторы ДПП-4 получили имя «глип-тины». «Гли» - приставка ВОЗ для сахароснижающих препаратов; «тин» - обозначение ингибиторов ферментов. За буквами «д», «а», «п» стоит обозначение фермента дипептидиламинопептидазы. А «вил» - скромный вклад его изобретателя Эда Виллхауэра [15].
Вилдаглиптин был зарегистрирован в январе 2006 г., а разрешение на его продажу получено в 2007 г.
Метаболические эффекты вилдаглиптина
Уникальность молекулы вилдаглиптина заключается в том, что она обладает высокой способностью к связыванию с ферментом и очень медленной скоростью диссоциации. При этом вилдаглиптин с высокой специфичностью блокирует именно ДПП-4, но не родственные ферменты ДПП-8 и ДПП-9. Совокупность данных эффектов приводит к длительному и стабильному ингибированию фермента, что может объяснить существенно более благоприятный суточный профиль ГПП-1, продемонстрированного in vitro, и глюкагона на терапии вилдаглиптином. При приеме вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) ингибирование на уровне >80% сохранялось на протяжении 24 ч [16].
Важно понимать: эффекты вилдаглиптина определяются уровнем гликемии, т.е. носят глюкозозависимый характер. Эта удивительная особенность действия молекулы минимизирует вероятность гипогликемических реакций, существенно увеличивая профиль безопасности. При гипергликемии концентрация инсулина возрастает, снижая уровень глюкозы, а концентрация глюкагона, напротив, уменьшается, что сопровождается снижением продукции глюкозы печенью. Коррекция гипер-глюкагонемии во время еды, в свою очередь, сопровождается уменьшением инсулинорезистентности. В условиях снижения глюкозы в крови соотношение инсулина и глюкагона также уменьшается, продукция глюкозы печенью активизируется, позволяя избежать тяжелой гипогликемии [17].
Суммируем вышеизложенное: вилдаглиптин регулирует гомеостаз глюкозы у пациентов с СД2 глюкозозависимым образом во время и между приемами пищи, а также в ночные часы, улучшая показатели гликемии натощак.
Необходимо отметить, что молекула вилдаглиптина обладает плейотропными внегликемическими метаболическими эффектами, обусловленными многообразием субстратов ДПП-4. Речь идет в первую очередь о его потенциальном кардио- и нефропротективном действии [18, 19]. В ходе клинических исследований показано, что вилдаглиптин положительно влияет на ретинальный микроваскулярный кровоток [20]. Также продемонстрирована возможность успешного заживления хронических язв стопы у пациентов с СД2 на фоне приема вилдаглиптина, обусловленная его воздействием на ангиогенез и окислительный стресс [17].
Оценка эффективности и безопасности включения вилдаглиптина в схему сахароснижающей терапии проследовала по классическому клиническому пути, рассматривающему использование вилдаглиптина в различных вариантах: монотерапии,
двойной комбинации с метформином, тройных комбинаций пероральных препаратов в сочетании с инсулинотерапией. Несомненно, полученные в ходе этих исследований данные имеют серьезную доказательную базу. Однако каждый врач знает, что только практический опыт использования нового лекарственного препарата позволяет полностью оценить его клинические преимущества и выявить особенности применения.
Практические аспекты применения вилдаглиптина
Комбинированная терапия вилдаглиптином и метформином патогенетически обоснована и поэтому представляется исключительно перспективной. Ведь она в совокупности воздействует на 10 из 11 патогенетических механизмов развития СД2, исключая лишь почки.
Эффективность комбинации «метформин + вилдаглиптин» была неоднократно оценена в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ). Их результаты продемонстрировали неоспоримые клинические преимущества данного тандема: достижение целевого гликемического контроля при низком риске гипогликемий и отсутствии прибавки массы тела. Это обусловлено комплементарностью обоих препаратов и глюкозозависимым характером действия вилдаглиптина. В серии РКИ подтверждена фармакологическая биоэквивалентность использования сахароснижающей схемы «вилдаглиптин + метформин» в виде фиксированной комбинации и раздельного приема лекарств. Важно отметить, что при использовании фиксированной комбинации отмечался гораздо лучший профиль переносимости метформина со стороны желудочно-кишечного тракта, что связано с его особыми фармакологическими характеристиками. В этом мы смогли полностью убедиться на собственном клиническом опыте. Кроме того, прием лекарств «в одной таблетке» позволяет избежать полипрагмазии, он очень удобен для наших коморбидных пациентов, что существенно повышает приверженность лечению.
В 2019 г. на ежегодном конгрессе Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) были опубликованы результаты РКИ VERIFY, впервые продемонстрировавшего преимущества ранней комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином. Было установлено, что назначение ранней комбинированной терапии «метформин + вилдаглиглиптин» позволяет на 49% снизить относительный риск неудачи (уровень HbA1c>7,0%) по сравнению с монотерапией метформином исходно. В группе пациентов, исходно получавших монотерапию метформином, через 3 года наблюдалось «ускользание лечебного эффекта», тогда как в группе ранней комбинированной терапии - через 5 лет и более. При сравнении этих двух стратегий также выявлено, что в группе ранней комбинированной терапии на 26% ниже вероятность последующей интенсификации с помощью инсулинотерапии [21].
Ранняя комбинированная терапия «вилдаглиптин + метформин»
Клинический случай 1
Пациент П., 64 лет, служащий.
Клинический диагноз: СД2, индивидуальный целевой уровень НЬА1с <7%.
Гипертоническая болезнь II стадии, II степени, риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) высокий. Дислипидемия. Абдоминальное ожирение I степени.
Анамнез заболевания: диагноз СД2 установлен в марте 2008 г., в возрасте 53 лет (НЬА1с 8,2%). Мужчина получал метформин 1000 мг: 1 таблетка 2 раза в день. На фоне данной терапии первоначально отмечалась положительная динамика по уровню глюкозы. Однако при дальнейшем наблюдении показатели гликемии стали постепенно ухудшаться. В связи со сменой места жительства был переведен в настоящее лечебное учреждение.
1-й визит (февраль 2009 г.)
Жалобы: на немотивированные подъемы глюкозы в течение дня до 11-13 ммоль/л, повышенный аппетит, постоянное беспокойство за свое здоровье, колебания артериального давления (АД).
Объективный статус: состояние удовлетворительное. Рост 178 см, масса тела 104 кг, индекс массы тела (ИМТ) 32,9 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности, тургор в пределах возрастной нормы. Периферических отеков нет. Пульс -78 в минуту, АД 140/95 мм рт.ст.
Основные результаты лабораторного исследования
Клинический анализ крови и мочи - без патологических изменений.
■ НЬА1с - 7,8%.
■ Липидограмма: холестерин (ХС) - 5,1 ммоль/л; триглицериды (ТГ) - 2,1 ммоль/л; липопротеины низкой плотности (ЛПНП) - 3,2 ммоль/л; липопротеины высокой плотности (ЛПВП) - 1,1 ммоль/л.
■ Аспартатаминотрансфераза (АСТ) - 26 ед/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) - 35 ед/л, креатинин - 78 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 97 мл/мин/1,73 м2.
Анализ дневника самоконтроля выявил постпрандиальные гликемические пики в сочетании с неустойчивыми показателями глюкозы натощак (рис. 3).
В связи с нецелевым гликемическим контролем пациент был переведен на фиксированную комбинацию вилдаглиптин 50 мг/метформин 1000 мг (1 таблетка 2 раза в день). Кроме того, были проведены обучение в школе диабета, что его мотивировало на сохранение здоровья, коррекция гипотензивной и гиполипидемической терапии.
Галвус Мет® 50/1000 мг 1 таблетка 2 раза в день в течение 3 мес
ммоль/л
т— т— т— т— т— т— т— т— т— т— т— С^ С^ С^ С^ С^
оооооооооооооооо ос^^сосоос^^сосоот^с^ипг-^ся 1— 1— 1— 1— 1— с^с^с^с^с^соооооо
-ГН -ППГ
Рис. 3. Гликемический профиль пациента П. на 1-м визите
ГН - гликемия натощак; ППГ - постпрандиальная гликемия.
4 н О" 1> ' > Масса тела, кг Л Гликемия натощак, % ' \ АД, мм рт.ст.
Рис. 4. Краткосрочные результаты лечения комбинированным препаратом Галвус Мет®
АД - артериальное давление.
7,2 7 6,8 6,6 44 6,2 6 5,8 5,6
2-й (контрольный) визит(май 2009 г.)
На фоне лечебных мероприятий через 3 мес зафиксирована отчетливая положительная динамика: стабилизировались показатели глюкозы в течение 1 сут, уровень НЬА1с достиг целевого уровня - 6,6%, также отмечалось снижение АД и массы тела на 7 кг. Вышеописанные изменения способствовали значительному улучшению психоэмоционального фона, повышению работоспособности (рис. 4).
Последующие 10 лет пациент продолжал принимать вил-даглиптин 50 мг/метформин 1000 мг «в одной таблетке» 2 раза в сутки.
Динамика НЬА1с за 10 лет представлена на рис. 5.
Как видно, он остается в целевом диапазоне на протяжении всего длительного периода наблюдения; показатели глюкозы плазмы натощак и после еды также не выходят за пределы референсных значений. Лучше всего эффективность сахароснижающего лечения выразил сам пациент на повторном занятии в школе диабета (в мае 2019 г.): «Когда мне поставили диагноз диабета, врач сразу сказал, что каждый год будет погибать определенная часть клеток поджелудочной железы, которая вырабатывает инсулин. Это звучало достаточно безнадежно, поэтому я долгое время с ужасом ждал, когда назначенные лекарства перестанут помогать, мои сахара начнут повышаться и придется делать инсулиновые уколы. Теперь точно знаю: все зависит от того, как себя вести и с каких таблеток начинать лечение».
Данный пример наглядно иллюстрирует: ранний старт патогенетической терапии вилдаглиптином с метформином способствует сохранению функционального резерва в-клетки и длительному поддержанию целевого гликемического контроля.
2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 Годы
Рис. 5. Динамика гликированного гемоглобина у пациента П. на протяжении 10 лет
Монотерапия вилдаглиптином
В клиническом исследовании вилдаглиптин успешно применяли в качестве монотерапии [22]. В реальной врачебной практике монотерапия вилдаглиптином используется в клинических ситуациях, когда имеются противопоказания к приему мет-формина и/или его индивидуальная непереносимость. Речь идет в первую очередь о пациентах с нарушенной функцией почек умеренной и тяжелой степени, с выраженной сердечно-сосудистой патологией. Возможность индивидуальной титрации дозы вилдаглиптина в соответствии с СКФ является значимым преимуществом при выборе для них сахароснижающего лечения.
Клинический случай 2
Пациентка М., 79 лет, пенсионерка.
Анамнез: СД2 выявлен в 1999 г., длительность заболевания - 20 лет. Осложнения: непролиферативная диабетическая ретинопатия. Катаракта Ои.
ммоль/л 12
10 8 6 4 2
9,7
1.01.01.01.01.01.01.01.01.01.01.01.01.01.01.01.01.01.01.01.01.01.0
ммоль/л 12-
10
8
6,4 \ 5,7 6,8 7,2 6
9,8
9,2
666666666666666
-ГН -ППГ
Рис. 6. Гликемический профиль пациентки М. на 1-м визите
Здесь и на рис. 7-16: ГН - гликемия натощак; ППГ - постпран-диальная гликемия.
ГН
ППГ
Рис. 7. Гликемический профиль пациентки М. через 3 мес после коррекции терапии
0
0
Сопутствующие: нефропатия сочетанного генеза (диабетическая, сосудистая). Хроническая болезнь почек С3А.
Гипертоническая болезнь II стадии, II степени, риск ССО 4.
Лечение: женщина получала различные препараты сульфонилмочевины. На фоне приема метформина отмечала выраженное желудочно-кишечное расстройство. В 2003 г. перенесла эпизод тяжелой гипогликемии на фоне приема глибенкламида, потребовавший госпитализации. На момент осмотра находилась на терапии препаратом Гликлазид МВ® 60 мг: 1 таблетка утром (рис. 6).
Жалобы на момент обращения (июнь 2016 г.): общее ухудшение состояния, слабость, сухость во рту, головокружение, периодически чувство голода и дрожание рук в течение дня.
Данные обследования
При осмотре: ИМТ 24,2 кг/м2, масса тела 62 кг, рост 160 см, АД 160/90 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) - 74 в минуту.
Лабораторные показатели
■ НЬА1с 6,7%.
■ Липидограмма: ХС - 4,9 ммоль/л, ЛПНП 3,1 ммоль/л, ТГ 1,22 ммоль/л, ЛПВП 1,2 ммоль/л.
■ АСТ 27 ед/л, АЛТ 34 ед/л, креатинин - 120 мкМ/л, СКФ 44 мл/мин/1,73 м2.
Инструментальные исследования
■ ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС - 92 в минуту, отклонение электрической оси сердца (ЭОС) влево. Блокада левой ножки пучка Гиса. Данных о рубцовых изменениях в миокарде при проведении ЭКГ не получено.
Осмотр офтальмолога: диабетическая непролиферативная ретинопатия.
Перед нами довольно распространенная ситуация: пациентка пожилого возраста с колебаниями гликемии в постпранди-альном периоде, связанными с нарушением в питании; кроме того, отмечается склонность к гипогликемии после физической нагрузки в дневное время, эмоционально лабильна, при «плохих сахарах» отмечает повышение АД. Поскольку ранее уже переносила тяжелую гипогликемию, сильно боится повторения данных эпизодов. Несмотря на целевой уровень НЬА1с, была проведена замена Гликлазида® на препарат с более безопасным профилем действия - вилдаглиптин 50 мг 1 таблетка вечером, проведено обучение в школе для пациентов с СД2.
Медикаментозная терапия
■ Галвус® 50 мг в вечерний прием пищи.
■ Лозартан® 50 мг 2 раза в день.
Таблица 2. Лабораторные данные за период наблюдения
Дата ньа,, % ГН, ммоль/л ППГ, ммоль/л ИМТ, кг/м2 АД, мм рт.ст. СКФ (ЕР1), мл/мин/1,73 м2
Июнь 2016 г. 6,7 5,7-7,2 3,5-11,2 24,2 160/90 42
Сентябрь 2016 г. 7,8 6,8-7,9 8,8-9,8 24,5 140/80 47
Июль 2017 г. 7,5 6,5-7,5 8,0-9,5 24,1 130/90 44
Август 2018 г. 7,2 6,4-7,9 8,5-10,3 24,5 135/90 49
Апрель 2019 г. 7,7 7,1-8,1 9,5-10,5 23,7 140/90 54
Здесь и в табл. 3, 4: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
■ Гидрохлотиазид 25 мг 2 раза в неделю.
■ Бисопролол 5 мг 1 таблетка утром.
Через 3 мес терапии пациентка отметила стабилизацию гликемии, исчезновение гипогликемий; уровни гликемии натощак и НЬА1с умеренно повысились, однако остались в целевых значениях (см. рис. 7, табл. 2). Улучшились эмоциональный фон и наряду с этим уровень АД.
Результатом применения вилдаглиптина 50 мг (1 таблетка вечером) у данной пациентки стал стабильный гликемический профиль, целевые значения НЬА1с на протяжении 3 лет, отсутствие гипогликемий и, как следствие, не произошло серьезных кардиоваскулярных событий.
Кроме того, монотерапия вилдаглиптином успешно применяется у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию глюкокортикоидами по поводу различных заболеваний.
Клинический случай 3
Пациентка Л., 58 лет, пенсионерка.
Клинический диагноз: СД2, индивидуальный целевой уровень НЬА1с <7%.
Сопутствующие заболевания: хронический гломерулонефрит (мембранопролиферативный иммунокомплексный с преобладанием иммунных комплексов класса Патогенетическая терапия глюкокортикоидами.
Осложнения: нефротическо-нефритический синдром. Хроническая почечная недостаточность I степени. Хроническая болезнь почек 4 (СКФ 26 мл/мин/1,73 м2). Артериальная гипертензия. Анемия.
Анамнез: диагноз СД2 установлен в декабре 2017 г., в возрасте 56 лет (НЬА1с 6,6%). Принимала метформин пролонгированного действия 750 мг/сут. При увеличении дозы бигуанидов отмечались желудочно-кишечные расстройства. Тем не менее на относительно небольших дозах метформина целевые показатели гликемии в течение суток были достигнуты и сохранялись в этом диапазоне (НЬА1с 6,1-6,4%) на протяжении последующего года наблюдения. В январе 2019 г. в связи с прогрессирующим ухудшением самочувствия и снижением СКФ была госпитализирована в нефрологическое отделение ГКБ № 52 (Москва). После проведенного комплексного обследования у пациентки был диагностирован хронический гломерулонефрит и назначен преднизолон в дозе 30 мг/сут. В связи со снижением СКФ метформин в стационаре был отменен с переводом на Гликлазид МВ® 30 мг/сут утром для коррекции гипергликемии.
1-й визит (февраль 2019 г.)
Жалобы: на выраженное чувство голода во второй половине дня, колебания глюкозы от 3,6 моль/л перед обедом до 14 ммоль/л к ужину, потливость, чувство внутреннего беспокойства.
Объективный статус: состояние удовлетворительное. Рост 164 см, масса тела 75 кг, ИМТ 27,9 кг/м2. Кожные покровы бледные, обычной влажности. Пастозность обеих голеней. Пульс - 66 в минуту, АД 130/85 мм рт.ст.
Основные результаты лабораторного обследования
Клинический анализ крови - снижение гемоглобина до 108 г/л, эритроциты 3,95х1012.
■ НЬА1с 6,7%.
■ Липидограмма: ХС 5,6 ммоль/л; ТГ 2,9 ммоль/л; ЛПНП 3,5 ммоль/л; ЛПВП 0,9 ммоль/л.
■ АСТ 27 ед/л., АЛТ 15 ед/л., креатинин 176 мкмоль/л; СКФ 26 мл/мин/1,73 м2, мочевина 23,2 ммоль/л.
Несмотря на целевой уровень НЬА1с, в дневнике самоконтроля были зафиксированы выраженные колебания гликемии. Низконормальные показатели (4-4,2 ммоль/л), вплоть до легких гипогликемий (3,5 ммоль/л), отмечались в первую половину дня и были вызваны сахароснижающим эффектом Гликлазида МВ 30 мг. Во второй половине дня, напротив, уровень глюкозы поднимался до 12-14 ммоль/л, что было обусловлено
как гипергликемическим действием глюкокортикоидов, так и нарушениями диеты за счет повышенного аппетита. В связи с этим Гликлазид МВ® 60 мг был отменен и назначен вилдаглиптин 50 мг в обед.
2-й визит (контрольный) (март 2019 г., через 14 дней
после изменения лечения)
При опросе пациентка восторженно отметила значительное улучшение самочувствия: исчез волчий аппетит к вечеру, показатели глюкозы стабилизировались в течение суток без прежних скачков, гипогликемий не было (рис. 8). Это положительно повлияло на ее психоэмоциональный фон и сон. На протяжении последующих 6 мес, вплоть до настоящего времени, пациентка продолжает принимать вилдаглиптин (50 мг) с хорошим клиническим эффектом, доза преднизо-лона постепенно снижается по схеме (согласно назначению нефролога).
Около 10 лет назад пациенты, не переносящие метформин, были обречены на жизнь под дамокловым мечом риска
ммоль/л
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
•ГН
•ППГ
Рис. 8. Гликемический профиль пациентки Л. на 2-м визите
ммоль/л 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
10,2
гипогликемии или выраженного ограничения в питании. Таким образом, инкретинотерапия стала новой безопасной возможностью для пациентов пожилого возраста.
Вилдаглиптин в тройной комбинации у пациента с высоким сердечно-сосудистым риском
Клинический случай 4
сосососососососососососососососососососо
- W СО LOCO N 0 0 0 0 1 1 1 1 1 11 1
-ГН -ППГ
Рис. 9. Гликемический профиль пациента А. на 1-м визите
Пациент А., 66 лет, инженер.
Анамнез: СД2 выявлен в 2008 г., длительность заболевания - 5 лет. Назначен метформин по 1000 мг 2 раза в день, гликлазид 60 мг 1 таблетка утром. Периодически отмечал гипогликемические состояния в дневные часы. Лабораторная динамика за прошедшее время: HbA1c в 2008 г. 7,7%, в 2009 г. - 7,1%, в 2010 г. - 8,2%. Семейный анамнез отягощен по сердечно-сосудистым заболеваниям.
Жалобы на момент обращения (апрель 2013 г.): общее ухудшение состояния, слабость, сухость во рту, ухудшение показателей АД, головокружение, периодически чувство голода перед обедом.
Данные обследования
При осмотре: ИМТ 30,3 кг/м2, окружность талии 103 см, масса тела 105 кг, рост 186 см, АД 150/90 мм рт.ст., ЧСС 94 в минуту.
Лабораторные показатели
■ HbA1c - 8,5%.
■ Липидограмма: ХС 6,9 ммоль/л, ЛПНП 4,1 ммоль/л, ТГ 6,22 ммоль/л, ЛПВП 1,1 ммоль/л.
■ АСТ 27 ед/л, АЛТ 34 ед/л, креатинин 92 мкМ/л, СКФ 128 мл/мин/1,73 м2.
Инструментальные исследования
■ ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС 92 в минуту, отклонение ЭОС влево. Блокада левой ножки пучка Гиса. Данных о рубцовых изменениях в миокарде при проведении ЭКГ не получено.
Диагноз: СД2, целевой уровень HbA1c<7%. Гипертоническая болезнь II стадии, II степени, риск ССО 4.
Пациенту назначены комплексная медикаментозная терапия и модификация образа жизни. Даны разъяснения о необходимости соблюдения режима питания, регулярной умеренной физической нагрузке, приеме лекарственных препаратов и возможности дальнейшей коррекции терапии на фоне достижения компенсации диабета. Также пациент информирован о возможности предотвращения осложнений диабета на фоне компенсации и о профилактике сердечно-сосудистых событий.
Медикаментозная терапия
■ Галвус Мет® 50/1000 мг утром и в вечерний прием пищи.
■ Гликлазид МВ® 60 мг - 1 таблетка за 10 мин до завтрака.
■ Розувастатин 20 мг/сут.
■ Периндоприл + амлодипин (5 мг/5 мг) 1 раз в день утром с коррекцией дозы в дальнейшем.
Через 3 мес терапии значительно улучшилось общее самочувствие, гликемия при самоконтроле снизилась, улучшились показатели HbA1c, АД, ХС (табл. 3). Лечение было продолжено.
Через 12 мес терапии удалось достичь значимого улучшения АД, ИМТ и стабилизации гликемии в целевых значениях (рис. 10). Однако пациент продолжал периодически отмечать гипогликемические состояния перед обедом, особенно при предшествующей физической нагрузке, в связи с чем было принято решение об отмене гликлазида. Пациент прошел дополнительное обучение в школе для пациентов с СД2.
Таблица 3. Результаты терапии пациента А. в течение 6 лет
Дата HbA , % 1c' Гликемия натощак, Постпрандиальная
ммоль/л гликемия, ммоль/л
ИМТ, АД, ХС,
кг/м2 мм рт.ст. ммоль/л
Июль 2013 г. Октябрь 2013 г. Апрель 2014 г. Июль 2014 г. Апрель 2019 г.
8,1 7,7
6.7
6.8 6,9
8,3 7,3 6,8 7,1 6,5
12,3 10,1 8,0
8.4
9.5
29,5 29,1 28,9 28,8 27,8
150/90 140/80 130/80 130/80 120/80
6,9 6,2 5,19
4,5
ммоль/л 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
44444444444444444444 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5 5 5 5 5 00000000000000000000
024
•ГН
0246802468 3 0 0 0 0 1 1 1 1 1
— ППГ
Рис. 10. Гликемический профиль у пациента А. через 12 мес (апрель 2014 г.)
Галвус Мет® 50/1000 мг/сут на протяжении 2014-2019 гг.
2014
8,5
6,6
15,4
6,7
H сг г Масса ГН, ППГ,
тела, кг ммоль/л ммоль/л
2019
Рис. 11. Отдаленные результаты комбинированной терапии у пациента А.
С апреля 2014 г. пациент принимал:
■ Галвус Мет® 50/1000 мг утром и в вечерний прием пищи.
■ Розувастатин 20 мг/сут.
■ Периндоприл + амлодипин (5 мг/5 мг) 1 раз в день утром.
Через 3 мес отрицательной динамики гликемии не наблюдалось. НЬА1с, глюкоза натощак и постпрандиальная гликемия оставались в целевых значениях. В дальнейшем на протяжении 5 лет гликемический контроль сохранялся (рис. 11). На контрольных осмотрах врачей-специалистов (офтальмолог, невролог, кабинет диабетической стопы) данных о поздних осложнениях СД не получено.
У данного пациента инкретинотерапия привела к стабилизации гликемического контроля и поддержанию его на протяжении 5 лет, снижению массы тела на 5 кг, позволила отказаться от приема препарата сульфонилмочевины, что, вероятно, обусловлено органосохраняющим эффектом иДПП-4 на поджелудочную железу. Пожалуй, самым главным преимуществом стало отсутствие сердечно-сосудистых событий у пациента из группы высокого кардиоваскулярного риска [23]. Таким образом, инкретинотерапия безопасна и метаболически выгодна при средней длительности заболевания, снижая риски развития поздних осложнений СД.
Вилдаглиптин в многокомпонентной терапии с использованием инсулина
Клинический случай 5
Пациентка О., 58 лет, офисный работник.
Анамнез: СД2 с 2006 г., длительность заболевания - 13 лет. Принимала различные сахароснижающие препараты в комбинациях: глибенкламид, метформин 1700 мг + гликлазид 90 мг. В 2014 г. в связи с неудовлетворительным контролем гликемии (НЬА1с 9,7%) добавлен инсулин гларгин 14 ЕД вечером. Затем доза инсулина гларгин увеличена до 20 ЕД с положительным эффектом - НЬА1с снизился в течение года до 7,3%. Однако в 2017 г. пациентка перенесла инфаркт миокарда, в течение 6 мес получала интенсивную инсулинотерапию (доза гларгина увеличена до 35 ЕД/сут), НЬА1с сохранялся выше целевых значений -9,1%. На момент осмотра получала многокомпонентую сахароснижающую терапию: метформин 1700 мг, инсулин гларгин 300 20 ЕД, эмпаглифлозин 10 мг. Данную схему применяли в течение 2 мес, когда гликлазид 60 мг (1 таблетка) был заменен на эмпаглифлозин 10 мг/сут.
Жалобы: сухость во рту, зуд в области промежности, учащенное мочеиспускание, колебания АД.
При осмотре: рост 155 см, масса тела 64 кг; окружность талии - 88 см; ИМТ 30,8 кг/м2, ЧСС 8 в минуту, АД 160/95 мм рт.ст.
Лабораторные показатели:
■ НЬА1с 8,7%; С-пептид 0,93 нмоль/л (0,37-1,47).
■ ТТГ 3,77 мкМЕ/мл (0,27-4,2).
■ ХС 3,5 ммоль/л (2,9-5,2); ТГ 1,7 ммоль/л.
■ Креатинин 87, СКФ 62 мл/мин/1,73 м2.
■ Общий анализ крови без патологии.
■ Общий анализ мочи: лейкоциты 10-20 в поле зрения, эритроциты 1-3 в поле зрения, глюкоза 55 ммоль/л, кетоновые тела - следы, бактерии - значительное количество.
12 10
8
ммоль/л
18т
2
0 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017 2018 Годы
Рис. 12. Динамика уровня гликированного гемоглобина у пациентки О. на протяжении 8 лет
ОИМ - острый инфаркт миокарда.
88888888888888888
счсчсчсчсчсчсчсчсчсчсчсчсчсчсчсчсч
СО СО СО СО СО СО СО СО СО СО СО СО СО СО СО СО I— 00000000000000000
1.0 СО Г-- со от
•ГН
• ППГ
Рис. 13. Гликемический профиль пациентки О. на 1-м визите
ЭКГ: синусовая тахикардия. ЧСС - 100 в минуту. Нормальное положение ЭОС. Рубцовые изменения задней стенки миокарда левого желудочка.
Диагноз: СД2, целевой уровень НЬА1с<7,5%. Ишемическая болезнь сердца: атеросклеротический кардиосклероз. Постинфарктный кардиосклероз от 2017 г. Гипертоническая болезнь II стадии, II степени, риск ССО 4.
Работающая пациентка, 57 лет, с СД2 на многокомпонентной терапии, включая препарат инсулина и производные сульфонилмочевины, не достигла целевых значений контроля гликемии. При добавлении ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа отмечалось нежелательное явление, после 1 мес приема пациентка категорически отказалась от продолжения данной терапии. Поэтому к лечению был добавлен Галвус как препарат с наибольшей патогенетической обоснованностью и хорошей переносимостью. Пациентка прошла обучение в школе для пациентов с СД2, рекомендован план питания на 1600 ккал.
Медикаментозная терапия
■ Галвус® 50 мг 2 раза в сутки.
■ Метформин 1000 мг 2 раза в сутки.
■ Гларгин 35 ЕД в 22 ч.
■ Эналаприл + индапамид 10 мг + 2,5 мг 2 раза в сутки.
■ Бисопролол 5 мг 1 раз в день.
■ Розувастатин 30 мг/сут.
■ Норфлоксацин 400 мг 2 раза в день 7 дней.
Через 3 мес терапии проведены оценка динамики биохимических параметров и непрерывное мониторирование гликемии, выявлена стабилизация гликемии в течение суток, улучшился гликированный гемоглобин, пациентка самостоятельно снизила дозу инсулина Гларгин 300 до 26 ЕД/сут (рис. 14).
Результаты лечения представлены в табл. 4.
В представленных ранее клинических случаях пациентам удавалось избегать серьезных сердечно-сосудистых событий благодаря поддержанию гликемического контроля, снижению массы тела в некоторых ситуациях, нормализации липидо-граммы. Однако данная пациентка уже перенесла инфаркт миокарда и не смогла принимать препарат с кардиоваскулярными преимуществами в связи с особенностями переносимости. Предложенная схема терапии обладает широким патогенетическим потенциалом, безопасна и хорошо переносится с точки зрения как гипогликемии (риск перееданий), так и инфекции мочевы-водящих путей (дискомфорт, поддержание гипергликемии за счет хронического воспаления) [24]. Возможно, она покажется
Таблица 4. Результаты лечения пациентки 57 лет
Дата НЬА , % 1с' ГН, ммоль/л ППГ, ммоль/л ИМТ, кг/м2 АД, мм рт.ст. ХС, ммоль/л
Июнь 2018 г. 8,7 7,3 -9,7 9,4-15,8 30,8 160/95 3,5
Октябрь 2018 г. 8,0 6,2-7,8 8,7-10,7 30,6 140/90
Январь 2019 г. 7,5 6,0-7,7 7,5-8,9 29,9 130/80 3,8
б5 Препараты 8 Инсулин Порция пищи:П&Неизв. размер 00 Малая Ж Средняя Большая Е Примечание ■ Диапазон цел. знач. 6ГК@Кал. знач. ГК Физ. активность:^ Неизв. интесивн. ^Легкая ^Умеренная ^Интенсивная Отход ко сну/проб-ие
Чт 25.10 (ммоль/л) Сенсор-
Сб 27.10 (ммоль/л) Сенсор
Вс 28.10 (ммоль/л) Сенсор
>22,2-
20
15
0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00
Рис. 14. Результаты непрерывного мониторирования гликемии у пациентки 57 лет на фоне скорректированной терапии
практикующим врачам не слишком мощной, однако совместное применение комбинированной терапии и обучения, где пациентка осознала важность модификации образа жизни, физической нагрузки и питания, опасность гипергликемии и гипогликемии, в результате привело к значимому улучшению контроля над состоянием здоровья.
Вилдаглиптин в тройной комбинации с метформином и ингибитором SGLT-2
Данная комбинация очень перспективна с патогенетической точки зрения, поскольку 3 ее компонента оказывают взаимодополняющее действие, влияя на все 11 механизмов гипергликемии при СД2. Кроме потенцирования сахароснижающей активности, они могут нивелировать нежелательные метаболические изменения. Так, по данным J. Rosenstock и соавт., ингибиторы ДПП-4 устраняли постпрандиальное повышение глюкагона, которое отмечалось при использовании дапаглифлозина [25].
Клинический случай 6
Пациент Г., 56 лет, служащий.
Клинический диагноз: СД2, индивидуальный целевой уровень HbA1c<7%.
Гипертоническая болезнь II стадии, II степени, риск сердечно-сосудистых осложнений высокий. Дислипидемия. Абдоминальное ожирение I степени.
Анамнез: СД2 диагностирован в 2016 г., в возрасте 53 лет (НЬА1с 8,6%). Семейный анамнез существенно отягощен по СД: отец и 3 родных брата имеют СД2 (3 из них получают инсулинотерапию). Крайне негативно настроен в отношении возможной инсулинотерапии. Получал различные схемы пероральных сахароснижающих препаратов (в основном производные сульфо-нилмочевины в сочетании с метформином). На момент 1-й консультации принимал Гликлазид МВ 60 мг/сут, канаглифлозин 300 мг/сут, метформин 1000 мг 1 таблетка 2 раза в день в течение 4 мес.
1-й визит (февраль 2018 г.)
Жалобы: на внезапные приступы падения глюкозы до 3,2 ммоль/л с дрожью, потливостью, сильным голодом и повышением АД, которые появляются после физических нагрузок и длительных перерывов в приеме пищи; периодическое повышение сахара после еды без видимой причины (погрешностей в питании).
Объективный статус: состояние удовлетворительное. Рост 184 см, масса тела 112 кг, ИМТ 33,1 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности, периферических отеков нет. Пульс - 68 в минуту, АД 130/75 мм рт.ст.
Результаты лабораторного исследования
Клинические анализы крови и мочи - без патологических изменений.
■ HbA1c 7,4%.
■ Липидограмма: ХС 4,9 ммоль/л; ТГ 2,0 ммоль/л; ХС ЛПНП 2,6 ммоль/л; ХС ЛПВП 1,3 ммоль/л.
■ АСТ 22 ед/л, АЛТ 28 ед/л, креатинин - 69 мкмоль/л, СКФ 101 мл/мин/1,73 м2.
При оценке суточной гликемии по дневнику самоконтроля фиксировали следующие изменения: показатели глюкозы натощак были в пределах 7,5-9 ммоль/л; перед приемами пищи, особенно после посещения спортзала, регистрировались низконормальные показатели и легкие гипогликемии (от 3,2 до 4,3 ммоль/л), после приема пищи уровень гликемии колебался от 8,1 до 12,3 ммоль/л (рис. 15). Учитывая вышеописанную клиническую картину, Гликлазид МВ® 60 мг был отменен и назначен вилдаглиптин в фиксированной комбинации вилдаглиптин 50 мг + метформин 1000 мг 1 таблетка 2 раза в день в сочетании с канаглифлозином 300 мг (принимаемым ранее). Также пациент прошел обучение в школе диабета, что укрепило мотивацию на сохранение здоровья и изменение образа жизни.
2-й (контрольный) визит (май 2018 г.)
При опросе на контрольном визите через 3 мес пациент отметил следующие изменения: чувство голода и прежние эпизоды гипогликемии исчезли, а показатели гликемии натощак снизились до 6,3-7 ммоль/л; после еды не превышали 9,5 ммоль/л (рис. 16). Положительная динамика подтвердилась и результатом НЬА1с - 6,8%. Примечательно, что до настоящего времени, на протяжении 1,5 года наблюдения у пациента сохраняется целевой гликемический контроль.
Анализ данного клинического случая, на наш взгляд, убедительно отражает преимущества патогенетической концепции лечения СД2. Действительно, серьезный семейный анамнез СД у пациента давал все основания ожидать прогрессирования заболевания вследствие генетического поражения р-клеток поджелудочной железы. Однако комплексный подход, направленный на коррекцию патогенетических механизмов гипергликемии, позволяет наилучшим образом защитить р-клетки от дальнейшего повреждения и сохранить их функциональную активность.
Заключение
Хорошо известно, что СД2 - тяжелое хроническое заболевание, серьезная медико-социальная проблема, без малейшего преувеличения, для всех стран и континентов. Фундаментальные исследования последних десятилетий, посвященные изучению физиологии углеводного гомеостаза в норме и при диабете, коренным образом изменили наши представления о механизмах развития и прогрессирования СД2. В соответствии с этим современная концепция управления СД2 заключается в применении лекарственных средств, которые при монотерапии или во взаимодополняющих комбинациях корректируют максимальное количество патофизиологических нарушений. Такой многофакторный комплексный подход позволяет достичь стойкой стабилизации гликемии, сохранить функциональный резерв р-клеток и снизить сердечно-сосудистый риск у людей с данным заболеванием
Первый представитель ингибиторов ДПП-4 вилдаглиптин действует на 7 из 11 описанных патогенетических механизмов, лежащих в основе повреждения р-клеток поджелудочной железы с последующим развитием гипергликемии. Физиологичное глюкозозависимое действие в сочетании с плейотропными свойствами данной инновационной молекулы определяют его высокую эффективность и комплементарность при использовании как в монотерапии, так и в различных сахароснижа-ющих лекарственных комбинациях. Поэтому вилдаглиптин успешно применяется в различных клинических ситуациях, помогая достичь долгосрочного целевого гликемического контроля, максимально сохранить функциональную активность р-клеток и существенно улучшить качество жизни у пациентов с СД2.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич (Ametov Alexander S.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, член Президиума Правления Российской ассоциации эндокринологов, Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7936-7619
Невольникова Анна Олеговна (Nevolnikova Anna O.) - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог ГБУЗ «Городская поликлиника № 220» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия E-mail: [email protected]
Тертычная Екатерина Андреевна (Tertychnaya Ekaterina A.) - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог ГБУЗ «Городская поликлиника № 220» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1922-1941. Amsterdam : Elsevier Publishing Company, 1965.
2. IDF Diabetes Atlas, 2017.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 104-112.
4. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 1. 352 с.
5. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998. Vol. 352. Р. 837-853.
6. Skyler S., Bergenstal R., Bonow R. et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials // Diabetes Care. 2009. Vol. 32, N 1. P. 187-192.
7. Shwartz S.S., Epstein S., Corkey B. et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the b-cell-centric classification schema // Diabetes Care. 2016. Vol. 39. P. 179-186. doi: 10.2337/dc15-1585
8. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2019. № 22 (S1). doi: 10.14341/DM221S1
9. Holst J.J., Windelov J.A., Boer G.A. et al. Searching for the physiological role of glucose-dependent insulinotropic polypeptide // J. Diabetes Investig. 2016. Vol. 7. P. 8-12. doi: 10.1111/jdi.12488
10. Rehfeld J.F. The origin and understanding of the incretin concept // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018. Vol. 9. P. 387. doi: 10.3389/ fendo.2018.00387
11. Nauck M.A., Meier J.J. The incretin effect in healthy individuals and those with type 2 diabetes: physiology, pathophysiology, and response to therapeutic interventions // Lancet Diabetes Endocrinol. 2016. Vol. 4, N 6. P. 525-536. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00482-9
12. Deacon C.F., Johnsen A.H., Holst J.J. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. Vol. 80, N 3. P. 952-957.
13. Rothenberg P., Kalbag J.,Smith H., Gigerich R. et al. Treatment with a DPP-IV inhibitor, NVP-Dpp 728, increases prandial intact GLP-1 levels and reduces glucose exposure in humans // Diabetes. 2000. Vol. 49, suppl. 1. P. 39.
14. Ahren B., Simonsson E., Larsson H., Landin-Olsson M. et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over a 4-week study period in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. P. 869-875.
15. Виллхауэр Э. Вилдаглиптин: первый инновационный ингибитор ДПП-4// Сахарный диабет. 2010. Т. 13, № 3. С. 118-120. URL: https:// doi.org/10.14341/2072-0351-5499
16. Аметов А.С. Вилдаглиптин. Возможности оптимального контроля сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, № 4. С. 125129.
17. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 4. 312 с.
18. Williams R., de Vries F., Kothny W. et al. Cardiovascular safety of vildagliptin in patients with type 2 diabetes: a European multi-database, non-interventional post-authorization safety study // Diabetes Obes. Metab. 2017. Vol. 19, N 10. P. 1473-1478. doi: 10.1111/dom.12951
19. Tani S., Nagao K., Hirayama A. Association between urinary albumin excretion and low-density lipoprotein heterogeneity following treatment of type 2 diabetes patients with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, vildagliptin: a pilot study // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2013. Vol. 13, N 6. P. 443-450.
20. Ishii M., Shibata R., Kondo K. Vildagliptin stimulates endothelial cell network formation and ischemia-induced revascularization via an endothelial nitric-oxide synthase-dependent mechanism // J. Biol. Chem. 2014. Vol. 289, N 39. P. 27 235-27 245.
21. Matthews D.R., Pald P.M., Proot P., Foley J.E. et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial // Lancet. 2019 Sept 17. URL: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2
22. Goke B., Hershon K., Kerr D. et al. Efficacy and safety of vildagliptin monotherapy during 2-year treatment of drug-naive patients with type 2 diabetes: comparison with metformin // Horm. Metab. Res. 2008. Vol. 40, N 12. P. 892-895. doi: https://doi.org/10.1055/s-0028-1082334
23. McInnes G., Evans M., Del Prato S., Stumvoll M. et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of 17 000 patients // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 11. P. 10851092. doi: 10.1111/dom.12548
24. Kanazawa I., Tanaka K.I., Notsu M. et al. Long-term efficacy and safety of vildagliptin add-on therapy in type 2 diabetes mellitus with insulin treatment // Diabetes Res. Clin. Pract. 2017. Vol. 123. P. 9-17.
25. Rosenstock J., Hansen L., Zee P., Li Y. et al. Dual add-on therapy in type 2 diabetes poorly controlled with metformin monotherapy: a randomized double-blind trial of saxagliptin plus dapagliflozin addition versus single addition of saxagliptin or dapagliflozin to metformin // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 3. P. 376-383. doi: 10.2337/dc14-1142
REFERENCES
1. Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1922-1941. Amsterdam: Elsevier Publishing Company; 1965.
2. IDF Diabetes Atlas, 2017.
3. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia (NATION study). Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2016; 19 (2): 104-12. (in Russian)
4. Ametov A.S. Type 2 Diabetes Mellitus. Problems and Solutions. Moscow: GEOTAR-Media, 2015; 1: 352 p. (in Russian)
5. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352: 837-53.
6. Skyler S., Bergenstal R., Bonow R., et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials. Diabetes Care. 2009; 32 (1): 187-92.
7. Shwartz S.S., Epstein S., Corkey B., et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the b-cell-centric classification schema. Diabetes Care. 2016; 39: 179-86. doi: 10.2337/dc15-1585
8. Standards of specialized diabetes care. In: I.I. Dedov, M.V. Shestakova, A.Yu. Mayorov. 9th ed. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2019; 22 (S1). doi: 10.14341/DM221S1 (in Russian)
9. Holst J.J., Windelov J.A., Boer G.A., et al. Searching for the physiological role of glucose-dependent insulinotropic polypeptide. J Diabetes Investig. 2016; 7: 8-12. doi: 10.1111/jdi. 12488
10. Rehfeld J.F. The origin and understanding of the incretin concept. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 387. doi: 10.3389/ fendo.2018.00387
11. Nauck M.A., Meier J.J. The incretin effect in healthy individuals and those with type 2 diabetes: physiology, pathophysiology, and response to therapeutic interventions. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 4 (6): 52536. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00482-9
12. Deacon C.F., Johnsen A.H., Holst J.J. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80 (3): 952-7.
13. Rothenberg P., Kalbag J.,Smith H., Gigerich R., et al. Treatment with a DPP-IV inhibitor, NVP-Dpp 728, increases prandial intact GLP-1 levels and reduces glucose exposure in humans. Diabetes. 2000; 49 (suppl 1): 39.
14. Ahren B., Simonsson E., Larsson H., Landin-Olsson M., et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over a 4-week study period in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002; 25: 869-75.
15. Wilhauer E. Vildagliptin: the first innovative DDP-4 inhibitor. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2010; 13 (3): 118-20. URL: https:// doi.org/10.14341/2072-0351-5499 (in Russian)
16. Ametov A.S. Vildagliptin: optimal control In type 2 diabetes mellitus treatment. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 201; 18 (4): 125-9. (in Russian)
17. Ametov A.S. Type 2 Diabetes Mellitus. Problems and Solutions. Moscow: GEOTAR-Media, 2015; 4: 312 p. (in Russian)
18. Williams R., de Vries F., Kothny W., et al. Cardiovascular safety of vildagliptin in patients with type 2 diabetes: a European multi-database, non-interventional post-authorization safety study. Diabetes Obes Metab. 2017; 19 (10): 1473-8. doi: 10.1111/dom.12951
19. Tani S., Nagao K., Hirayama A. Association between urinary albumin excretion and low-density lipoprotein heterogeneity following treatment of type 2 diabetes patients with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, vildagliptin: a pilot study. Am J Cardiovasc Drugs. 2013; 13 (6): 443-50.
20. Ishii M., Shibata R., Kondo K. Vildagliptin stimulates endothelial cell network formation and ischemia-induced revascularization via an endothelial nitric-oxide synthase-dependent mechanism. J Biol Chem. 2014; 289 (39): 27 235-45.
21. Matthews D.R., Pald P.M., Proot P., Foley J.E., et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus
sequential metformin monotherapy In newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2019 Sept 17. URL: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2
22. Goke B., Hershon K., Kerr D., et al. Efficacy and safety of vildagliptin monotherapy during 2-year treatment of drug-naive patients with type 2 diabetes: comparison with metformin. Horm Metab Res. 2008; 40 (12): 892-5. doi: https://doi.org/10.1055/s-0028-1082334
23. Mclnnes G., Evans M., Del Prato S., Stumvoll M., et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of 17 000 patients. Diabetes Obes Metab. 2015; 17 (11): 1085-92. doi: 10.1111/dom.12548
24. Kanazawa I., Tanaka K.I., Notsu M., et al. Long-term efficacy and safety of vildagliptin add-on therapy in type 2 diabetes mellitus with insulin treatment. Diabetes Res Clin Pract. 2017; 123: 9-17.
25. Rosenstock J., Hansen L., Zee P., Li Y., et al. Dual add-on therapy in type 2 diabetes poorly controlled with metformin monotherapy: a randomized double-blind trial of saxagliptin plus dapagliflozin addition versus single addition of saxagliptin or dapagliflozin to metformin. Diabetes Care. 2015; 38 (3): 376-83. doi: 10.2337/dc14-1142
