CC BY
54
Сычев Д.А., Гасанов Н.А., Ташенова А.И.
Перспективы фармакогенстичсских исследований системы биотрансформации и траспортеров для индивидуализации фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний
Актуальность темы. Генетические особенности пациенты могут в значительной степени влиять на эффективность и безопасность применяемых лекарственных средств, а их выявление может способствовать индивидуализации фармакотерапии. В тоже время, активность системы биотрансформации и транспортеров является главным лимитирующим фактором, определяющим фармакокинетику лекарственных средств. При этом наиболее генетически полиморфными являются изоферменты цитохрома Р-450 (СУР2С9, СУР2Э6) и транспортер гликопротеин-Р (МОЮ). Эти структуры принимают участие в фармакокинетики таких широко применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях лекарственных средств как непрямых антикоагулянтов, [Гадреноблокаторов и сердечных
гликозидов. Хотя эффективность данных лекарственных средств доказана в мультицентровых контролируемых исследованиях, проблемы безопасности при применении этих лекарственных средств далеки от разрешения. Разработка индивидуализированного подхода к выбору режимов дозирования данных лекарственных средств на основе результатов фармакогенетических исследований позволит снизить частоту нежелательных реакций и расширить их применение в реальной клинической практике.
Цель исследовании. Оценить клиническое значение фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров для индивидуализации фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний.
Материалы и методы результаты. В исследование было включено 245 больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями: ИБС, хроническая сердечная
недостаточность, артериальная гипертензия, постоянная форма фибрилляции предсердий. Всем больным определялось носительсгво аллельных вариантов генов СУР2С9, СУР2В6 и МйШ методом ПЦР-ПДРФ, ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови. Сопоставляли носительство различных генотипов по аллельным вариантам генов СУР2С9, СУР2В6 и МОЯ] и фармакокинетикой, фармакодинамикой и развитием нежелательных реакций варфарина, метопролола и дигоксина как наиболее часто применяемых лекарственных средств из групп непрямых ангикоагулянтов, Р-адреноблокаторов и сердечных гликозидов.
Результаты. Установлено, что у носителей аллельных вариантов СУР2С9*2, СУР2С9*3 чаще развиваются кровотечения и чрезмерная гипокоагуляция при длительном применении, что связано со снижением клиренса варфарина у этой категории пациентов. При этом, выявление ноеительства аллельного варианта СУР2С9*3 с чувствительностью 44% и специфичностью 89% прогнозирует развитие кровотечений при применении варфарина. Установлено, что у носителей аллельного варианта СУР2Г)6*4 отмечается снижение интенсивности биотрансформации метопролола, что является причиной «выхода» больных с ХСН на более низкие дозы метопролола (генотип СУР21)6*4/*4- 46±7 мг/сутки, СУР2В6*]/*4- 74+11 мг/сутки), при сопоставимой эффективности у больных, не несущих данный аллельный вариант и «вышедших» на высокие дозы препарата (104+12 мг/сутки). Выявление генотипа СУР206*4/*4 с чувствительностью 43% и специфичностью 96% прогнозирует «выход» пациентов с ХСН на низкие дозы метопролола (менее 50 мг/сутки).Установлено, что у носителей генотипа 77’по полиморфному маркеру С3435Т гена МОН1 отмечаются высокие значения равновесной концентрации дигоксина в плазме крови (1,77±0,17), что сопровождается высоким риском развития гликозидной интоксикации, (Ж (95% Шок)= 8,7 (3,2-23,6). Выявление генотипа ТТ с чувствительностью 62% и специфичностью 84% прогнозирует развитие симптомов гликозидной интоксикации у пациентов, принимающих дигоксин в дозе 0,25 мг/сутки. На основании проведенных исследований были разработаны алгоритмы выбора режимов дозирования варфарина, метопролола и дигоксина в заисимости от результатов фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров.
Выводы. Фармакогенегические исследования системы биотрансофрмации и транспортеров является перспективным подходом к индивидуализации фармакотерапии сердечнососудистых заболеваний для реальной клинической практики.
