CC BY
17Перспективы использования вакцин третьего поколения в профилактике и терапии ВГВ-инфекции
1>2Кожанова Т.В., Исаева О.В.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» Российской академии медицинских наук, Москва; 2Научно-практический центр медицинской помощи детям Департамента здравоохранения
города Москвы
Резюме: в обзоре представлены современные данные об основных направлениях в производстве новых вакцин против гепатита В (ГВ): разработка вакцин третьего поколения с использованием клеток млекопитающих для экспрессии двух и трех антигенов поверхностной оболочки вируса ГВ (ВГВ); использование новых вспомогательных веществ — адъювантов, которые усиливают иммунный ответ на HBsAg; развитие иммуномодуляторных ДНК-вакцин как новых средств иммунотерапии или так называемой вакцинотерапии, предназначенной для пациентов, уже имеющих ВГВ-инфекцию. Использование вакцины третьего поколения имеет важное значение у лиц с отсутствием или слабым ответом на стандартные вакцины, у пациентов с ослабленным иммунитетом, пациентов с почечной недостаточностью, с хроническим заболеванием печени не ВГВ-этиологии, а также у лиц с ожирением и пожилых людей, подверженных высокому риску инфицирования ВГВ. Ключевые слова: вирус гепатита В, вакцинация, хронический гепатит В.
Perspectives of use of third-generation vaccines in prophylaxis and therapy of HBV-infection
uKozhanova T.V., 'Isaeva O.V.
'Federal State Budgetary Institution «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; Scientific and Practical Center of children medical care, Department of Health, Moscow
Abstract: This review presents current data on the main approaches in production of new vaccines against hepatitis В: development of "third generation" vaccines using mammalian cells for the expression of two or three surface envelope antigens of HBV; use of new adjuvants enhancing the immune response to HBsAg; development of immunomodulatory DNA vaccines as new agents of immunotherapy, or so-called "vaccine therapy" designed for patients who already have HBV infection. Use of "third generation" vaccines is important in patients with absence or poor response to standard vaccines, in immunocompromised patients, in patients with renal failure, chronic liver disease of non-HBV-etiology, as well as in obese patients and older people, who have high risk of HBV-infection. Key words: hepatitis В virus, vaccination, chronic hepatitis B.
Вирусный гепатит В (ГВ) является серьезной проблемой для здравоохранения во всем мире, характеризуется высокими показателями заболеваемости и смертности, а также обусловливает значительные личные, социальные и экономические затраты. Острая инфекция, вызванная вирусом
ГВ (ВГВ), у 1-10% взрослых и 30-90% инфицированных детей переходит в хроническую форму с высоким риском развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
Снижение заболеваемости острым ГВ (ОГВ), наблюдаемое в настоящее время, не является по-
водом для оптимистического взгляда на проблему, так как заболеваемость хроническим ГВ (ХГВ) не снижается и имеет некоторую тенденцию кувеличению [1]. Развитие хронической инфекции зависит от возраста пациента, и определенное влияние оказывает баланс между иммунным ответом и вирусной репликацией [2].
Высокий уровень заболеваемости ХГВ создает общую высокую нагрузку ВГВ на популяцию, неблагоприятый прогноз по заболеваемости ЦП и ГЦК. Большое количество источников инфекции в популяции — всё это диктует необходимость внедрения программ терапии ХГВ и реализации программы массовой вакцинации как основного метода предотвращения ВГВ-инфекции.
В зависимости от технологии, использованной при создании иммунопрепаратов, вакцины против ГВ прошли три этапа своего развития (рис. 1):
1. Вакцины первого поколения: плазменные вакцины (HBsAg, Pre-Sl/Pre-S2).
2. Вакцины второго поколения: ДНК-реком-бинантные, субъединичные вакцины (HBsAg, Pre-S2), созданные с использованием культур Е. coli и дрожжей.
3. Вакцины третьего поколения: реком-бинантные ДНК-вакцины, разработанные на культуре клеток млекопитающих (HBsAg/Pre-S, HBsAg/Pre-S2, HBsAg/Pre-S2/Pre-Sl); терапевтические ДНК-вакцины.
Первые доступные вакцины против ГВ (вакцины первого поколения) содержали один из важных компонентов ВГВ — поверхностный антиген (HBsAg), полученный из плазмы людей, хронически инфицированных ВГВ. Такие вакцины были разработаны во Франции и США и
стали коммерчески доступными в 1981-1982 гг. Несмотря на то что опасения при использовании данных вакцин в отношении передачи патогена через кровь оказались необоснованными, некоторые производители перешли на использование рекомбинантной ДНК-технологии для экспрессии HBsAg в других организмах [3].
Наиболее распространенной технологией производства рекомбинантных вакцин является использование культуры дрожжей [4]. Вакцины второго поколения стали коммерчески доступными в 1986 г. и в настоящее время широко используются во всем мире для проведения массовой вакцинации новорожденных и детей, а также взрослых из групп риска инфицирования ВГВ.
В то же время производители и исследователи рассмотрели возможность разработки новых, так называемых вакцин третьего поколения. Производство данных имуннопрепаратов основано на использовании Б-, рге-БЬ и рге-82-антигенов поверхностной оболочки ВГВ или новых адъювантов, как для усиления иммунного ответа у иммунокомпромитированных пациентов, так и лиц, не ответивших на стандартную вакцинацию рекомбинантными дрожжевыми вакцинами [4].
Выделяют три основных направления в производстве новых вакцин третьего поколения против ГВ [4]:
разработка вакцин третьего поколения с использованием клеток млекопитающих для экспрессии двух и трех антигенов поверхностной оболочки ВГВ;
разработка новых вспомогательных веществ — адъювантов, которые усиливают иммунный ответ на HBsAg;
1 4 '
III
* .4
> Г
I »
А
Рекомбинантные ДНК-вакцины на клетках млекопитающих
► т «
4 I
I
А Ч
Рекомбинантные дрожжевые ДНК-вакцины
Плазменные вакцины
Рис. 1. Этапы развития вакцин против ГВ
развитие иммуномодуляторных ДНК-вакцин как новых средств иммунотерапии или так называемой вакцинотерапии, предназначенной для пациентов, уже имеющих ВГВ-инфекцию.
I. Профилактические Рге-5/5 вакцины третьего поколения
Поверхностная оболочка ВГВ состоит из трех белков — малого (Б), среднего (Рге-Б2) и большого (Рге-Б1), которые кодируются одной открытой рамкой считывания генома вируса (Б-ген) [5]. Все три белка ВГВ ковалентно связаны друг с другом межмолекулярными дисульфидны-ми связями и частично встроены в мембранные липиды оболочки вируса. Рге-81-антиген играет важную роль в связывании ВГВ с гепатоцита-ми, а Рге-Б2 участвует в процессе проникновения вируса в печень [6].
Длительная иммунная память в отношении малого Б-белка НВв.^ была продемонстрирована у вакцинированных с использованием плазменных и дрожжевых вакцин. Тем не менее данные, полученные у пациентов, которые выздоровели после ОГВ, доказали, что два дополнительных поверхностных белка, а именно рге-Б2 и рге-Б1, играют важную роль в активации Т-клеточной помощи для выработки антител к НВв.^ (анти-НВв). Кроме того, рге-Б-антигены способствуют выработке нейтрализующих антител, которые блокируют процесс адгезии, эн-доцитоза и проникновения ВГВ через мембрану гепатоцитов [7].
В своей первой работе Б. МШсЪ и его коллеги представили доказательства того, что включение рге-Б-антигенов в вакцину против ВГВ может восстановить нарушенный, генетически обусловленный ответ против Б-антигена [8].
Несмотря на то что в 90% случаев введение вакцины по стандартной схеме (0,1 и 6 мес.) индуцирует выработку защитного титра анти-НВв у здоровых детей и взрослых, небольшая доля лиц остаются не ответившими на вакцинацию. Показатель частоты неэффективности проведенной вакцинации увеличивается с возрастом, связан с наличием у человека ожирения, системных заболеваний или других причин, приводящих к иммуносупрессии [9,10]. Кроме того, отсутствие ответа на стандартную вакцинацию может быть генетически обусловленным [11]. Количество пациентов, не отвечающих и слабо
отвечающих на вакцинацию против ГВ, колеблется в пределах 6-8% в возрасте 18 лет, и их количество увеличивается на 5-10% в каждом десятилетии жизни после 30 лет.
По многочисленным результатам изучения эффективности проводимой вакцинации препаратами второго поколения возникла потребность в разработке более мощных вакцин, которые могли бы использоваться у лиц, не ответивших или слабо ответивших на профилактику против ГВ.
Три вакцины против ВГВ, разработанные на клетках млекопитающих, были испытаны на человеке: рге-Б2/8-вакцина, разработанная во Франции [12] и две рге-81/рге-Б2/8-вакцины, созданные в Израиле [13] и Германии [14]. Данные вакцины применяются во Франции, Израиле и ряде стран Восточной Азии [12,13].
Вакцина Sci-B-Vac™
Sci-B-Vac™ — вакцина третьего поколения, полученная с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка (SciGen Ltd, Сингапур, ранее эту вакцину называли Bio-Hep-B™, Bio-Technology General Corporation), содержит полный спектр гликозилированных и неглико-зилированных белков поверхностной оболочки вируса (S, Pre-Sl и Pre-S2), абсорбированных на алюминии [15].
В настоящее время более сильная иммуно-генность Sci-B-Vac™ неоднократно была показана при вакцинации людей [16]. Так, контролируемое исследование, которое было выполнено у лиц молодого возраста, установило, что гуморальный иммунный ответ (выработка анти-HBs) на введение первой дозы Sci-B-Vac™-BaK4HHbi развивается быстрее по сравнению с дрожжевой вакциной (рис. 2). Сыворотки вакцинированных были тестированы ежедневно в течение 4 недель после введения первой дозы как Sci-B-Vac™ (2,5 мкг), так Engerix-BW (10 мкг), а затем на 24-й и 28-й неделе с целью обнаружения анти-HBs. В результате проведенного исследования было показано, что Sci-B-Vac™ имеет более сильную иммуногенность, что проявилось выработкой протективного уровня анти-HBs у 54% вакцинированных уже в течение первого месяца после иммунизации [17,18].
На сегодняшний день восемнадцать клинических исследований вакцины Sci-B-Vac™ были проведены у взрослых, детей и новорожден-
ных. В этих исследованиях 10220 доз вакцины по стандартной схеме (0-1-6 мес.) были введены 3432 лицам [19]. Высокие темпы сероконвер-сии наблюдались через 2 и 6 месяцев после первой и второй инъекции (в 0 и 1 месяц) и были в пределах между 45-96% и 54-98% у взрослых и детей соответственно [19]. Высокая иммуноген-ность вакцины Ба-В-Уас™ также проявлялась высокими титрами анти-НВв у детей [19].
%
110-
90-
2 Е 70-
о
А 50-
»л 30-
X
1- 10-
I
га
-10-
100 100
100 100
Ба-В-\/ас™(2,5 мкг/доза) ИЕпдепх-В\Л/ (10 мг/доза)
месяц
Рис. 2. Сравнение показателей уровня протек-тивных анти-НВв > 10 мМЕ/мл после вакцинации Ба-В-Уас™ (2,5 мкг/доза) и Engerix-Bw (10 мг/доза) [18]
Таким образом, Рге-Б1/Рге-52/Б-вакцина способна уже после введения двух доз препарата индуцировать раннюю серопротекцию в отношении ВГВ. Показано, что данная вакцина способна вызывать не только сильный гуморальный, но и сильный клеточный иммунный ответ у лиц с отсутствием или слабым ответом на стандартные вакцины против ГВ. Так, в исследовании А. Кгаигсгук с соавт. был иммунизирован 21 доброволец (15 не ответивших и 6 — со слабым ответом на стандартные вакцины) по стандартной схеме (0, 4 и 24 недели). Перед введением каждой дозы вакцины БсьВ-Уас™ и через четыре недели после третьей дозы вакцины определяли уровни клеточного иммунного ответа в про-лиферационном тесте и в ШИ-у ЕЫБро!, а также титры анти-НВв. После трех доз вакцины РгеБ/Б-специфичная Т-клеточная пролиферация была выявлена у 8 из 15 не ответивших волонтеров и у 5 из 6 — со слабым ответом; специфичный интерферон -у (№N-7) ответ был выявлен у 2 из 15 не ответивших и у 4 из 6 — со слабым ответом. У всех участников исследования (20/21, за исключением одного), титры анти-НВв после третьей иммунизации соответствовали >10 МЕ/л. Анти-НВв >100
МЕ/л были выявлены у 12 из 15 не ответивших и у всех 6 добровольцев со слабым ответом. Анти-НВв >10 МЕ/л и <100 МЕ/л были выявлены у 2 не ответивших добровольцев. Полученные результаты свидетельствуют о способности вакцины БсьВ-Уас™ вызывать клеточный иммунный ответ и выработку протективных титров анти-НВв улиц с отсутствием или слабым ответом на стандартные вакцины [20].
Вакцина Ба-В-Уас™ хорошо переносится; возможно развитие некоторых общих симптомов и местных реакций, которые быстро исчезают и связаны преимущественно с одновременным введением третьей дозы вакцины 8с1-В-Уас™ и АКДС.
II. Новые адъюванты в создании вакцин против гепатита В
Гидроксид алюминия используется уже более 50 лет в качестве сильного и безопасного адъ-юванта для усиления гуморального иммунного ответа против различных этиологических агентов в различных вакцинах, включая вакцины против ГВ первого, второго и третьего поколения.
В последние годы стали разрабатываться новые адъюванты с целью усиления иммунного ответа против HBsAg у лиц с отсутствием или слабым ответом на стандартные вакцины, разработанные с использованием дрожжей и гидроксида алюминия [4]. Они включают МФЛ (3-деацилированный монофосфорил липид А), МБ59, а также синтетические олиго-дезоксинуклеотиды, содержащие иммуностимулирующие Срй участки, которые специально направлены на Толл-подобные рецепторы 9 или 4 [21,22]. Все три адъюванта, как показано, вызывают выработку протективных анти-НВв в высоких титрах у лиц с отсутствием или слабым ответом на стандартные вакцины и у пациентов с иммуносупрессией. МФЛ-содержащая вакцина, предназначенная для пациентов с почечной недостаточностью, уже лицензирована в нескольких странах [21]. Высокая иммуногенность МФЛ-содержащей вакцины также была продемонстрирована у иммуносупрессированных ВГВ-инфицированных пациентов после трансплантации печени [23]. У вакцинированных пациентов выработались значительные титры анти-НВв, что позволило прекратить введение иммуноглобулина.
III. Иммуномодулирующие ДНК-вакцины
Известные на сегодняшний день методы лечения хронической ВГВ-инфекции включают использование препаратов интерферона-альфа и аналогов нуклеотидов/нуклеозидов. Хотя данные препараты, как показано, эффективно подавляют репликацию ВГВ и развитие ГЦК, но сам вирус практически невозможно элиминировать из клеток печени. Явная или скрытая персистенция ВГВ обычно является результатом слабого ВГВ-специфического Т-клеточного ци-тотоксического ответа у пациентов с ХГВ.
В последнее десятилетие несколько иммуно-терапевтических стратегий было исследовано в экспериментальных моделях, а также в предварительных клинических испытаниях с целью усиления специфического Т-клеточного цито-токсического ответа против ГВ. Они включали лечение цитокинами (интерлейкины-2 и 12, гранулоцит-макрофаг-колонистимулирующий фактор), иммуномодуляторами (тимозин альфа-1, Т-клеточные вакцины), вакцинацию препаратами, содержащими антигенпредставляю-щие клетки, рекомбинантными ВГВ-вакцинами, содержащими гидроксид алюминия или один из новых адъювантов, описанных ранее, а также ДНК-вакцинами [24].
Вакцинотерапия ХГВ основывается на специфическом усилении Т-клеточного ответа у хронически инфицированных больных. Вакцинация способствует пролиферации HBsAg-специфических Т-лимфоцитов, которые в свою очередь продуцируют IFN-y. Снижение уров-
Белковые/пептидные вакцины
ня ДНК ВГВ в сыворотке пациентов позволяет предполагать, что индукция СБ4+ Т-клеточного ответа в ходе вакцинотерапии может играть существенную роль в контроле над виремией. При проведении мультицентрового контролируемого исследования было показано, что специфическая вакцинотерапия стандартными вакцинами против ГВ способствует снижению репликации ВГВ у 50% хронических инфицированных пациентов [24].
Подходы в использовании терапевтических вакцин при хроническом гепатите В
В течение последних лет были активно исследованы различные стратегии в использовании терапевтических вакцин (вакцины на основе белков, ДНК/пептидные вакцины, вакцины на основе клеток) на различных моделях животных (ВГВ-трансгенные мыши, модель вируса гепатита сурка или хронически ВГВ-инфицированные шимпанзе). Некоторые из этих стратегий достигли стадии клинического исследования с различными результатами [25].
В идеале можно создать вакцины, которые имели бы все свойства природных патогенов, за исключением тех, которые способствуют развитию заболевания. Ключевыми особенностями патогенов, которые могут быть имитированы системами вакцинной доставки, являются размер, форма и молекулярная организация их поверхности. Кроме того, патогенас-социированные молекулярные структуры могут быть добавлены в вакцину для того, чтобы
»fPiV | (
■ш
Рекомбинантная (ИИППН1 книпиии.ч V субъединица
Генетические вакцины
Рис. 3. Общие подходы для терапевтической вакцинации в отношении ВГВ-инфекции [25]
Ч^ Клеточные вакцины/Т-клеточная иммунотерапия
Л '
О
Рекомбинантный вирусный вектор
М ВА-п ове рхностн ый ДНК, кодирующая
белок ВГВ поверхностный/капсидный белки ВГВ
11уЛМ*ф<ИЫННЫР днндридицн tUltMM
Пульсированные ВГВ
ЛИИ HBVTCR/CAR
вызвать врожденные иммунные реакции, которые в свою очередь будут способствовать активации адаптивного иммунитета. На рисунке 3 представлены важнейшие подходы, используемые в терапевтической вакцинации пациентов с ХГВ [25].
Вакцины на основе белка и пептида
Первые попытки создания белковых вакцин были основаны только на имеющихся вакцинах, используемых для профилактики инфицирования ВГВ, или их комбинации с препаратами интерферона-альфа, ламивудина или интерлей-кина-2 (ИЛ-2). Тем не менее рекомбинантные белковые вакцины не были способны индуцировать устойчивый иммунный ответ, достаточный, чтобы контролировать ХГВ в большой когорте пациентов [26].
В дальнейшем были разработаны альтернативные формы терапевтических вакцин, способные вызывать выраженный Т-клеточный цито-токсический ответ. Первым кандидатом был ли-попептид, ТЬегасН^, содержащий НВс.^18-27 Н1Л-А2-пептидный эпитоп и универсальный эпитоп Т-хелпера столбнячного анатоксина (ТТ 830-843). ТЬегас11{£т индуцировал иммунный Т-клеточный цитотоксический ответ против HBcAgl8-27 у Н1А-А2-позитивных здоровых добровольцев, но не оказал никакого терапевтического эффекта у пациентов с ХГВ [27].
В более позднем исследовании HBsAg-содержащая вакцина с адъювантом МФЛ и <2821 в масляной эмульсии индуцировала активный HBsAg-cпeцифичecкий Т-клеточный ответу здоровых людей [28]. Тем не менее, несмотря на генерацию HBsAg-cпeцифичecкoгo Т-клеточного ответа и анти-НВв у HBeAg-пoзитивныx пациентов, леченных одновременно ламивудином, клинический эффект в отношении HBeAg серо-конверсии отсутствовал по сравнению с пациентами, получавшими только ламивудин.
Улучшение терапевтической вакцинации на основе белковых вакцин было достигнуто путем объединения в одном препарате HBsAg с HBcAg; последний, как известно, обладает превосходными иммуногенными свойствами. НВсАй способен усиливать Т-клеточный ответ посредством активации В-клеток, позволяя им выступать в качестве мощной первичной антигенпре-зентирующей клетки. Кроме этого он может активировать То11-подобные рецепторы [25].
Таким образом, использование терапевтических вакцин на основе HBsAg и высокого им-муногенного HBcAg может явиться перспективным подходом в снижении вирусной нагрузки и развитии HBeAg сероконверсии у пациентов с хронической ВГВ-инфекцией.
Генетические вакцины
В отличие от белковых вакцин, преимущественно направленных на индукцию гуморального иммунного ответа, классическим подходом в стимуляции Т-клеточного цитотоксического ответа является использование генетических вакцин.
ДНК-вакцины были исследованы в многочисленных профилактических и терапевтических подходах при вирусных инфекциях и злокачественных новообразованиях [29]. Больные ХГВ, ранее не ответившие на стандартную терапию, были вакцинированы HBsAg экспрес-сирующей ДНК-вакциной (содержащая S- и рге82-белки). Хотя уровни ДНК ВГВ снизились у 5 из 10 пациентов, вакцин-индуцированные Т-клеточные ответы были кратковременными. Неутешительные результаты были получены в клиническом испытании 30 пациентов с репликацией ВГВ, не леченных противовирусными препаратами, но вакцинированных S/ preS2 ДНК-вакциной (GenHevac В) [30]. Улучшенная клиническая эффективность на основе ДНК-терапевтической вакцинации была достигнута путем объединения введения полидоменных ДНК-вакцин, содержащих S, preSl/S2, нуклеокапсидные белки, полимеразу и X белок с человеческим ИЛ-12, и противовирусных препаратов [31]. Кроме снижения уровня ДНК ВГВ и HBeAg сероконверсии, у 50% пациентов был достигнут множественный специфический Т-клеточный ответ. Важно отметить, что у 15% пациентов ДНК ВГВ не определялась в течение 3 лет после прекращения противовирусной терапии.
Иммунотерапия, основанная на использовании клеточных вакцин
Вакцина, основанная на использовании дендритных клеток и содержащая core- или preS2-белки, вводилась 380 пациентам с ХГВ. В результате уровни ДНВ ВГВ ниже определяемого предела были почти у 50% HBeAg-негативных и реже у HBeAg-позитивных пациентов. У паци-
ентов, вакцинированных данной вакциной, также был достигнут нормальный уровень алани-новой аминотрансферазы и восстановлен противовирусный иммунитет без развития серьезных побочных эффектов [32]. В исследовании на трансгенных мышах было показано, что дендритные клетки могут эффективно контактировать с субвирусными ВГВ-частицами и вызывать специфический иммунитет в виде пролиферации Т-клеток.
Заключение
В настоящее время используемые вакцины против ГВ, полученные на дрожжах, являются высокоэффективными и безопасными и широко используются на всех пяти континентах. Новые вакцины, содержащие сильные адъюванты или pre-S/S поверхностные белки с повышенной иммуногенностью, предназначенные для лиц групп риска, вскоре будут доступными. Такие вакцины важны для лиц с отсутствием или слабым ответом на стандартные вакцины, для пациентов с ослабленным иммунитетом, почечной недостаточностью, хроническими заболеваниями печени не ВГВ-этиологии, а также для лиц с ожирением и пожилых людей, подверженных высокому риску инфицирования ВГВ.
Литература
1. Кюрегян К.К., Михайлов М.И. Молекулярно-биологические основы контроля вирусных гепатитов. - М.: Издательство Икар, 2013.- 336 с.
2. McMahon BJ. Epidemiology and natural history of hepatitis В // Sem. Liver Dis. - 2005. - Vol. 25. - P. 3-8.
3. Mast E., Mahoney FJ., Kane M., Margolis H. Hepatitis В vaccine. in: S.A. Plotkin, W.A. Orenstein (Eds.)Vaccines. W.B. Saunders Company, Philadelphia; 2004:299-337.
4. Zanetti A., Damme P., Shouval D. Vaccination against hepatitis B: a historical overview// Hot Topics in Viral Hepatitis. - 2007. -Vol.5.-P.7-12.
5. Heermann N.,Goldmann U.,SchwartzW.,Seyffarth Т., Baumgarten H., Gerlich H. Large surface proteins of hepatitis В virus containing the Pre-S sequence//J. Virol. -1984.-Vol. 52,- P. 396-402.
6. Neurath A., Kent S., Strick N., Parker K. Identification and chemical synthesis of a host cell receptor binding site on hepatitis В virus//Cell. - 1986.-VoL 46,- P. 429-436.
7. Shouval D. Hepatitis В vaccines //J. Hepatol. - 2003. - VoL 39. -P. 70-76.
8. Milich D„ Thornton G„ Neurath A., Kent S„ Michel M„ Tiollais P., Chisari F. Enhanced immunogenicity of the pre-S region of hepatitis В surface antigen // Science. - 1985. - Vol. 228. -P. 1195-1199.
9. Iwarson S. New approaches to hepatitis A and В vaccines // APMIS. - 1995. - VoL 103. - P. 321-326.
10. Drachman R., Isacsohn M., Rudensky В., Drukker A. Vaccination against hepatitis В in children and adolescent patients on dialysis//Nephrol. Dial. Transplant.- 1989.-Vol.4.- P. 372-374.
11. Alper C., Kruskall M., Marcus-Bagley D., Craven D.,KatzA.,Brink S., Dienstag J., Awdeh Z., Yunis E. Genetic prediction of non-responsiveness to hepatitis В vaccine // NEJM. - 1989. - VoL 321,- P. 708-712.
12. Soulie J., Devillier P., Santarelli J., Goudeau A., Vermeulen P.,Guellier M.,Saliou P., HilLion A.,Tron F.,Huchet J. Immunogenicity and safety in newborns of a new recombinant hepatitis В vaccine containing the S and pre S2 antigens //Vaccine. -1991.-Vol. 9.-P. 545-548.
13. Shouval D„ llan Y„ Adler R., Deepen R„ Panet A., Even-Chen Z., Gorecki M., Gerlich W. Improved immunogenicity in mice of a mammalian cell-derived recombinant hepatitis В vaccine containing pre-Sl and pre-S2 antigens as compared with conventional yeast-derived vaccines //Vaccine. - 1994. - Vol. 12. -P. 1453-1459.
14. Wagner D.,Wagenbreth l.,Stachan-Kunstyr R.,Thoma H.,Hem-merling A., FlikJ. Hepatitis В vaccination of immunosuppressed heart transplant recipients with the vaccine Hepa Gene 3 containing pre-Sl and pre-S2 and S gene products // Clin. Invest. - 1994. - VoL 72. - P. 350-352.
15. Hellstrbm U., Madalinski K., Sylvan S. PreSl epitope recognition in newborns after vaccination with thethird-generation Sci-B-Vac™ vaccine and their relation to the antibody response to hepatitis В surface antigen //J.Virol. - 2009. - Vol. 6. - P. 1-7.
16. Yerushalmi В., Raz R., Blondheim O., Shumov E., Koren R., Da-gan R. Safety and immunogenicity of a novel mammalian cell-derived recombinant hepatitis В vaccine containing Pre-Sl and Pre-S2 antigens in neonates // Pediatr. Infect. Dis. - 1997. - VoL 16.-P. 587-592.
17. Shapira M., Zeira E., Adler R. Shouval D. Rapid seroprotection against hepatitis В following the first dose of a Pre-Sl/Pre-S2/S vaccine //J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 123-127.
18. URL: http://www.vhpb.org/files/html/Meetings_and_publica-tions/Presentations/SISR7576.pdf (Дата обращения: 19.08.2014).
19. Staffan P., Madalinski K., Hellstrom U.Anti-preS responses influence the anti-HBs response in newborns after vaccination with the third generation Sci-B-VacTM vaccine // Vaccine. -2010.-Vol. 28.-P. 446-451.
20. Krawczyk A., Ludwig C., Jochum C., Fiedler M., Heinemann F.,Shouval D., Roggendorf M., Roggendorf H., Lindemann M. Induction of a robust T-and B-cell immune response in non-and low-responders to conventional vaccination against hepatitis В by using a third generation PreS/S vaccine //Vaccine. - 2014. -VoL 32.-P. 5077-5082.
21. Podda A., Del Giudice G. MF59-adjuvanted vaccines: increased immunogenicity with optimal safety profile // Expert. Rev. Vaccines. - 2003. - VoL 2. - P. 197-203.
22. Cooper C., Davis H., Angel J., Morris M., ElferS.,Seguin I., Krieg A., Cameron D. CPG 7909 adjuvant improves hepatitis В virus vaccine seroprotection in antiretroviraltreated HIV-infected patients //AIDS. - 2005. - Vol. 19. - P. 1473-1479.
23. Bienzle U., Guenther M., Neuhaus R., Morris M., Elf-erS.,Seguin I., Krieg A., Cameron D. Immunization with an adjuvant hepatitis В vaccine after liver transplantation for hepatitis В related disease // Hepatol. - 2003. - Vol. 38. - P. 811-819.
24. Sprengers D.,Janssen H. Immunomodulatory therapy for chronic hepatitis В virus infection // Fundam Clin Pharmacol. - 2004. -VoL 9.-P. 17-26.
25. Kutscher S., Bauer Т., Dembek C., Sprinzl M., Protzer U. Design of therapeutic vaccines: hepatitis В as an example // Microb. Biotechnol. - 2012. - Vol. 5. - P. 270-282.
26. Hilleman M.R. Critical overview and outlook: pathogenesis, prevention, and treatment of hepatitis and hepatocarcinoma caused by hepatitis В virus //Vaccine. - 2003. - Vol. 21. - P. 4626-4649.
27. Heathcote J., McHutchison J., Lee S.,Tong M., Benner K., Minuk G., Wright T., Fikes J., Livingston B.,Sette A., Chestnut R.A pilot study of the CY-1899 T-celL vaccine in subjects chronically infected with hepatitis B virus. The CY1899 T cell vaccine study group // Hepatol. - 1999. - Vol. 30. - P. 531-536.
28. Vandepapeliere P., Horsmans Y., Moris P., Van Mechelen M.,Janssens M., Koutsoukos M.,Van Belle P., Clement F., Hanon E., Wettendorff M., Garçon N., Leroux-Roels G. Vaccine adjuvant systems containing monophosphoryl lipid A and QS21 induce strong and persistent humoral and T cell responses against hepatitis B surface antigen in healthy adult volunteers // Vaccine. - 2008. - Vol. 26. - P. 1375-1386.
29. Liu M.A. DNA vaccines: an historical perspective and view to the future // Immunol. Rev. - 2011. - Vol. 239. - P. 62-84.
30. Yalcin K., Danis R., Degertekin H.,Alp M.,Tekes S., BudakT.The lack of effect of therapeutic vaccination with a pre-S2/S HBV vaccine in the immune tolerant phase of chronic HBV infection //J. Clin. Gastroenterol. - 2003. - VoL 37. - P. 330-335.
31. Im SJ., Yang S.H., Yoon S., Sung Y. Increase of plasma IL-12/ p40 ratio induced by the combined therapy of DNA vaccine and lamivudine correlates with sustained viremia control in CHB carriers // Immune Netw. - 2009. - VoL 9. - P. 20-26.
32. Luo J., Li J., Chen, R.L., Nie L„ Huang J., Liu Z„ Luo L, Yan X. Au-tologus dendritic cell vaccine for chronic hepatitis B carriers: a pilot, open label, clinical trial in human volunteers // Vaccine. - 2010. - VoL 28. - P. 2497-2504.
Контактная информация
Кожанова Татьяна Викторовна — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории этиологии, диагностики, эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов Федерального государственного бюджетного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» Российской академии медицинских наук; врач-генетик генетической лаборатории Научно-практического центра медицинской помощи детям Департамента здравоохранения города Москвы. Контактная информация: vkozhanov@bk.ru; 142782, Москва, поселение Московский, поселок Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе.
Исаева Ольга Владиславовна — кандидат биологических наук, руководитель отделения секвенирования Федерального государственного бюджетного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» Российской академии медицинских наук. Контактная информация: isaeva.06@mail .ги; 142782, Москва, поселение Московский, поселок Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе.
Kozhanona Tatyana Viktorovna — PhD, senior researcher of viral hepatitis etiology, diagnosis, epidemiology and prophylaxis laboratory of Federal State Budgetary Institution «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» of Russian Academy of Medical Sciences; doctor of laboratory genetics, department of genetics studies, Scientific and Practical Center of children medical care. Contact information: vkozhanov@bk.ru; 142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskoe shosse.
Isaeva Olga Vladislavovna — PhD, head of department of sequencing of Federal State Budgetary Institution «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» of Russian Academy of Medical Sciences. Contact information: isaeva.06@ mail.ru; 142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskoe shosse.
