CC BY
99
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 615.276.4.03:616.36-002.2-022].036.8
Л.В. Погорельская1, И.Н. Хлопова2, С.С. Григорян3, И.П. Трякина1, Н.А. Рик1, Д.Г. Мальдов4
перспективы использования препарата «стимфорте» при хроническом гепатите b
ТБОУ ДП «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, 123995, Москва, ул. Баррикадная, 2/1; 2ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского» Минздрава России, 123098, Москва, ул. Гамалеи, 16; 3ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.ф. Гамалеи РАМН, 123098, Москва, ул. Гамалеи, 18; 4ЗАО «Скай ЛТД», 117108, Москва, Ленинский просп., 113/1
Несмотря на то что за последние годы продолжается тенденция снижения заболеваемости острыми формами вирусного гепатита В, заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) увеличилась в 2,5 раза с 1998 г. На сегодняшний день имеется достаточное количество противовирусных препаратов, однако их использование сопряжено с рядом противопоказаний, а также развитием резистентности. В настоящем исследовании проведена оценка нового отечественного препарата «Стимфорте» у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В (ДНК HBV-положительным, HBsAg-положительным) в стадии обострения. В исследование были включены 28 больных с ХГВ (HBsAg-положительный) с различной степенью активности в стадии репликации вируса. Диагноз ХГВ ставился на основании наличия в анамнезе острого вирусного гепатита В более 1 года, жалоб, гепатолиенального, астенове-гетативного, цитолитического синдромов, наличия ДНК-HBV, anti-HBcore IgM, HBsAg. После 1-го курса лечения препаратом «Стимфорте» самочувствие больных улучшилось: у 30% пациентов исчезли астеновегетативный синдром, слабость, быстрая утомляемость, уменьшился диспепсический синдром. Применение стимфорте при ХГВ в стадии обострения с положительным HBsAg способствовало более быстрой нормализации таких показателей, как АлАТ, АсАТ по сравнению с данными контрольной группы. Длительная биохимическая и вирусологическая ремиссия достигнута у 40%. Установлено, что в ходе лечения прогрессивно снижалась вирусная нагрузка вплоть до неопределяемого или низкого уровня ДНК HBV и исчезали anti-HBc IgM. Лишь в одном случае наблюдалась аллергическая реакция, которая не помешала провести полный курс лечения. Других побочных эффектов не выявлено. Включение стимфорте в комплексную терапию больных с обострением ХГВ сокращает сроки восстановления иммунного статуса и функциональной активности системы ИФН и способствует снижению вирусной нагрузки или элиминации вируса. Ключевые слова: хронический гепатит В, лечение, стимфорте
L.V.Pogorelskaya1, I.N. Khlopova2, S.S. Grigoryan3,1.P. Tryakina1, N.A Rick1, D.G. Maldov 4 PROSPECTS OF THE USE "STIMFORTE" IN CHRONIC HEPATITIS B
1Russian Medical Academy ofPostgraduate Education, 2/1 Barrikadnaya Str., Moscow, Russian Federation, 123995 ; 2 D. I. Ivanovsky Institute
of Virology, 16, Gamalei Str., Moscow, Russian Federation; 123098 ; 3 N.F.Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, 18,
Gamalei Str., Moscow, Russian Federation, 123098 ; 4 «SKY LTD», 113/1, E-523, Leninsky Avenue, Moscow, Russian Federation, 117198
Despite the fact that over the last few years downward trend in the incidence of acute forms of viral hepatitis B continues, the incidence of chronic hepatitis B (CHV) has increased by 2.5 times since 1998. To date, there are a sufficient number of antiviral drugs, but their use is associated with a set of contraindications, as well as the development of resistance. In this study there was performed an evaluation of a new national drug " Stimforte " in patients with chronic viral hepatitis B ( CVHB - DNA positive , HBsAg - positive) at the stage of exacerbation. In the study there were included 28 patients with chronic hepatitis B (HBsAg positive), at different grades of activity, at a stage of viral replication. The diagnosis of chronic hepatitis B was made on the presence in a history acute viral hepatitis for more than 1 year, complaints, hepatolienal, astenovegetative, cytolytic syndromes, the presence of DNA-HBV, anti-HBcore IgM, HBsAg. After 1 course of treatment with " Stimforte " the well-being of patients has improved: in 30% of patients asthenic- vegetative syndrome had disappeared, weakness, fatigue and dyspeptic symptoms were decreased. The use of "Stimforte" in chronic hepatitis B with positive HBsAg at the stage of exacerbation contributed to a more rapid normalization of such indices as ALT, AST, compared with those in the control group. Long-term biochemical and virological remission was achieved in 40 %. It is established that during the treatment the viral load was reduced progressively until the undetectable or low level of HBV DNA and anti-HBc IgM disappeared. In only one case an allergic reaction was observed, which has not hindered to perform a complete course of treatment. No other side effects were detected. The inclusion of the drug "Stimforte" in the complex therapy of patients with exacerbation of chronic hepatitis B reduces the time of recovery of immune status and functional activity of IFN system and contributes to reduction of the viral load or elimination of the virus.
Key words: Chronic hepatitis B, treatment, "Stimforte"
Несмотря на то что за последние годы продолжается тенденция снижения заболеваемости острыми формами вирусного гепатита В, заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) увеличилась в 2,5 раза с 1998 г. [6]. Опасность ХГВ в том,
Для корреспонденции: Погорельская Лидия Васильевна, доктор мед. наук, проф. каф. инфекционных болезней ГБОУ ДП «РМАПО» Минздрава России, e-mail: [email protected]
что он является предшественником цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [1]. На сегодняшний день имеется достаточное количество противовирусных препаратов и предлагаются различные схемы, включающие и пегилированные интерфе-роны, и интерфероны короткого действия, нуклео-зидные аналоги, иммуномодулирующие препараты. Традиционный режим противовирусной терапии при хронических гепатитах достаточно эффективен,
однако сопряжен с рядом противопоказаний, а также развитием резистентности [2]. Именно поэтому ХГВ остается актуальной проблемой отечественного здравоохранения и продолжается поиск и разработка новых лекарственных препаратов.
В настоящем исследовании проведена оценка нового отечественного препарата Стимфорте у пациентов с ХГВ (ДНК НВУ-положительным, HBsAg-положительным) в стадии обострения. Технология получения Стимфорте разработана ЗАО «Скай ЛТД». Препарат является иммуномо-дулятором и обладает рядом различных механизмов воздействия на иммунную систему. Стимфор-те существенно стимулирует в клетках иммунной системы образование микромолярных концентраций перекиси водорода. Эффект связан с активацией одного из важнейших цитоплазматических транскрипционных факторов - NF-кB, который активирует транскрипцию около 120 генов воспаления и иммунного ответа. Следствием этого является продукция важнейших противовоспалительных цитокинов - ИНФ-у, ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-6, участвующих в противоинфекционной защите и активации адаптивного иммунитета. Стим-форте обладает способностью стимулировать и гуморальный иммунный ответ, регистрируемый по образованию в селезенке антителообразую-щих клеток, играющих важную роль в инициации гуморального иммунного ответа. ИНФ-у является активатором экспрессии молекул HLA-DR на поверхности АГ-презентирующих клеток, с помощью которых осуществляется представление антигена Т- и В-лимфоцитам [3-5].
Проведение экспериментальных исследований на теплокровных лабораторных животных и клинические исследования у больных ХГВ показали, что препарат не обладает общей токсичностью, аллергенными свойствами, мутогенным действием, не является потенциальным канцерогеном.
Цель данной работы заключалась в определении перспектив использования Стимфорте при ХГВ.
Материалы и методы
Исследование многоцентровое (клиники ГУ «НИИ вирусологии им.Д.И. Ивановского» РАМН и кафедры инфекционных болезней ГоУ ДПо «российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России), открытое, рандомизированное. Клиническая апробация препарата «Стимфорте» проходила в двух центрах согласно протоколам исследования.
В исследование были включены 28 больных с ХГВ (HBsAg-положительный) с различной степенью активности в стадии репликации вируса. Диагноз ХГВ ставился на основании наличия в анамнезе острого вирусного гепатита В более 1 года, жалоб, гепатолиенального, астеновегетативного, цитолити-ческого синдромов, наличия ДНК-НВУ, апй-НВсоге ^М, HBsAg.
Длительность заболевания колебалась от 2 до 10 лет с преобладанием более длительных сроков (5 лет).
Основную группу составили 20 пациентов, среди которых было 16 мужчин и 4 женщины в возрасте до 40 лет (15 пациентов) и 60 лет (5 пациентов). Контрольная группа состояла из 8 больных (1 женщина, 7 мужчин): в возрасте до 40 лет (4 пациента), до 60 лет (4 пациента).
Основная группа получала внутримышечные инъекции стимфорте. Содержимое флакона препарата в количестве 3 мг разводили перед введением в 3,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Препарат назначался курсом по следующей схеме: 1-я инъекция - 1,5 мл, через 72 ч после 1-й инъекции вводили 2,0 мл (2-я инъекция), далее через 7 дней делали 3-ю инъекцию - 3,0 мл и через 72 ч после 3-й вводили еще 3,0 мл (4-я инъекция). Далее на основании данных лабораторных исследований через 14 дней определялась необходимость проведения 2-го курса терапии по предложенной выше схеме. Контрольная группа получала только базовую терапию, включающую постельный режим, диету № 5, обильное питье, введение внутривенно солевых и 5% глюкозы растворов, ферменты.
Помимо клинических наблюдений за больными проводился обязательный контроль, включающий: общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, определение маркеров вирусных гепатитов (HBsAg, anti-HBsAg, HBeAg, anti-HBe, anti-HBcIgM, anti-HBc summary, anti-HAV IgM, антитела к HBV, DNA HBV, anti-HD IgM, anti-HD summary, RNA HCV, RNA HDV, DNA TTV), интер-фероновый и иммунный статусы.
По выраженности синдрома цитолиза судили об активности воспалительного процесса в печени. Выделяли:
1) низкую активность трансаминаз - 1,5-2 нормы;
2) умеренную - 2,5-4 нормы;
3) высокую - более 4 норм АЛТ.
В обеих группах активность трансаминаз была преимущественно умеренной (16 пациентов основной и 5 контрольной группы), низкая активность в основной группе была у 4 пациентов, в контрольной - у 3.
О выраженности синдрома холестаза судили по уровню билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ). Ни в одном случае не было выявлено повышение билирубина, уровень его колебался от 8 до 19 мкмоль/л, ЩФ - от 73 до 102 ЕД/л.
Все исследования, в том числе и уровня виремии, назначались в динамике до лечения стимфорте, после 1, 2 и 3 курсов лечения, через 3 и 6 мес.
Клиническая картина ХГВ характеризовалась астеновегетативным, диспепсическим и умеренным болевым синдромами. На слабость, повышенную усталость, быструю утомляемость жаловались 100% больных, снижение аппетита - 70%, тяжесть в
правом подреберье - 40%, дискомфорт и диспепсические явления - 20%.
При осмотре у 55% пациентов было выявлено увеличение печени, у 10% - селезенки.
Сопутствующие заболевания регистрировались в 74% случаев в виде хронического гастрита, гастро-дуоденита, рефлюксной болезни, дискинезии ЖВП, хронического холецистопанкреатита, ИБС, гипертонической болезни I и II степени, язвенной болезни желудка, хронического холецистита.
С момента выявления ХГВ больные неоднократно принимали различные препараты, в том числе противовирусные и гепатопротекторы. В основную группу вошли 4 пациента, ранее лечившиеся ламивудином или зеффиксом в комбинации с интерферонами (от 6 мес до 1 года) с кратковременным эффектом. Фактически эти больные были отнесены в группу не ответивших на лечение. Из группы контроля 2 больных получили ранее курс ламивудина в комбинации с амиксином с кратковременным эффектом и внесены в группы исследуемых через год после окончания противовирусного лечения.
Исследование иммунного статуса включало: подсчет лейкоцитов и лимфоцитов ( CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56) методом иммунофенотипиро-вания с использованием меченных FITC монокло-нальных антител (ООО «Сорбент», Москва); оценку нейтрофильного фагоцитоза (латекс-тест); определение концентраций сывороточных IgA, IgG, IgM с помощью соответствующих тест-систем.
Интерфероновый статус исследовали по четырем основным показателям:
- уровню продукции лейкоцитами крови ИФН-а in vitro при его индукции эталонным индуктором ИФН-а - вирусом болезни Ньюкасла (NDV);
- уровню продукции лейкоцитами крови ИФН-у in vitro при его индукции эталонным индуктором ИФН-у - фитогемагглютинином;
- уровню продукции лейкоцитами крови спонтанного ИФН in vitro при отсутствии какой-либо дополнительной индукции;
- количественному содержанию ИФН в сывороточной крови - сывороточному ИФН.
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программ STATGRAF и FoxPro версия 6.0 с использованием вариационной статистики, включающих определение среднего арифметического (М) и среднеквадратичного отклонения (о).
Результаты и обсуждение
Все больные хорошо перенесли лечение. Лишь в одном случае на фоне 2-го курса у больного появилась мелкоточечная сыпь. Применение десенсибилизирующей терапии позволило закончить полный курс лечения. Температурной реакции ни в одном случае не наблюдалось.
После 1-го курса самочувствие больных улучшилось: у 30% пациентов исчезли астеновегетативный
синдром, слабость, быстрая утомляемость, уменьшился диспепсический синдром.
Влияние стимфорте на динамику биохимических показателей крови у больных ХГВ
определена нормализация уровня трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы в течение 6 мес наблюдения в обеих группах больных ХГВ (табл. 1).
До лечения в опытной и контрольной группах (рис. 1) у больных средние значения АлАТ и АсАТ были сопоставимы. После 1-го курса лечения имело место снижение уровня АлАТ почти вдвое. Все последующие сроки исследования: после 3-го курса, через 3-6 мес определялись нормальные показатели АлАТ и АсАТ у всех больных. В группе контроля трансаминазы оставались повышенными.
Холестатический синдром у больных опытной и контрольной групп не был выражен: билирубин, ЩФ колебались в пределах нормальных показателей.
Не выявлено снижения белково-синтетической функции у 98% больных обеих групп. У 2 больных наблюдалось незначительное снижение общего белка. Через 6 мес наблюдения уровень белка достиг нормальных значений: повысился с 48 до 60 г/л. Значения у-ГТП за все время обследования не выходили за пределы нормальных значений.
Показатели крови колебались в пределах нормальных значений. Лишь у одного больного отмечался умеренный лейкоцитоз (до 9 тыс.), который был, по-видимому, связан с аллергической реакцией, так как после лечения десенсибилизирующими препаратами лейкоциты нормализовались. Число тромбоцитов колебалось от низких значений нормы до высоких. Ни в одном случае снижения тромбоцитов ниже нормы не наблюдалось. Процентное со-
250 -1
200-
150-
100-
50-
199,6
132,8
144,9
108,6
67,568,4 70,3
25,2
До лечения После 1 курса Через 3 месяца
АлАт-опытная группа ^ АсАт-опытная группа Ц АлАт-контроль [~] АсАт-контроль
Рис. 1. Динамика показателей АсАТ, АлАТ при лечении препаратом "Стимфорте" в период обострения хронического гепатита В.
Показатели средних значений трансаминаз, билирубина и Щф у больных ХГB в течение 6 мес наблюдения
Таблица 1
Группа Число пациентов АлАТ, моль/л АсАТ, моль/л Билирубин общий Щф
Основная:
до лечения 20 132,8 ± 17,6 67,5 ± 4,5 20 ± 0,4 81,6 ± 0,4
после 1-го курса лечения 20 70,3 ± 12,5 50,1 ± 2,5 13,1 ± 1,5 81,3 ± 0,6
после 3-го курса лечения 17 40,0 ± 4,1 35,5 ± 2,4* 14,5 ± 0,7 74,3 ± 1,0
через 3 мес 20 25,2 ± 3,4* - - 79,5 ± 0,5
через 6 мес 20 44,2 ± 2,4* 38 ± 1,5* 16,1 ± 4,2 81 ± 0,4
Контрольная:
1-е исследование (до лечения) 7 144,9 ± 14,5 68,4 ± 3,2 21,0 ± 1,2 84 ± 0,1
2-е исследование 7 108,6 ± 11,5* 58 ± 12,1 14,1 ± 1,2 79 ± 1,2
3-е исследование (через 3 мес) 8 199,6 ± 15,1* 70,1 ± 2,1* 12,3 ± 8 78 ± 0,4
4-е исследование (через 6 мес) 8 113,1 ± 16,4* 54,2 ± 12,1* 14,1 ± 2,4 80 ± 1,2
Примечание. * - различия показателей в основной и контрольной группах достоверны (p < 0,05).
держание лимфоцитов индивидуально колебалось от 28 до 34%. Отмечалось замедление показателей СОЭ у 60% (ниже 8 мм/ч), у остальных 40% СОЭ не превышала 14 мм/ч. Не выявлено влияния стимфорте и базисной терапии на показатели эритроцитов и гемоглобина.
Динамика изменений вирусной нагрузки у больных ХГВ в разные сроки наблюдения
Уровень виремии определяли как высокий при более 105 копий/мл и низкий при менее 104 копий/ мл. Характеристика виремий у больных обеих групп до лечения и в разные сроки лечения стимфорте представлена в табл. 2.
Исследования показали (см. табл. 2), что после 2-го курса стимфорте выявлялось снижение вирусологической нагрузки у 14 больных на 2-3 порядка ниже исходных высоких значений. В 4 случаях ви-ремия была не выявлена. Через 3 мес после окончания лечения ни в одном случае высоких значений виремии зарегистрировано не было. У других 12 человек определялась виремия менее 104 копий/мл.
Таблица 2
Динамика вирусной нагрузки у больных ХГB основной и контрольной групп
Срок наблюдения Уровень виремии
более 104-105 копий/мл менее 104 копий/мл отрицательно
Основная группа (п = 20):
до лечения 10 10 -
после 2-го курса лечения 2 14 4
после 3 мес - 12 8
после 6 мес - 12 8
Контрольная группа (п = 8):
до лечения 3 5 -
после 3 мес 2 6 -
после 6 мес 3 5 -
У 8 пациентов результаты были отрицательными. Через 6 мес наблюдения у 8 пациентов получен вирусологический ответ (40%).
В группе контроля показатели значения вирусной нагрузки сохранялись во все сроки исследования у 8 больных, у 1 пациента к 3-му месяцу наблюдения виремия снизилась на один порядок, но после 6 мес наблюдения показатели вернулись к исходной величине. Положительного вирусологического ответа не было достигнуто.
При изучении спектра антител к HBV-инфекции установлено, что антитела НВс lgM, определяемые у 8 из 20 больных до лечения, в процессе терапии стимфорте не регистрировались. HBsAg определялся у всех больных, антитела к HBsAg не выявлены. Не удалось достичь сероконверсии HBeAg у 1 пациента с высокой вирусной нагрузкой, несмотря на проведенную терапию.
Изменение интерферонового и иммунного статуса у больных ХГВ
У больных с обострением ХГВ (n = 28) до лечения в 77,7% случаев определялась лейкопения или содержание лейкоцитов сохранялось на нижней границе физиологической нормы (22,3%); лимфоцитопения наблюдалась у 88,8% лиц, преимущественно за счет снижения содержания CD3+ Т-лимфоцитов в 83,3% случаев, а именно субпопуляций CD4+ Т-хелперов у 77% и CD8+ ЦТЛ у 94% пациентов; снижение им-мунорегуляторного индекса наблюдалось у 88,8% больных. Наряду с этим при обострении ХГВ наблюдалась активизация показателей CD16+ и CD56+ NK-клеток и повышение содержания субпопуляций CD19+ В-лимфоцитов у 83,3% пациентов, низкие показатели фагоцитоза у 66,6% и умеренное снижение содержания в сыворотке крови IgA и IgG у 72,2% больных, т.е. изменения показателей иммунного статуса больных с обострением ХВГ были близки к таковым у больных ОГВ с высоким уровнем виремии.
После двух курсов терапии стимфорте (n = 20) и
45,445'6
3 4 До лечения
2 3 4 5 Через 3 месяца
Рис. 2. Динамика показателей иммунного статуса при лечении препаратом "Стим-форте" у больных хроническим гепатитом В.
vitro, указывающая на наличие пер-систирующей вирусной инфекции. После 1-го курса терапии стимфорте (n = 20), так же как и после базисной терапии (n = 8), практически никаких изменений в показателях сниженной функциональной активности системы ИФН не наблюдалось, но уже после 2-го курса терапии определялась положительная тенденция коррекции показателя продукции лейкоцитами крови ИФН-а и снижение содержания сывороточного ифН при его изначальном наличии в крови и продукции спонтанного ИФН in vitro. В последующие сроки наблюдения в зависимости от величины изна-
в последующие сроки наблюдения (через 3 и 6 мес от начала лечения) определялась слабовыраженная модуляция изначально сниженных и/или повышенных показателей субпопуляционного состава лимфоцитов, иммуноглобулинов А и фагоцитоза у больных ХГВ, достигающая в зависимости от изначальной вирусной нагрузки в 88,8% или 80% случаев нормализации через 3 или 6 мес от начала лечения. В целом заметные изменения в показателях иммунного статуса под действием стимфорте в сторону их нормализации у 52% больных ХГВ отмечались через 3 мес от начала лечения, а через 6 мес почти у 90% достигали среднестатистической физиологической нормы.
У больных с обострением ХГВ, получавших только базисную терапию (п=8), положительная динамика изменений в отклонениях показателей иммунного статуса носила более затяжной характер, а признаки нормализации только некоторых из них в зависимости от вирусной нагрузки определялись у 60-62% обследованных. В основном это относилось к уровню сывороточных иммуноглобулинов и В-лимфоцитов. Описанные изменения у этой группы больных ХГВ определялись через 6 мес от начала лечения. В целом коррекция иммунного статуса у больных с обострением ХГВ при введении в комплексную терапию двух курсов терапии стимфорте опережает таковую при базисной терапии на 3 мес (рис. 2).
При обострении ХГВ (п = 28) у больных в зависимости от уровня виремии диагностировался дефицит ИФН-а-продуцирующей способности лейкоцитов крови Ш-1У степени в 44% случаев при содержании в крови 103-104 копий/мл ДНК НВУ или ее недостаточность в 55,5% случаев. Дефицит продукции III степени ИФН-у лейкоцитами крови определялся в 83,3% случаев. Содержание ИФН в сыворотке крови в пределах или несколько выше физиологической нормы (8-16 ед/мл) определялось только при низком содержании ДНК копий НВУ (104-103 копий/мл) у 55,5% больных. У всех больных с обострением ХГВ выявлялась продукция или следы продукции спонтанного ИФН т
чальной вирусной нагрузки отмечалась тенденция повышения ИФН-а- и ИФН-у-продуцирующей способности лейкоцитов крови и снижение уровня продукции спонтанного ИФН in vitro до физиологической нормы. Указанная тенденция при относительно низкой вирусной нагрузке у пациентов, получивших лечение стимфорте, определялась через 3-6 мес от начала лечения, у пациентов с изначально высоким содержанием в крови копий ДНК HBV - через 6 мес от начала лечения. У контрольной группы больных ХГВ (n = 8) в аналогичные сроки наблюдений изменений в изначальных отклонениях показателей ИФН-статуса не определялось.
Заключение
Применение стимфорте при ХГВ в стадии обострения с положительным HBsAg способствовало более быстрой нормализации таких показателей, как АлАТ, АсАТ по сравнению с данными контрольной группы, что свидетельствует о высокой терапевтической активности стимфорте.
Длительная биохимическая и вирусологическая ремиссия достигнута у 40% больных ХГВ, принимавших стимфорте. Установлено, что в ходе лечения прогрессивно снижалась вирусная нагрузка вплоть до неопределяемого или низкого уровня ДНк HBV и исчезали anti-HBc IgM.
Стимфорте хорошо переносится всеми пациентами при внутримышечном введении в указанных дозах, оказывает положительный эффект на субъективные и объективные показатели. Лишь в одном случае наблюдалась аллергическая реакция, которая не помешала провести полный курс лечения. Других побочных эффектов не выявлено.
Включение стимфорте в комплексную терапию больных с обострением ХГВ сокращает сроки восстановления иммунного статуса и функциональной активности системы ИФН и способствует снижению вирусной нагрузки или элиминации вируса при изначально относительно низком его содержании в крови.
стимфорте может использоваться в терапии ХГВ в рекомендуемых дозах и схемах.
ЛИТЕРАТУРА
1. Fan H.L., Yang P.S., Chen H.W. et al. Predictors of the outcomes of acute-on-chronic hepatitis B liver failure. World J. Gastroenterol. 2012; 18(36): 5078-83.
2. Погорельская Л.В., НикитинаГ.Ю., Алешкович Т.В., Чемерис О.Ю. Применение стимфорте при хроническом гепатите В. Актуальные вопросы организации лечебно-диагностического процесса в многопрофильной клинической больнице. В кн.: Тезисы докладов на научно-практической конференции, посвященной 100-летию Государственной клинической больницы: имени С.П. Боткина. 1910-2010. М.; 2010: 218-9.
3. ИльичевА.В., Бельков А.П., МальдовД.Г., Асташкин Е.И. Секреция гранул нейтрофилов человека под действием формил пептида и препарата «Стимфорте». Иммунология. 2009; 3: 159-61.
4. Мальдов Д.Г., Бельков А.П., Ильичев А.В., Асташкин Е. И. Влияние комплексного гидрофильного низкомолекулярного препарата «Стимфорте» на функциональную активность фагоцитов крови человека. Иммунология. 2009; 2: 95-7.
5. Хоперская О.А. (RU), Мальдов Д.Г. (RU), Асташкин Е. И. (RU). Патент № 008646. Реестр евразийских патентов. Евразийское патентное ведомство; 2007: 10.
6. Российский статистический ежегодник. Заболеваемость населения по основным классам болезней. М.: 2012. Федеральная служба государственной статистики.
REFERENCES:
1. Fan H.L., Yang P.S., Chen H.W. et al. Predictors of the outcomes of acute-on-chronic hepatitis B liver failure. world J. Gastroen-terol. 2012; 18(36): 5078-83.
2. Pogorel'skaja L.V., Nikitina G.Ju., Aleshkovich T.V., Chemeris
O.Ju. The use of "Stimforte" in chronic hepatitis B. Topical questions of the organization of diagnostic and treatment process in a multi-disciplinary hospital. Abstracts of the scientific-practical conference dedicated to the 100th anniversary of the CCH name Botkin. 1910-2010. M.; 2010: 218-9 (in Russian).
3. Il'ichev A.V., Bel'kov A.P., Mal'dov D.G., Astashkin E.I. The secretion granules of human neutrophils under the formil peptides and preparation "Stimforte." Immunologija. 2009; 3: 159-61 (in Russian).
4. Mal'dov D.G., Bel'kov A.P., Il'ichev A.V., Astashkin E.I. The influence of complex hydrophilic low molecular "Stimforte" on the functional activity of phagocytes of human blood. Immunologi-ya. 2009; 2: 95-7 (in Russian).
5. Hoperskaja O.A. (RU), Mal'dov D.G. (RU), Astashkin E.I. (RU). Patent number 008646. Register of Eurasian patents. The Eurasian Patent Office; 2007: 10 (in Russian).
6. Russian statistical year-book. Morbidity of the main classes of diseases. Federal State Statistics Service; Moskva, 2012.
Поступила 29.05.13
Сведения об авторах:
Хлопова Ирина Николаевна, канд. мед. наук, ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского» Минздрава России; Трякина Ирина Петровна, канд. мед. наук, доцент каф. инфекционных болезней ГБОУ ДП РМАПО Минздрава России; Мальдов Дмитрий Григорьевич, канд. биол. наук ЗАО «Скай ЛТД»; Григорян Седа Суреновна, проф. доктор мед. наук ГУ «НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалея» РАМН; Рик Наталия Андреевна, ординатор каф. инфекционных болезней ГБОУ ДП РМАПО Минздрава России.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 уДК 615.281.8.036.8
Э.Г. Деева1, О.И. Киселев1, Т.И. Мельникова1, А.А. Шалджан1, П.А. Некрасов1, А.С. Киселев2, К.А. Загородникова3, В.Н. Чарушин4, В.Л. Русинов5, Е.Н. Уломский5, О.Н. Чупахин4
новый противовирусный препарат «триазавирин». результаты I фазы клинического исследования
1ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, 197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 15/17; 2Санкт-Петербургский «Научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева», 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3, корп. 6; 3Санкт-Петербургская «Государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова», 195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47; 4«Институт органического синтеза УрО РАН им. И.Я. Постовского», 620219, Екатеринбург, ул. С. Ковалевской, 20; 5«Уральский Федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина», 620002, Екатеринбург, ул. С. Мира, 19
В работе представлены результаты исследования по изучению фармакокинетики, переносимости и безопасности нового противогриппозного препарата «Триазавирин» в нескольких дозовых режимах, проведенного с участием 30 добровольцев. Не было зарегистрировано неблагоприятных реакций, связанных с приемом препарата. Изучение фармакокинетики показало, что максимальная концентрация триазавирина в плазме крови достигается в среднем через 1-1,5 ч, кривая убывания концентраций двухфазна, период полувыведения в первой фазе составляет 0,5-1,4 ч. Нельзя исключить полиморфный характер метаболизма. Степень системного воздействия зависит в большей степени от кратности приема, чем от дозы препарата. При этом не отмечено существенной кумуляции при длительном применении. В исследовании триазавирин хорошо переносился всеми участниками во всех изученных дозовых режимах. Предпочтительным режимом, обеспечивающим поддержание эффективных и безопасных концентраций, признан прием по 250 мг 2 раза в сутки.
Ключевые слова: триазавирин, грипп, клиническое исследование, безопасность, фармакокинетика
Для корреспонденции: Деева Элла Германовна, канд. мед. наук, вед. науч. сотр. ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, e-mail: [email protected]
