CC BY
65УДК: 576.851.252.616 DOI: 10.37279/2070-8092-2022-25-2-170-177
ПЕРСПЕКТИВЫ ФАГОТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ПОЛИРЕЗИСТЕНТНЫМИ ШТАММАМИ S. AUREUS
Герасименко Д. А., Сатаева Т. П., Мясникова О. Н., Мурынина П. В., Самцова Г. И., Ушакова Е. Ю., Беширов А. М., Мурадасилов Э. Р., Белая В. А.
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии, Институт «Медицинская академия имени С. И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия Для корреспонденции: Сатаева Татьяна Павловна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», е-mail: [email protected]
For correspondence: Sataieva Tatiana Pavlovna, MD, Professor, Head of the Microbiology, virusology and immunology Department, Institute «Medical Academy named after S. I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, е-mail: [email protected] Information about authors:
Gerasimenko D. A., https://orcid.org/0000-0003-0852-8750 Sataieva T. P., http://orcid.org/0000-0003-3154-3203 Myasnikova O. N., http://orcid.org/0000-0003-2051-4474 Murynina P. V., https://orcid.org/0000-0003-2554-5624 Samtsova G. I., https://orcid.org/0000-0002-8235-9935 Ushakova E. Yu., http://orcid.org/0000-0002-6096-0455 Beshirov A. M., http://orcid.org/0000-0002-6524-4706 Muradasylov E. R., http://orcid.org/0000-0002-6403-6270 Belya V. A., http://orcid.org/0000-0001-6893-3462
РЕЗЮМЕ
В статье рассмотрены современные аспекты применения бактериофагов с целью терапии инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам штаммами золотистого стафилококка. Проведен глубокий анализ методов применения бактериофагов. Дана общая характеристика фагов и S. aureus. Представлены официально подтвержденные данные о фагах: высокоочищенном стафилококковом бактериофаге, антистафилококковом коктейле из 6-8 бактериофагов, фаговых препаратах WPP-201, АВ-SA01, бактериофагах PYO и фаге Sb MRSA ATCC 43300. Обзор основан на исследованиях, проводимых в клинических испытаниях на людях, включая рандомизированные клинические исследования (РКИ), опираясь на данные последних лет, включая начало 2022 года. Продемонстрировано эффективное действие антистафилококковых фаговых коктейлей против наиболее распространенных штаммов. Представлены механизмы, лежащие в основе эффекта синергии фага и антибиотика, а также преимущества бактериофагов над другими формами лечения. Выявлен факт об осуществлении контроля и балансировки бактериофагами в сообществе бактерий, что придает привлекательность бактериофагам, как природным врагам бактерий. Отмечено, что многочисленные вирулентные фаги стафилококка способны поражать S. aureus в соответствии со снижением бактериальной нагрузки и меньшим количеством побочных эффектов. Методы терапии с использованием бактериофагов в комплексе с антибактериальными препаратами способны обеспечить более высокий терапевтический эффект.
Ключевые слова: бактериофаги, фаготерапия, антибиотики, метициллин-резистентный золотистый стафилококк.
PROSPECTS FOR PHAGE THERAPY OF THE DISEASES CAUSED BY POLYRESISTANT
STRAINS OF S. AUREUS
Gerasimenko D. A., Sataieva T. P., Myasnikova O. N., Murynina P. V., Samtsova G. I., Ushakova E. Yu., Beshirov A. M., Muradasilov E. R., Belaya V. A.
Institution «Medical Academy named after S.I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The article discusses modern aspects of the use of bacteriophages as the remedy for infections induced by antibiotic-resistant strains of Staphylococcus aureus. Deep analysis of the methods of application of bacteriophages was carried out. A general characteristic of phages and S. aureus is given. Officially confirmed data on phages is presented: highly purified staphylococcal bacteriophage, antistaphylococcal cocktail of 6-8 bacteriophages, phage preparations WPP-201, AB-SA01, phage PYO and phage Sb, MRSA ATCC 43300. The analysis was based on studies conducted in human clinical trials, including randomized clinical trials (RCTs), grounded on data from recent years, including the beginning of 2022. The effective action of anti- staphylococcal cocktails of phages against the most common strains has been demonstrated. The mechanisms underlying the synergy effect of phage and antibiotic, as well as the advantages of bacteriophages over other forms of treatment are presented. The fact was revealed about the control implementation and balancing the bacterial community by bacteriophages, which makes bacteriophages medically attractive as natural enemies of bacteria. It is noted that numerous virulent staphylococcus phages are capable of infecting hundreds of S. aureus in accordance with a decrease in bacterial load and fewer side effects. This is due to the fact that therapies using bacteriophages in
__ОБЗОРЫ
2022, том 25, № 2
combination with antibacterial drugs can provide an even higher effect, since phages have an overwhelming effect on S. aureus.
Key words: bacteriophages, phage therapy, antibiotics, MRSA.
Одной из наиболее масштабных проблем современного общества является массовая анти-биотикорезистентность [1-3]. Золотистый стафилококк имеет множество штаммов, из которых около 30% устойчивы к различным группам антибиотиков. Одним из вариантов лечения полирезистентных штаммов является применение бактериофагов. Некоторые фаги обладают способностью крайне избирательно лизировать только конкретный штамм патогенных бактерий, в то время как остальные симбионты остаются интактными. Кроме того, эти вирусы могут циркулировать лишь до тех пор, пока в биотопе присутствуют чувствительные к ним бактерии. Некоторые фаги имеют полисахаридные депо-лимеразы на их хвостовых структурах, которые могут выступать в качестве адъюванта к фаговой инфекции путем разрушения внеклеточного матрикса бактериальных биопленок. Фаги считаются довольно безопасными в отношении человеческих тканей, поэтому нормальная бактериальная флора человека остается интактной, что можно объяснить их высокой специфичностью (они часто заражают только подмножество штаммов в пределах одного вида) и быстрой инактивацией и элиминацией из организма человека, как только их хозяин (бактерия) более в нем не присутствует [4].
Кроме того, благодаря множественным исследованиям выявлено минимальное количество побочных эффектов, к которым можно отнести индивидуальную непереносимость компонентов фаговых препаратов.
Существует множество причин, согласно которым фаговая терапия все чаще используется в лечебных и профилактических целях, и вполне возможно, что она будет более широко применяться и в дальнейшем. Ситуация с этим типом терапии противоположна антибиотикам, эффективность которых радикально снизилась, в то время как новые антибиотики довольно малочисленны или находятся на ранних стадиях разработки [5; 6].
Общая информация о золотистом стафилококке (S. aureus) и бактериофагах. Золотистый стафилококк распространен повсеместно, обильно колонизирует кожу и слизистые оболочки и способен вызывать респираторные, раневые инфекции, остеомиелит, сепсис, артрит, эндокардит. Известно, что S. aureus обладает высокой пластичностью биологических свойств, именно поэтому часто приобретает полирезистентность к современным химиотерапевтическим препаратам [3].
Резистентность к воздействию того или иного антибиотика бактерии способны обеспечивать несколькими способами одновременно. Селективное давление, вызванное приемом антибиотиков, путем мутаций и рекомбинаций может довольно быстро привести к возникновению полирезистентности у ранее чувствительных к широкому спектру препаратов штаммов. В общем устойчивость является результатом мутационных изменений или приобретения генетического материала, кодирующего резистентность. В одном из исследований в ходе 3-х месячного лечения ван-комицином больного с госпитальной инфекцией S. aureus было последовательно изолированно и идентифицировано 35 различных ванкомицин-ре-зистентных мутантов [7].
Бактериофаги (фаги) - это вирусы с геномом ДНК или РНК, инкапсулированным в белковый капсид, который иногда завершается хвостом и более или менее сложными придатками. Бактериофаги имеют кубическую, нитевидную или форму головастика. В головке бактериофага содержится нуклеиновая кислота (ДНК или РНК), заключённая в белковую оболочку (капсид), ниже расположен хвостовой отросток, состоящий из сократительного чехла и внутреннего стержня (рис.1).
Прикрепляется бактериофаг к рецепторам клеточной стенки бактерии при помощи ножек-фибрилл, скреплённых в центре базальной пластинкой. Размер бактериофага в десятки и сотни раз меньше микробных клеток. Они прикрепляются к определенным рецепторам на поверхности бактерий и впоследствии вводят свои геномы в бактериальные клетки, после чего может произойти один из двух исходов. Первый - это манипуляции с метаболическим механизмом бактерий для производства вирусных белков и копирования вирусного генома. Впоследствии вирусные частицы собираются, и бактериальная клетка лизируется, высвобождая множество новых фагов. Подобным образом обстоит дело с вирулентными фагами, которые выполняют только литические циклы и в результате образуют четкие ореолы (бляшки) на бактериальных газонах. Вторая возможность -это лизогенный цикл, когда фаги встраивают свою ДНК в клетку-хозяина, в дальнейшем такая клетка может подвергнуться лизису [8; 9].
В ряде случаев весь патогенный потенциал возбудителя инфекционного заболевания детерминирован специфическим взаимодействием только с одним профагом (дифтерия, холера, бо-
Рис. 1. Строение бактериофага Т4: 1 - головка; 2 - воротничок; 3 - стержень; 4 - чехол; 5 - ба-зальная пластинка; 6 - шипы отростка; 7 - хвостовые нити.
тулизм). Однако для большинства патогенных и условно-патогенных микробов реализация патогенного потенциала зависит от горизонтального генетического обмена с вовлечением умеренных фагов. При этом каждый из профаговых генов может вносить вклад в увеличение патогенного потенциала лизогенной бактерии (стафилококковые, синегнойные, протейные внутрибольничные инфекции) [3].
К другим недостаткам применения бактериофагов можно отнести особый режим дозирования, более длительный курс лечения, а также более долгое время наступления эффекта [10; 11].
Успехи применения бактериофагов. Имеются сведения о медицинском использовании стафилококковых фагов с 1921 г. В эпоху СССР углубленное изучение бактериофагов привело к тому, что в странах постсоветского пространства накопилась довольно внушительная коллекция этих вирусов. В настоящее время западные страны только начинают присматриваться к бактериофаговой терапии с целью лечения золотистого стафилококка и назначают ее лишь в редких случаях под строгим врачебным контролем. При этом большинство современных российских исследований бактериофагов также довольно ограничены и включают в себя не более 30-40 участников [12-18].
Имеются сведения, о том, что в период с января 2017 по декабрь 2020 г. году в стационарных условиях ГБУЗ АО «Областная инфекционная клиническая больница имени А.М. Ничоги» города Астрахань выполнено исследование, в ходе которого были проанализированы результаты лечения 158 детей, в возрасте от 1 до 12 месяцев с диагнозом «стафилококковый энтероколит». Эли-
минация стафилококка на 10-12 сутки комбинированной терапии (нифуроксазид+«бактериофаг 1» или азитромицин+«бактериофаг 2») была достигнута у 21 (51%) и 24 (64%) пациентов, при монотерапии (нифуроксазид или азитромицин) — у 12 (31%) и 14 (35%) соответственно. Выявлено, что эффективность элиминации стафилококка возрастала на фоне терапии азитромицином при его комбинации с «бактериофагом 2». При этом длительность симптомов стафилококкового энтероколита у детей (лихорадки, диареи), получавших комбинированную терапию, была в 1,2-1,4 раза меньше, чем в группе детей, получавших только антибактериальные препараты. В результате комбинированной терапии к 10-12 суткам от начала лечения также произошло существенное (в 1,7-2 раза) снижение числа больных с лактазной недостаточностью, при монотерапии антибактериальными препаратами — в 1,3-1,4 раза (p<0,05). К 10-12 суткам от начала лечения доля пациентов с дисбиозом кишечника, получавших комбинированную терапию, уменьшилась в 1,4-1,8 раза, а при монотерапии - в 1,3 раза (p<0,05) [12].
При наличии в организме S. aureus ряд исследований доказали эффективность фагов и эндолизинов, специфичных против этого патогена, посредством многочисленных опытах на животных, подверженными клиническими испытаниями. Например, модели инфицирования протезов суставов на животных использовались для оценки эффективности фага 9MR-5 в сочетании с линезолидом для снижения адгезии бактерий, что приводило к более быстрому восстановлению двигательной функции нижних конечностей [13].
В недавней публикации сообщалось об успешном применении высокоочищенного стафилококкового бактериофага для лечения остеомиелита язвенной стопы у пациентки с диабетом, которая отказалась от ампутации и/или длительного приема антибиотиков. Инъекции (0,7 мл), содержащие суспензию фага, вводили один раз в неделю в течение 7 недель до заживления язвы [19]. Аналогичным образом применялась местная инъекция выбранного коктейля из 6 бактериофагов, инфицирующих Pseudomonas aeruginosa и S. aureus (6 ампул, 1010 БОЕ/мл каждого бактериофага), у пациентки с рецидивирующей инфекцией протезных суставов, вызванной S. aureus. В данном случае лечение было безопасным, и клинических признаков персистирующей инфекции не наблюдалось [20]. Завершена фаза I испытания поливалентного фагового препарата WPP-201, содержащего 8 бактериофагов против P aeruginosa, S. aureus и Escherichia coli, вызывающих венозные трофические язвы нижних конечностей, но окончательные результаты этих исследований еще не опубликованы.
AmpliPhiBiosciences Corporation также реализует расширенную программу борьбы со S. aureus путем разработки бактериофагального препарата AB-SA01, который предназначен для лечения наиболее тяжелых инфекций. Их исследования продемонстрировали, что терапия AB-SA01 хорошо переносилась, практически не имела побочных эффектов и приводила к положительным изменениям у 83% пациентов, страдающих язвами диабетической стопы, моноинфицированных как метициллин-резистентным (MRSA), так и метициллин-чувствительным золотистым стафилококком (MSSA) [21]. Лечение хронических дерматозов стафилококковой этиологии эндолизином фага «Staphefekt» и синегнойной септицемии, чувствительной только к колистину, препаратом бактериофага оказалось также весьма успешным.
Золотым стандартом для клинических испытаний является рандомизированные клинические исследования (РКИ). Пока только 1 РКИ (исследование PhagoBurn) было опубликовано с использованием фагового коктейля в соответствии с руководящими принципами GMP («хорошая производственная практика») и GCP («хорошая клиническая практика») против инфекции ожоговых ран E. coli и P. aeruginosa-этиологии [15].
Исследование PhagoBurn проводилось в центрах ожоговых ран во Франции и Бельгии. Это исследование подчеркивает важность фаговой стабильности и состава поскольку после изготовления препаратов фаговые титры снизились, и пациенты в опытной группе получали препараты с более низкими титрами, чем предполагалось. Несмотря на медленный клинический эффект в группе фаготерапии, по сравнению с группой, получавшей стандартное лечение (суль-фадиазин, серебряный крем), отмечали соответствующее снижение бактериальной нагрузки и меньшее количество побочных эффектов [22]. Разработка антистафилококковых фаговых коктейлей продемонстрировала, что смеси с шестью различными фагами эффективно воздействуют на наиболее распространенные резистентные штаммы [23].
Для лечения полирезистентных стафилококков в жизнеугрожающих случаях применяются антибиотики на основе метициллина и ванкомицина, однако недавно были обнаружены штаммы резистентные и к ним. К счастью, существуют старые и новые клинические данные, подтверждающие существование многочисленных вирулентных фагов стафилококка, например, фаг ф812, способны поражать сотни штаммов S. aureus [23; 24]. Подобная чувствительность к фагам не свойственна другим бактериям и делает стафилококковую инфекцию особенно привлекательной для применения фаговой терапии [25].
Недавно было продемонстрировано, что, независимо от состояния устойчивости бактерии к антибиотикам, сублетальные дозы некоторых антибиотиков повышают степень вирулентности фагов. В частности, они синергическим образом увеличивают количество продуцируемых вирусов и снижают плотность бактерий. Было показано, что механизм, лежащий в основе эффекта синергии фага и антибиотика (PAS), связан с запуском удлинения клеток под действием антибиотиков, что способствует репликации фага и, вероятно, внешнему прикреплению к бактерии из-за увеличения клеточной поверхности [20].
Кроме того, было указано ранее, фаги и антибиотики могут оказывать различное селективное давление и, таким образом, создавать эволюционный компромисс между механизмами устойчивости, или они способны улучшить контроль над патогенными бактериями за счет комбинирования простых демографических эффектов [26].
Рассмотрим подробно еще одно исследование, посвященное антибактериальной эффективности двух коммерчески доступных составов бактериофагов золотистого стафилококка, штамм MRSA ATCC 43300. После проведенного калориметрического анализа 50 мкл культуры, соответствующие 10-кратные серийные разведения высевали на кровяной агар для подсчета колоний. Минимальный бактерицидный титр фагов определяли как снижение количества бактерий более чем на 3 log10 КОЕ / мл по сравнению с исходным количеством посевного материала в КОЕ/мл. Литическая активность фагов в отношении биопленок золотистого стафилококка, устойчивых к метициллину определялась с помощью изотермического микрокалориметрического (IMC) тестирования и ультразвуковой обработки. Анализы IMC записывали в течение 48 ч при 37°C. Минимальная тепловая ингибирующая концентрация фагов (MHICP) определялась как наименьший титр, инокулированный бактериями в начальной точке эксперимента, который ингибировал выработку тепла, связанного с ростом, в течение 24 ч инкубации в микрокалориметре более чем на 90% по сравнению с необработанным контролем (контроль роста) [18].
Жизнеспособность MRSA исследовалась в режиме реального времени в течение 24 часов с помощью IMC, измеряющей тепло, выделяемое MRSA в присутствии фагов, и подсчета КОЕ после обработки фагами. Также добавляли необработанный контроль роста. Бактериофаги Sb и PYO быстро ингибировали рост MRSA в зависимости от титра по сравнению с необработанным контролем роста. Действительно, выделение тепла не наблюдалось в присутствии 107 БОЕ/мл обоих фаговых составов в течение 24 ч инкуба-
ции, что указывает на то, что титр 107 БОЕ / мл соответствует MHICP [26].
Взаимодействие между фагами и биопленкой S. aureus также было проанализировано в режиме реального времени с помощью микрокалориметрических измерений. Как Sb (монофаг), так и PYO (полифаг) ингибировали репликацию бактерий в зависимости от титра по сравнению с контролем роста, что приводило к подавлению выработки тепла в течение 48 ч инкубации. При этом снижение более чем на 90% общего количества тепла, выделяемого клетками, встроенными в биопленку MRSA, наблюдалось при титрах 107 БОЕ/мл для обоих фаговых препаратов. Это исследование убедительно свидетельствует о том, что бактериофаги PYO и Sb являются многообещающими для предотвращения бактериальной колонизации и разрушения ранее образовавшейся биопленки. В будущем следует более подробно изучить возможности использования фагов против других клинических штаммов, а эффективность лечения системных инфекций должна быть оценена на сложных моделях с использованием лабораторных животных [2].
В рамках данного исследования военнослужащие были разделены на группы. В первую группу вошли лица, получавшие на протяжении 21 дня бактериофаг стрептококковый в виде раствора для приема внутрь, местного и наружного применения. Во вторую группу вошли лица, получавшие бактериофаг стафилококковый в виде раствора для приема внутрь. В третьей группе испытуемые получали в этот же период «Секста-фаг», раствор для приема внутрь. В четвертую группу вошли лица, которым однократно вводили бициллин-5 [27].
Установлено, что после профилактического курса, количество выделенных стрептококков в группе № 1 уменьшилось в 2,4 раза. Во 2-й группе исходно в структуре выделенных культур преобладали стрептококки. Они были выделены у 23 (71,9%) человек: S. pneumoniae - у 5 (15,6%), S. pyogenes - у 18 (56,3%). S. aureus выделялись у 9 (28,1%) человек. Однако после проведенного профилактического курса количество выделенных стафилококков во 2-й подгруппе уменьшилось в 1,8 раза, при этом выявлено комбинированное носительство S. pneumoniae и S. aureus (8,2%). Динамика заболеваемости острыми респираторными инфекциями во 2-й группе после профилактического курса стафилококкового бактериофага достоверно снизилась в 1,7 раза. В 3-й группе у 12 (75,0%) человек исходно преобладали стрептококки и у 4 (25,0%) был выделен S. aureus. После профилактического курса лишь у 8 военнослужащих был выделен S. Pneumoniae, другие возбудители не определялись. При этом в
структуре патогенных культур, выделенных у лиц 4-1 группы до применения бициллина-5 и после его однократного введения, статистически достоверные различия не выявлялись [27].
Таким образом, антибиотикоустойчивость золотистого стафилококка остается важной проблемой современной медицины, актуальность которой продолжает расти с каждым днем, благодаря появлению новых резистентных штаммов, на которых приходится около 30% случаев инфекций вызванных S. aureus методы терапии с использованием бактериофагов против антибиотикоу-стойчивых штаммов золотистого стафилококка в последнее время начинают все чаще применяться как в нашей стране, так и во всем мире, и являются одной из основных альтернатив антибактериальным препаратам. Целью данного обзора явилось изучение современных аспектов применения бактериофагов для терапии инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам штаммами золотистого стафилококка, а также успешных методов их применения на начало 2022 года.
Перечислим некоторые достоинства бактериофагов над другими формами лечения, которые нам удалось установить при работе над данным обзором:
а) система бактерия и бактериофаг — это некий совершенно естественный микрокосм, реально существующий в природе. Именно на бактериофаги возложена природой миссия контроля и балансировки в сообществе бактерий.
б) бактериофаги, в отличии от антибиотиков, не затрагивают клеток человеческого организма. Когда бактерий не остается, препарат бактериофага выходит из организма через почки и кишечник, не оставляя следа в организме.
в) фаги «работают» только там, где репродуцируются патогенные бактерии, действуя до их полного уничтожения.
Бактериофаги уничтожают патогены, совершенно не взаимодействуя с клетками человеческого организма, соответственно пациентам не требуется последующий прием препаратов от дисбактериоза кишечника, кроме того фаги не подавляют иммунитет и не оказывают токсического действия на печень и почки. Препараты бактериофагов можно назначать даже детям с 0 лет, а также в ряде случаев беременным и кормящим женщинам.
Выявлено, что независимо от состояния устойчивости бактерии к антибиотикам, сублетальные дозы некоторых антибиотиков повышают вирулентность фагов. В частности, они увеличивают количество продуцируемых вирусов и снижают плотность бактерий синергическим образом. Также важно отметить, что применение бактериофагов в комплексе с антибактериальными препа-
ратами способно обеспечить еще более высокий эффект при терапии данных заболеваний, что обуславливает необходимость дальнейшего поиска и всестороннего изучения бактериофагов, обладающих подавляющим действием на S. aureus.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Smith T. C., Pearson N. The emergence of Staphylococcus aureus ST398. Vector Borne Zoonotic Dis Larchmt N. 2011;11:327-339. doi: 10.1089/vbz.2010.0072).
2. Cleef B., Monnet D., Voss A, Krziwanek K., et al. Livestock-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus in humans, Europe. Emerg Infect Dis. 2011; 17: 502-505. doi: 10.3201/ eid1703.101036
3. Cisek A. A., Dabrowska I., Gregorczyk K. P., Wyzewski Z. Phage therapy in bacterial infections treatment: one hundred years after the discovery of bacteriophages. Curr Microbiol. 2017;74:277-283. doi: 10.1007/s00284-016-1166-x.
4. Wagemans O. J., Pirnay J. P., Di Luca M., Gonzalez-Moreno M., Lavigne R., Trampuz A.,Moriarty T. F., Metsemakers W-J. Bacteriophage therapy as a treatment strategy for orthopaedic-device-related infections:where do we stand? European Cells and Materials. 2020;39:193-210. doi: 10 .22203/eCM.v039 a13J.
5. Laxminarayan R., Duse A., Wattal C. Antibiotic resistance is the need for global solutions. Lancet Infect Dis. 2013 Dec;13(12):1057-98. doi: 10.1016/ S1473-3099(13)70318-9.
6. Ling L. L., Schneider T., Peoples A. J. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance [published correction appears in Nature. 2015 Apr 16;520(7547):388]. Nature. 2015;517(7535):455-459. doi:10.1038/nature14098
7. Kuchma I. Yu. Biological description of bacteria Staphylococcus, vegetans in respiratory tracts biotope of children with pneumonia. Infectious diseases. 2012; 3 (69):55-58.
8. Sattar S., Ullah I., Khanum S. Phenotypic characterization and genome analysis of a novel Salmonella Typhimurium phage having unique tail fiber genes. Sci Rep. 2022;12(1):5732. Published 2022 Apr 6. doi:10.1038/s41598-022-09733-5
9. Peng H., Rossetto D., Mansy S.S., Jordan M.C., Roos K.P., Chen I.A. Treatment of Wound Infections in a Mouse Model Using Zn2+-Releasing Phage Bound to Gold Nanorods. ACS Nano. 2022;16(3):4756-4774. doi:10.1021/acsnano.2c00048
10. Kuptsov N., Kornienko M., Bespiatykh D., Gorodnichev R., Klimina K., Veselovsky V.,
Shitikov E. Global Transcriptomic Response of Staphylococcus aureus to Virulent Bacteriophage Infection. Viruses.2022;14(3):567. doi:10.3390/ v14030567
11. Brix A., Cafora M., Aureli M., Pistocchi A. Animal Models to Translate Phage Therapy to Human Medicine. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:3715. doi: 10.3390/ijms21103715
12. Айзенштадт А. А., Садовникова И. В. Использование бактериофагов в терапии заболеваний ЛОР-органов у детей. Вопросы практической педиатрии. 2018;13(2):49-53. doi: 10.20953/18177646-2018-2-49-53
13. Gupta R., Prasad Y. Efficacy of polyvalent bacteriophage P-27/HP to control multidrug resistant Staphylococcus aureus associated with human infections. Curr. Microbiol. 2011;62:255-260. doi: 10.1007/s00284-010-9699-x.
14. Худоногова З. П., Евстропов А. Н., Васильева Н. Г., Рымша М. А, Подволоцкая И. В, Шо-ларь М. В. Эффективность использования стафилококкового бактериофага в топической терапии хронического тонзиллита. Российская оториноларингология. 2011, 6(55): 175-180.
15. Lysko K. A., Otrashevskaya E. V., Ignatiev G. M. Therapeutic and prophylactic preparations of bacteriophages: a brief overview of production and application. Biologics. Prevention, diagnosis, treatment.2013;4:4-9.
16. Kornienko M., Kuptsov N., Gorodnichev R. Contribution of Podoviridae and Myoviridae bacteriophages to the effectiveness of anti-staphylococcal therapeutic cocktails. Sci. Rep. 2020;10:18612. doi: 10.1038/s41598-020-75637-x.
17. Ooi M., Drilling A., Morales S., Fong S., Moraitis S., Macias-Valle L., Vreugde S., Psaltis A., Wormald P. Safety and Tolerability of Bacteriophage Therapy for Chronic Rhinosinusitis Due to Staphylococcus aureus. JAMA Otolaryngol. Head Neck Surg. 2019;145:723-729. doi: 10.1001/ jamaoto.2019.1191.
18. Luong T., Salabarria A. C., Roach D. R. Phage Therapy in the Resistance Era: Where Do We Stand and Where Are We Going? Clin Ther. 2020 Sep;42(9):1659-1680. doi: 10.1016/j. clinthera.2020.07.014.
19. Kutter E., Bryan D., Ray G., Brewster E., Blasdel B., Guttman B. From Host to Phage Metabolism: Hot Tales of Phage T4's Takeover of E. coli. Viruses. 2018;10:387. doi: 10.3390/v10070387.
20. Nepal R., Houtak G., Shaghayegh G., Bouras G., Shearwin K. E., Psaltis A. J., Wormald P., Vreugde S. Prophages encoding human immune evasion cluster genes are enriched in Staphylococcus aureus isolated from chronic rhinosinusitis patients with nasal polyps. Microb Genom. 2021;7(12):000726. doi:10.1099/mgen.0.000726
21. Goerke C., Pantucek R., Holtfreter S., Schulte B., Zink M., Grumann D., Bröker B. M., Doskar J., Wolz C. Diversity of Prophages in Dominant Staphylococcus aureus Clonal Lineages. J. Bacteriol. 2009;191:3462. doi: 10.1128/JB.01804-08.
22. Lee A. S., de Lencastre H., Garau J., Kluytmans J., Malhotra-Kumar S., Peschel A., Harbarth S. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Nat. Rev. Dis. Prim. 2018;4:1188-1196. doi: 10.1038/nrdp.2018.33.
23. Álvarez A., Fernández L., Gutiérrez D., Iglesias B., Rodríguez A., García P. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in hospitals: Latest trends and treatments based on bacteriophages. J. Clin. Microbiol. 2019;57:e01006-19. doi: 10.1128/ JCM.01006-19.
24. European Centre for Disease Prevention and Control . Antimicrobial Resistance in the EU/EEA (EARS-Net). Annual Epidemiological Report 2019. ECDC; Stockholm, Sweden: 2020.
25. Brix A., Cafora M., Aureli M., Pistocchi A. Animal Models to Translate Phage Therapy to Human Medicine. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:3715. doi: 10.3390/ijms21103715.
26. Kondo K., Kawano M., Sugai M. Distribution of Antimicrobial Resistance and Virulence Genes within the Prophage-Associated Regions in Nosocomial Pathogens. mSphere. 2021;6(4):e0045221. doi:10.1128/mSphere.00452-21
27. Akimkin V. G., Kalmykov A. A., Aminev R. M., Polyakov V. S., Artebyakin S. V. Experience of using bacteriophages and bicillin-5 to reduce the incidence of respiratory diseases of bacterial etiology in military personnel. Military-medical journal. 2016; 337(2): 36-40. doi: 10.17816/RMMJ73561
REFERENCES
1. Smith T. C., Pearson N. The emergence of Staphylococcus aureus ST398. Vector Borne Zoonotic Dis Larchmt N. 2011;11:327-339. doi: 10.1089/vbz.2010.0072).
2. Cleef B., Monnet D., Voss A, Krziwanek K., et al. Livestock-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus in humans, Europe. Emerg Infect Dis. 2011; 17: 502-505. doi: 10.3201/ eid1703.101036
3. Cisek A. A., Dabrowska I., Gregorczyk K. P., Wyzewski Z. Phage therapy in bacterial infections treatment: one hundred years after the discovery of bacteriophages. Curr Microbiol. 2017;74:277-283. doi: 10.1007/s00284-016-1166-x.
4. Wagemans O. J., Pirnay J. P., Di Luca M., Gonzalez-Moreno M., Lavigne R., Trampuz A.,Moriarty T. F., Metsemakers W-J. Bacteriophage therapy as a treatment strategy for orthopaedic-device-related infections:where do we stand?
European Cells and Materials. 2020;39:193-210. doi: 10 .22203/eCM.v039 a13J.
5. Laxminarayan R., Duse A., Wattal C. Antibiotic resistance is the need for global solutions. Lancet Infect Dis. 2013 Dec;13(12):1057-98. doi: 10.1016/ S1473-3099(13)70318-9.
6. Ling L. L., Schneider T., Peoples A. J. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance [published correction appears in Nature. 2015 Apr 16;520(7547):388]. Nature. 2015;517(7535):455-459. doi:10.1038/nature14098
7. Kuchma I. Yu. Biological description of bacteria Staphylococcus, vegetans in respiratory tracts biotope of children with pneumonia. Infectious diseases. 2012; 3 (69):55-58.
8. Sattar S., Ullah I., Khanum S. Phenotypic characterization and genome analysis of a novel Salmonella Typhimurium phage having unique tail fiber genes. Sci Rep. 2022;12(1):5732. Published 2022 Apr 6. doi:10.1038/s41598-022-09733-5
9. Peng H., Rossetto D., Mansy S.S., Jordan M.C., Roos K.P., Chen I.A. Treatment of Wound Infections in a Mouse Model Using Zn2+-Releasing Phage Bound to Gold Nanorods. ACS Nano. 2022;16(3):4756-4774. doi:10.1021/acsnano.2c00048
10. Kuptsov N., Kornienko M., Bespiatykh D., Gorodnichev R., Klimina K., Veselovsky V., Shitikov E. Global Transcriptomic Response of Staphylococcus aureus to Virulent Bacteriophage Infection. Viruses.2022;14(3):567. doi:10.3390/ v14030567
11. Brix A., Cafora M., Aureli M., Pistocchi A. Animal Models to Translate Phage Therapy to Human Medicine. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:3715. doi: 10.3390/ijms21103715
12. Ayzenshtadt A. A., Sadovnikova I. V. The use of bacteriophages in therapy of ENT organs in children. Vopr. prakt. Pediatr. 2018; 13(2): 49-53. (In Russ.). doi: 10.20953/1817-7646-2018-2-49-53
13. Gupta R., Prasad Y. Efficacy of polyvalent bacteriophage P-27/HP to control multidrug resistant Staphylococcus aureus associated with human infections. Curr. Microbiol. 2011;62:255-260. doi: 10.1007/s00284-010-9699-x.
14. Khudonogova Z.P., Evstropov A.N., Vasilyeva N.G., Rymsha M.A., Podvolotskaya I.V, Sholar M.V The effectiveness of the use of staphylococcal bacteriophage in topical therapy of chronic tonsillitis. Russkaya otorhin olaryngologia.2011;6:176-179. (In Russ.).
15. Lysko K. A., Otrashevskaya E. V., Ignatiev G. M. Therapeutic and prophylactic preparations of bacteriophages: a brief overview of production and application. Biologics. Prevention, diagnosis, treatment.2013;4:4-9.
16. Kornienko M., Kuptsov N., Gorodnichev R. Contribution of Podoviridae and Myoviridae bacteriophages to the effectiveness of anti-
staphylococcal therapeutic cocktails. Sci. Rep. 2020;10:18612. doi: 10.1038/s41598-020-75637-x.
17. Ooi M., Drilling A., Morales S., Fong S., Moraitis S., Macias-Valle L., Vreugde S., Psaltis A., Wormald P. Safety and Tolerability of Bacteriophage Therapy for Chronic Rhinosinusitis Due to Staphylococcus aureus. JAMA Otolaryngol. Head Neck Surg. 2019;145:723-729. doi: 10.1001/ jamaoto.2019.1191.
18. Luong T., Salabarria A. C., Roach D. R. Phage Therapy in the Resistance Era: Where Do We Stand and Where Are We Going? Clin Ther. 2020 Sep;42(9):1659-1680. doi: 10.1016/j. clinthera.2020.07.014.
19. Kutter E., Bryan D., Ray G., Brewster E., Blasdel B., Guttman B. From Host to Phage Metabolism: Hot Tales of Phage T4's Takeover of E. coli. Viruses. 2018;10:387. doi: 10.3390/v10070387.
20. Nepal R., Houtak G., Shaghayegh G., Bouras G., Shearwin K. E., Psaltis A. J., Wormald P., Vreugde S. Prophages encoding human immune evasion cluster genes are enriched in Staphylococcus aureus isolated from chronic rhinosinusitis patients with nasal polyps. Microb Genom. 2021;7(12):000726. doi:10.1099/mgen.0.000726
21. Goerke C., Pantucek R., Holtfreter S., Schulte B., Zink M., Grumann D., Bröker B. M., Doskar J., Wolz C. Diversity of Prophages in Dominant Staphylococcus aureus Clonal Lineages. J. Bacteriol. 2009;191:3462. doi: 10.1128/JB.01804-08.
22. Lee A. S., de Lencastre H., Garau J., Kluytmans J., Malhotra-Kumar S., Peschel A., Harbarth S. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Nat. Rev. Dis. Prim. 2018;4:1188-1196. doi: 10.1038/nrdp.2018.33.
23. Álvarez A., Fernández L., Gutiérrez D., Iglesias B., Rodríguez A., García P. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in hospitals: Latest trends and treatments based on bacteriophages. J. Clin. Microbiol. 2019;57:e01006-19. doi: 10.1128/ JCM.01006-19.
24. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial Resistance in the EU/EEA (EARS-Net). Annual Epidemiological Report 2019. ECDC; Stockholm, Sweden: 2020.
25. Brix A., Cafora M., Aureli M., Pistocchi A. Animal Models to Translate Phage Therapy to Human Medicine. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:3715. doi: 10.3390/ijms21103715.
26. Kondo K., Kawano M., Sugai M. Distribution of Antimicrobial Resistance and Virulence Genes within the Prophage-Associated Regions in Nosocomial Pathogens. mSphere. 2021;6(4):e0045221. doi:10.1128/mSphere.00452-21
27. Akimkin V. G., Kalmykov A. A., Aminev R. M., Polyakov V. S., Artebyakin S. V. Experience of using bacteriophages and bicillin-5 to reduce the incidence of respiratory diseases of bacterial etiology in military personnel. Military-medical journal. 2016;337(2):36-40. doi: 10.17816/RMMJ73561
