CC BY
0
DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2023-19-4-158-166
Перспективы эпигенетической иммунотерапии рака почки
Р.Н. Мустафин
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 450008 Уфа, ул. Ленина, 3
Контакты: Рустам Наилевич Мустафин ruji79@mail.ru
В клинической практике для лечения рака почки активно применяется ингибирование иммунных контрольных точек, основанное на использовании антител против PD-1 (programmed death 1), PD-L1 (programmed death Ligand 1) и CTLA-4 (cytotoxic T-Lymphocyte-associated antigen 4). Однако объективный ответ на монотерапию данными препаратами отмечается лишь у 9-24 % пациентов, а комбинация с другими противоопухолевыми лекарствами приводит к тяжелым побочным реакциям в большинстве случаев. Характерен повышенный риск токсического поражения печени, иммунозависимого пневмонита и сыпи. Поэтому необходим поиск новых способов иммунотерапии, наиболее перспективным из которых является метод вирусной мимикрии, основанный на эпигенетической стимуляции экспрессии ретроэлементов. Их двуцепочечные транскрипты активируют противовирусный интерфероновый ответ, вызывающий апоптоз опухолевых клеток. Для этого используют ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, деацетилазы и метилтрансферазы гистонов, успешно применяемые для лечения различных злокачественных новообразований. В эксперименте ингибитор ДНК-метилтрансферазы 5-аза-2-дезоксицитидин (децитабин) эффективно ингибировал пролиферацию клеток светлоклеточной почечно-клеточной карциномы, что свидетельствует о его потенциале в лечении рака почки. Однако, подобно другим неоплазмам, активация специфических ретроэлементов, вовлеченных в канцерогенез, при почечно-клеточной карциноме служит инициатором опухолевого процесса, поскольку приводит к усилению экспрессии онкогенов, инактивации супрессоров опухолей и геномной нестабильности. Поэтому в методе вирусной мимикрии необходим дифференцированный подход с ингибированием вовлеченных в канцерогенез ретроэлементов с одновременной стимуляцией экспрессии ретротранспозонов, не вовлеченных в механизмы развития опухоли и обладающих иммуногенными свойствами. Для этого в качестве гидов ДНК-метилтрансфераз могут быть ™ использованы произошедшие от транспозонов микроРНК. Анализ научной литературы позволил выявить 41 такую
g микроРНК, среди которых определена сниженная экспрессия при раке почки для miR-95, -887, -652, -585, -511, -502,
-495, -493, -487b, -335; повышенная - для miR-1249, -1266, -151a, -211, -2114, -2355, -28, -3144, -340, -342, -374a, cj -374b, -3934, -421, -545, -576, -582, -584, -616, -769; специфичная для определенных подтипов опухоли - для miR-
<N 708, -577, -450b, -326, -3200, -31, -224, -192, -1271. Поскольку активация ретроэлементов может привести к инсер-
циям в новые локусы генома с образованием новых мутаций, вовлеченных в канцерогенез, перспективным направлением комплексной иммунотерапии рака почки является применение ингибиторов обратной транскриптазы.
-J Ключевые слова: вирусная мимикрия, ингибирование, иммунотерапия, микроРНК, почечно-клеточная карцинома,
ос ретроэлемент
ос Для цитирования: Мустафин Р.Н. Перспективы эпигенетической иммунотерапии рака почки. Онкоурология
2023;19(4):158-66. DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2023-19-4-158-166
«С О
4 CS
г Future of epigenetic immunotherapy in kidney cancer
CO
cv
R.N. Mustafin
Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia; 3 Lenina St., Ufa 450008, Russia
Contacts: Rustam NaiLevich Mustafin ruji79@mail.ru
In cLinicaL practice, immune checkpoint inhibition based on the use of antibodies against PD-1 (programmed death 1), PD-L1 (programmed death-Ligand 1) and CTLA-4 (cytotoxic T-Lymphocyte-associated antigen 4) is actively used for treatment of kidney cancer. However, objective response to monotherapy with these drugs is observed onLy in 9-24 % of patients, and combinations with other anticancer drugs in most cases cause severe adverse reactions. At the same time, there is an increased risk of toxic Liver damage, immune-dependent pneumonitis, and rash. Therefore,
BY 4.0
it is necessary to search for new methods of immunotherapy, the most promising of which is the method of viral mimicry based on epigenetic stimulation of retroelement expression. Double-stranded retroelement transcripts activate antiviral interferon response that induces apoptosis of tumor cells. To achieve this, inhibitors of DNA methyltrans-ferase, deacetylase and histone methyltransferase are used which have been successfully applied to treat various malignant neoplasms. In the experiment, DNA methyltransferase inhibitor 5-aza-2-deoxytidine (decitabine) effectively inhibited clear cell renal cell carcinoma cells proliferation which indicates their potential in treatment of kidney cancer. However, similarly to other neoplasms, activation of retroelements in renal cell carcinoma serves as initiator of the tumor process as it leads to increased expression of oncogenes, inactivation of tumor suppressors, and genomic instability. Therefore, the method of viral mimicry requires a differentiated approach with inhibition of retroelements involved in carcinogenesis and simultaneous stimulation of expression of retrotransposons that are not involved in the mechanisms of tumor development and have immunogenic properties. For this, microRNAs derived from transposons can be used as guides for DNA methyltransferases. An analysis of scientific literature revealed 41 such microRNAs of which decreased expression in kidney cancer was established for miR-95, -887, -652, -585, -511, -502, -495, -493, -487b, -335; increased for miR-1249, -1266, -151a, -211, -2114, -2355, -28, -3144, -340, -342, -374a, -374b, -3934, -421, -545, -576, -582, -584, -616, -769; and specific expression in different tumor subtypes for miR-708, -577, -450b, -326, -3200, -31, -224, -192, -1271. Since activation of retroelements can lead to insertions into new genome loci with formation of new mutations involved in carcinogenesis, a promising direction in integrated immunotherapy of kidney cancer is the use of reverse transcriptase inhibitors.
Keywords: viral mimicry, inhibition, immunotherapy, miRNA, renal cell carcinoma, retroelement
For citation: Mustafin R.N. Future of epigenetic immunotherapy in kidney cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2023;19(4):158-66. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2023-19-4-158-166
Введение
Рак почки представляет группу злокачественных новообразований (ЗНО), характеризующихся гистопато-логической и молекулярной гетерогенностью, а также разнообразными генетическими и эпигенетическими аномалиями. Основными подтипами почечно-клеточной карциномы (ПКК) являются светлоклеточный (сПКК) (65—70 %), папиллярный (15—20 %) и хромофоб-ный (5—7 %) [1]. Согласно данным IARC (International Agency for Research of Cancer, Международное агентство по изучению рака), в мире в 2020 г. было зарегистрировано 431 288 новых случаев рака почки, заболеваемость составила 5,5 на 100 тыс. населения. В России данный показатель значительно выше — 14,59 на 100 тыс. населения. Рак почки в нашей стране в 2020 г. составил 3,8 % всех ЗНО, занимая 10-е место независимо от пола, 8-е место среди мужчин (4,7 %) и 12-е место среди женщин (3,1 %) [2]. Из-за отсутствия специфических клинических проявлений на ранней стадии 21 % случаев ПКК диагностируют уже с наличием метастазов [3], а 5-летняя выживаемость составляет 18 % [4].
Почечно-клеточная карцинома характеризуется уникальным иммунным микроокружением по сравнению с другими солидными ЗНО. Ткань опухоли обычно обильно инфильтрирована CD8+-Т-лимфоцитами, что свидетельствует о ее распознавании иммунной системой, но неэффективности цитотоксического эффекта и опосредованного клетками киллинга. При этом выраженность инфильтрации CD8+-Т-лимфоци-тами ассоциирована с худшими исходами ПКК. Кроме этого, большинство случаев сПКК характеризуется мутацией в гене VHL, что способствует экспрессии
VEGF (vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов), оказывающего иммуносупрессив-ный и проангиогенный эффекты [5]. Это свидетельствует о перспективности разработки методов иммунотерапии ПКК. Однако ответ на лечение высокими дозами интерлейкина 2 при метастатическом типе сПКК отмечается у 20 % пациентов [6], а спонтанная регрессия ПКК — у 1 % [7]. Наиболее многообещающим оказался метод ингибирования иммунных контрольных точек PD-1 (programmed death 1), PD-L1 (programmed death ligand 1) и CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), который при сПКК показал эффективность в отношении выживаемости и ответа на терапию [8].
Контрольными точками называют механизмы, посредством которых клетки ЗНО избегают их обнаружения иммунной системой. Т-лимфоциты продуцируют рецептор поверхности клеток PD-1 в ходе их активации во время праймирования или экспансии и связывается с 1 из 2 лигандов: PD-L1 и PD-L2, которые вырабатываются нормальными и опухолевыми клетками под воздействием цитокинов, таких как интерферон у. При связывании PD-L1 или PD-L2 с рецепторами PD-1 генерируется сигнал, ингибирующий активность Т-лимфоцитов. CTLA-4 также является отрицательным регулятором Т-клеток, контролирующим их активацию за счет конкуренции с костиму-лирующей молекулой CD28 за связывание с общими лигандами CD80 и CD86. Антитела, блокирующие взаимодействие PD-L1 с PD-1, обладают противоопухолевым действием в связи с активацией иммунного ответа на клетки ЗНО [9]. В клинической практике для
со cv
JN «t
CS
u
в* u
со cv
со cv
JN «t
CS
u <
u
со cv
лечения различных ЗНО применяются антитела к a-PD-1 (анти-PD-l) ниволумаб, пембролизумаб, це-миплимаб, синтилимаб, камрелизумаб, торипалимаб, тислелизумаб, зимберелимаб, пролголимаб и достар-лимаб, а также антитела к a-PD-L1 (анти-PD-Ll) ате-золизумаб, дурвалумаб и авелумаб [10]. Так, в России опубликованы результаты лечения ниволумабом метастатической ПКК с частотой объективных ответов 25 %, что объясняется экспрессией PD-L1 только в 24 % образцах сПКК [11].
Монотерапия ингибиторами контрольных точек в разном их сочетании показала свою эффективность лишь у небольшой части пациентов с ПКК. Частота полного ответа на терапию комбинацией ипилимума-ба (антитело против CTLA-4) с ниволумабом (анти-PD-1) составляет лишь 9 % [12]. Лучших результатов можно достичь при применении комбинации ингибиторов контрольных точек с тирозинкиназами. Так, частота объективного ответа у пациентов с ПКК составила 35,7 % при лечении сунитинибом (ингибитор тирозинкиназ) и 59,3 % при терапии комбинацией пембролизумаба (анти-PD-!) с акситинибом (ингибитор тирозинкиназ). Однако при этом наблюдалась значительная частота развития серьезных побочных эффектов III степени — 75,8 % у пациентов, получающих пермбролизумаб с акситинибом [13]. Метаанализы результатов лечения различных ЗНО показали, что применение ингибиторов PD-L1 и PD-1 в монорежиме или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами достоверно повышает риск токсического поражения печени [14], иммунозависимого пневмони-та [15], дисфункции щитовидной железы (особенно гипотиреоза) [16] и сыпи (особенно при комбинации анти-PD-L! и анти-PD-!) [17]. Метаанализ результатов применения анти-PD-L1/PD-1 в монорежиме у пациентов старше 75 лет для лечения ПКК и других солидных опухолей не показал их эффективности [18]. Полученные данные свидетельствуют о необходимости поиска новых путей иммунотерапии рака почки.
Активация ретроэлементов в иммунотерапии рака почки
Одним из новых направлений в противоопухолевой терапии является метод вирусной мимикрии, в котором используется запуск противовирусного ответа интерферона за счет эпигенетической активации входящих в состав генома человека ретроэлементов (РЭ). Образуемые при транскрипции РЭ двуцепочечные РНК стимулируют выработку интерферона, который способствует противоопухолевому иммунному ответу, что вызывает апоптоз клеток и цитотоксические реакции [19]. РЭ относятся к транспозонам, занимающим не менее 45 % всего генома человека. РЭ перемещаются в пределах хромосом с помощью механизма «копирования и вставки». РЭ классифицируют на не содер-
жащие длинные концевые повторы (LTR), автономные LINE и неавтономные SINE (в том числе Alu), а также на LTR-содержащие эндогенные ретровирусы человека (HERV). Отдельный класс составляют ДНК-транс-позоны, которые перемещаются путем «вырезания и вставки» [20]. Поскольку образование 5-метилцито-зина ассоциировано с гетерохроматизацией и транскрипционной репрессией, в целях активации РЭ используют ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, которые снимают репрессивные метки в локусах РЭ и способствуют их экспрессии. В результате усиливается иммунная передача сигналов противовирусной защиты, запуская цитозольное восприятие двуцепо-чечной РНК с последующим апоптозом клеток под действием интерферона. В качестве сенсоров двуце-почечных РНК могут служить митохондриальные антивирусные сигнальные белки MAVS и Толл-подобные рецепторы TLR3 [21].
Для вирусной мимикрии используется ингибитор ДНК-метилтрансферазы 5-аза-2-дезоксицитидин, который в доклинических исследованиях показал свою эффективность в отношении рака молочной железы [21] и колоректального рака [22]. В 2017 г. проведены клинические исследования, показавшие эффективность не-нуклеозидного ингибитора ДНК-метилтрансферазы гуадецитабина (SGI-110) в лечении острого миелобласт-ного лейкоза [23]. В экспериментах на клеточных линиях сПКК была продемонстрирована способность ингибитора ДНК-метилтрансферазы децитабина подавлять рост клеток, останавливая клеточный цикл G2/M [24], а также роль 5-аза-2-дезоксицитидина в ингибировании миграции, инвазии и эпителиально-мезенхимального перехода клеток сПКК [25]. Можно надеяться, что полученные результаты станут основой для внедрения данных препаратов для лечения больных ПКК.
Помимо ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, активировать РЭ в вирусной мимикрии можно путем воздействия на ферменты модификации гистонов. Примером является таземетостат, ингибитор метил-трансферазы гистонов EZH2, который устанавливает метки Н3К27те. Эффективность таземетостата показана в клинических исследованиях при лечении солидных ЗНО, таких как мезотелиома и эпителиоидная саркома. В январе 2020 г. таземетостат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения местно-распространенной или метастатической эпи-телиоидной саркомы у взрослых и подростков старше 16 лет на основании результатов клинического исследования II фазы. Кроме этого, данный препарат изучается в ранних фазах клинических исследований лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы [26].
Был использован экспериментальный подход к применению ингибиторов EZH2 в комбинации
с анти-PD-l для повышения эффективности терапии рака предстательной железы [27, 28]. Наиболее эффективным противоопухолевым потенциалом обладает комбинация ингибиторов ДНК-метилтрансферазы с ингибиторами деацетилазы гистонов. В эксперименте на мышах с немелкоклеточным раком легкого такая комбинация усиливала антигенную презентацию за счет повышенной экспрессии двуцепочечных РНК со стимуляцией интерферона 1. При этом происходили активация хемоаттрактанта Т-клеток CCL5 и подавление онкогена MYC. В результате опухоли становились репрезентативными для иммунного ответа с их инфильтрацией Т-киллерами [29]. Данных о применении ингибиторов метилтрансферазы гистонов и деацети-лазы гистонов для лечения рака почки в научной литературе не представлено. Однако эффективность ингибиторов ДНК-метилтрансферазы в эксперименте на культурах клеток сПКК [24, 25] свидетельствует о перспективах исследований в данном направлении. Кроме этого, ингибитор метилтрансферазы гистонов EZH2 таземетостат используется для лечения эпите-лиоидной саркомы [26]. Возможна также комбинация вирусной мимикрии с ингибированием контрольных точек. Так, геномный анализ образцов светлоклеточ-ного рака почки показал корреляцию экспрессии HERV, специфичного для данного ЗНО, с клиническим ответом на анти-PD-l ниволумаб [30]. Однако наиболее безопасен дифференцированный подход с селективной инактивацией специфических РЭ, вовлеченных в патогенез ПКК.
Роль ретроэлементов в развитии рака почки
Активация РЭ играет важную роль в инициации и прогрессии ЗНО [31, 32], поскольку способствует экспрессии онкогенов за счет промоторов РЭ. Данный механизм канцерогенеза был назван онкоэкзаптацией РЭ [33]. Результаты метаанализов говорят о достоверной активации LINE [34] и Alu-элементов [35] в тканях ЗНО. Активированные РЭ способствуют также инсер-ционному мутагенезу, за счет чего стимулируются геномная нестабильность и инактивация генов-супрес-соров опухолей, таких как ТР53, что приводит к прогрессированию опухолевого процесса и клональ-ной эволюции [20]. При исследовании 2954 образцов различных ЗНО в 35 % из них были выявлены ретро-транспозиции, наиболее часто — LINE-1 [36]. Усиление экспрессии РЭ с активацией 106 онкогенов было отмечено в 3864 из 7769 изученных ЗНО, онкоэкзаптация РЭ выявлена в 48 % образцов ПКК [33].
Несмотря на умеренную степень мутационной нагрузки, ПКК характеризуется высокой частотой кло-нальной эволюции инсерционных мутаций [37]. Большинство случаев сПКК характеризуется мутацией в гене VHL [5], который в норме, подобно другим генам-супрессорам опухоли, ингибирует экспрессию РЭ [20].
Поэтому для VHL-дефицитных случаев сПКК специфична выраженная экспрессия транскриптов HERV-E. При этом, помимо РНК, способных вызвать противовирусный ответ, образуются оболочечные пептиды HERV-E на поверхности опухолевых клеток, обладающие иммуногенностью (стимуляция CD8+-Т-лим-фоцитов) [38]. Мишенью иммунного воздействия может стать также белок HHLA2, продукт экспрессии HERV-H в клетках сПКК, уровень которого ассоциирован с общей выживаемостью и клиническими последствиями [39]. Таким образом, определение активности РЭ имеет важное значение не только для планирования метода иммунотерапии ПКК, но и для ранней диагностики (в качестве потенциальных онкомаркеров). Одним из способов применения полученных данных об экспрессии HERV при ПКК, помимо вирусной мимикрии, может стать вакцинация против белков HERV, которая показала свою эффективность в экспериментах на мышах [40]. Планируется также терапия моно-клональными антителами, направленными против продуктов экспрессии HERV [41].
Перспективы эпигенетического ингибирования ретроэлементов в лечении рака почки
Роль активации РЭ в канцерогенезе ПКК свидетельствует о необходимости специфического подхода к иммунотерапии рака почки. Наиболее оптимальна активация РЭ, не участвующих в механизмах прогрес-сирования и клональной эволюции ПКК. Поскольку во многих ЗНО наблюдаются инсерции РЭ [36], воздействовать на данное звено патогенеза ПКК возможно с помощью ингибиторов обратной транскриптазы (ИОТ). В клинических исследованиях достоверную эффективность показали нуклеозидные ИОТ при ко-лоректальном раке. Помимо устранения вызванной РЭ геномной нестабильности, данные препараты индуцируют интерфероновый ответ при ЗНО [32].
Противоопухолевая эффективность нуклеозидных ИОТ определена в отношении гормонорезистентного рака предстательной железы [31]. На линии клеток рака молочной железы нуклеозидные ИОТ абакавир и ставудин приводили к значительному увеличению скорости гибели клеток, ингибированию их миграционной способности [42]. К ненуклеозидным ИОТ относится эфавиренз, который показал свою противоопухолевую активность на клетках рака поджелудочной железы [43]. Ненуклеозидный ИОТ этравирин, вызывающий деградацию AGR2 (белок эндоплазматической сети, секретируемый опухолевым микроокружением), in vitro подавлял пролиферацию, миграцию и инвазию опухолевых клеток. На моделях мышей комбинация паклитаксела с этравирином более эффективно инги-бировала прогрессирование рака яичника [44]. На клетках сПКК была продемонстрирована способность не-нуклеозидных ИОТ эфавиренза и невирапина инду-
са CV
JN et
CS
U
е*
U
со cv
цировать иммуногенность опухоли и приводить к диф-ференцировке клеток [45].
Влияние на онкоэкзаптацию, наблюдаемую в большинстве ЗНО [31—35], возможно за счет воздействия на эпигенетические факторы, к которым относятся метилирование ДНК, модификации гистонов и РНК-интерференция с помощью микроРНК [20]. Для этого возможно использование ингибиторов деметилаз ги-стонов, характеризующихся гиперэкспрессией в ЗНО с потерей гетерохроматина и активацией РЭ. В частности, деметилаза гистонов KDM1A (LSD1) подавляет экспрессию HERV и гены, содержащие в своих промоторах, за счет деметилирования Н3К9 и усиления ацетилирования Н3К27 и метилирования Н3К4 [46]. В различных типах опухолей определяются также повышенные уровни представителей подсемейств деме-тилаз гистонов KDM5A/B/C/D семейства JARID1, которое деметилируют Н3К4те2 и Н3К4те3. К селек-
тивным ингибиторам деметилаз гистонов относятся СР1-455 и 1,7-нафтиридины, эффективные в отношении устойчивых к химиотерапии ЗНО [47].
Данных о воздействии на эпигенетическую регуляцию в целях подавления активности РЭ при раке почки в научной литературе не представлено. Однако такой подход перспективен для ингибирования РЭ, участвующих в канцерогенезе ПКК. Для этого в качестве гидов для ДНК-метилтрансферазы можно использовать микроРНК, комплементарные РЭ в связи с их эволюционным родством [48—53], поскольку у человека обнаружен феномен РНК-направленного метилирования ДНК [54]. Анализ научной литературы показал, что в ряде работ опубликованы данные о происхождении микроРНК от транспозонов [48—53]. Изучение онлайн-ресурса OncomiR [55] позволило идентифицировать вовлеченную в канцерогенез рака почки 41 такую микроРНК (см. таблицу). Из них сниженная экспрессия
Изменение экспрессии происходящих от транспозонов микроРНК при раке почки Changes in expression of transposon-derived miRNAs in kidney cancer
CO
cv
<N et
GS
U
ex и
со cv
МикроРНК MiRNAs Транспозон, источник микроРНК, ссылка Изменение экспрессии микроРНК (Т — повышение; [ — снижение) [55]
miR-1249 LINE/L2 [49-51] f: KIRC
miR-1266 SINE/MIR [50, 51] f: KICH, KIRC, KIRP
miR-1269a LTR/ERVL [49-51] j: KICH
miR-1271 LINE/L2 [49-51] f: KIRC j: KICH
miR-151a LINE/L2 [48-51, 53] f: KICH, KIRC, KIRP
miR-192 LINE/L2 [52] f: KIRC j: KICH, KIRP
miR-211 LINE/L2 [52] f: KIRC, KIRP
miR-2114 LINE/CR1 [50] f: KIRC
miR-224 DNA-TE/MER135 [50, 51, 53] f: KIRC j: KICH
miR-2355 LINE/RTE-BovB [50, 51, 53] f: KICH, KIRC, KIRP,
miR-28 LINE/L2 [48-50, 53] f: KIRC
miR-31 LINE/L2 [52] f: KIRP j: KICH, KIRC
miR-3144 LINE/L1 [50, 51, 53] f: KICH
miR-3200 ERV-L [49-51] f: KIRP j: KIRC
Окончание таблицы End of table
МикроРНК MiRNAs Транспозон, источник микроРНК, ссылка Изменение экспрессии микроРНК (Т — повышение; [ — снижение) [55]
miR-326 DNA-TE/hAT-Tip100 [50, 51] f: KIRC j: KICH
miR-335 SINE/MIR [50, 51, 53] j: KICH, KIRC
miR-340 DNA-TE/TcMar [49-51, 53] f: KICH, KIRC, KIRP
miR-342 SINE [49-51, 53] f: KIRC, KIRP
miR-374a LINE/L2 [50, 51, 53] f: KIRC, KIRP
miR-374b LINE/L2 [48, 50] f: KIRC, KIRP,
miR-3934 SINE/MIR [49-51] f: KIRC
miR-421 LINE/L2 [48-50, 53] f: KIRP
miR-450b LINE/L1 [49-51, 53] f: KIRC j: KICH, KIRP
miR-487b SINE/MIR [50, 51] j: KICH, KIRC, KIRP
miR-493 LINE/L2 [48-50] j: KICH, KIRC, KIRP
miR-495 ERV-L/MaLR [52] j: KICH, KIRC, KIRP
miR-502 LINE/L2 [52] j: KIRC, KIRP
miR-511 LINE/L1 [52] j: KICH, KIRP
miR-545 LINE/L2 [48-50, 53] f: KIRC
miR-576 LINE/L1 [48, 50] f: KICH, KIRC, KIRP
miR-577 LINE/L2 [50, 51] f: KICH j: KIRC, KIRP
miR-582 LINE/CR1 [48-50] f: KICH
miR-584 DNA-TE/hAT-Blackjack [48-50] f: KICH, KIRC, KIRP
miR-585 ERV-L/MaLR [50, 51] j: KICH, KIRC
miR-616 LINE/L2 [49-51] f: KICH, KIRC, KIRP
miR-652 DNA/hAT-Tip100 [48-50, 53] j: KICH
miR-708 LINE/L2 [49-51] f: KIRC j: KICH
miR-769 LINE/CR1 [52] f: KIRC, KIRP
miR-885 SINE/MIR [50, 51] f: KICH
miR-887 LINE/L2 [50, 51] j: KICH, KIRP
miR-95 LINE/L2 [48, 50, 53] j: KICH
со cv
JN et
CS
u
в* u
со cv
Примечание. KIRC — светлоклеточная почечно-клеточная карцинома; KICH — хромофобная почечно-клеточная карцинома; KIRP — папиллярная почечно-клеточная карцинома.
Note. KIRC — kidney renal clear cell carcinoma; KICH — kidney chromophobe; KIRP — kidney renal papillary cell carcinoma.
определена для miR-95, -887, -652, -585, -511, -502, -495, -493, -487Ь, -335; повышенная экспрессия — для miR-1249, -1266, -151а, -211, -2114, -2355, -28, -3144, -340, -342, -374а, -374Ь, -3934, -421, -545, -576, -582, -584, -616, -769. Для 9 микроРНК (miR-708, -577, -450Ь, -326, -3200, -31, -224, -192, -1271) определено различие в характере экспрессии в разных подтипах рака почки, что свидетельствует о дифференциальной активации специфических РЭ в зависимости от механизмов канцерогенеза. Полученные результаты могут стать основой для разработки дальнейшей таргетной терапии ПКК, особенно в комбинации с методом вирусной мимикрии, поскольку это предотвратит активацию вовлеченных в патогенез рака почки РЭ.
Заключение
Помимо ингибирования иммунных контрольных точек перспективным направлением в иммунотерапии рака почки является метод вирусной мимикрии. Для этого воздействуют на эпигенетические факторы в целях активации входящих в состав генома РЭ, транскрипты которых вызывают интерфероновый ответ
с последующим апоптозом опухолевых клеток. В качестве инструментов для вирусной мимикрии используют ингибиторы метилтрансферазы и деацетилазы гистонов, показавшие свою эффективность при различных ЗНО. В эксперименте на клетках сПКК противоопухолевое действие показано для ингибитора ДНК-метилтрансферазы 5-аза-2-дезоксицитидина (децитабина), что свидетельствует о потенциале метода вирусной мимикрии в лечении рака почки. Однако, поскольку активация РЭ способствует канцерогенезу, необходим дифференцированный подход, направленный на предотвращение инсерций с помощью ИОТ и на метилирование участвующих в патогенезе ПКК РЭ с помощью специфических микроРНК, комплементарных РЭ за счет их эволюционного родства. Анализ научной литературы позволил идентифицировать 41 произошедшую от РЭ и вовлеченную в канцерогенез ПКК микроРНК, которые перспективно использовать для таргетной терапии рака почки. Последующие предклинические и клинические исследования помогут оценить роль данного терапевтического подхода при ПКК.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
со cv
JN it
CS
u
et u
со cv
1. Inamura K. Renal Cell Tumors: Understanding Their Molecular Pathological Epidemiology and the 2016 WHO Classification. Int J Mol Sci 2017;18(10):2195. DOI: 10.3390/ijms18102195
2. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старин-ского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с. Malignant tumors in Russia in 2020 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, A.O. Shakhzadova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2021. 252 p. (In Russ.).
3. Dabestani S., Thorstenson A., Lindblad P. et al. Renal cell carcinoma recurrences and metastases in primary non-metastatic patients: a population-based study. World J Urol 2016;34(8):1081-6. DOI: 10.1007/s00345-016-1773-y
4. Feng X., Zhang L., Tu W., Cang S. Frequency, incidence and survival outcomes of clear cell renal cell carcinoma in the United States from 1973 to 2014: a SEER-based analysis. Medicine (Baltimore) 2019;98(31):e16684. DOI: 10.1097/MD.0000000000016684
5. Xu W., Atkins M.B., McDermott D.F. Checkpoint inhibitor immunotherapy in kidney cancer. Nat Rev Urol 2020;17(3):137-50. DOI: 10.1038/s41585-020-0282-3
6. Klapper J.A., Downey S.G., Smith F.O. et al. High-dose interleukin-2 for the treatment of metastatic renal cell carcinoma: a retrospective analysis of response and survival in patients treated in the surgery branch at the National Cancer Institute between 1986 and 2006. Cancer 2008;113(2):293-301. DOI: 10.1002/cncr.23552
7. Janiszewska A.D., Poletajew S., Wasiutynski A. Spontaneous regression of renal cell carcinoma. Contemp Oncol 2013;17(2):123-7. DOI: 10.5114/wo.2013.34613
8. Albiges L., Powles T., Staehler M. et al. Updated European association of urology guidelines on renal cell carcinoma: immune checkpoint inhibition is the new backbone in first-line treatment of metastatic clear-cell renal cell carcinoma. Eur Urol 2019;76(2):151-6. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.05.022
9. Chen D.S., Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017;541(7637):321-30. DOI: 10.1038/nature21349
10. Yi M., Zheng X., Niu M. et al. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer 2022;21(1):28.
DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2
11. Матвеев В.Б. Ниволумаб - новый стандарт в лечении метастатического рака почки. Онкоурология 2017;13(3):18—26.
DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-3-18-26 Matveev V.B. Nibolumab as the new standard of metastatic kidney cancer treatment. Onkourologiya = Cancer Urology 2017;13(3):18-26. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-3-18-26
12. Tannir N.M.F., Arén Frontera O., Hammers H.J. et al. Thirty-month follow-up of the phase III CheckMate 214 trial of first-line nivolumab + ipilimumab (N + I) or sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol 2019;37(7_suppl):547. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.547
13. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab
plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1116-27. DOI: 10.1056/NEJMoa1816714
14. Zhang X., Ran Y., Wang K. et al. Incidence and risk of hepatic toxicities with PD-1 inhibitors in cancer patients: a meta-analysis. Drug Des Devel Ther 2016;10:3153-61.
DOI: 10.2147/DDDT.S115493
15. Xu D., Liu H., Xiang M. et al. The relationship between pneumonitis and programmed cell death-1/programmed cell death ligand 1 inhibitors among cancer patients: a systematic review
and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2020;99(41):e22567. DOI: 10.1097/MD.0000000000022567
16. Tian Y., Li R., Liu Y. et al. The risk of immune-related thyroid dysfunction induced by PD-1/PD-L1 inhibitors in cancer patients: an updated systematic review and meta-analysis. Front Oncol 2021;11:667650. DOI: 10.3389/fonc.2021.667650
17. Tian Y., Zhang C., Dang Q. et al. Risk of rash in PD-1 or PD-L1-related cancer clinical trials: a systematic review and meta-analysis. J Oncol 2022;2022:4976032. DOI: 10.1155/2022/4976032
18. Nie R.C., Chen G.M., Wang Y. et al. Efficacy of anti-PD-1/PD-L1 monotherapy or combinational therapy in patients aged 75 years
or older: a study-level meta-analysis. Front Oncol 2021;11:538174. DOI: 10.3389/fonc.2021.538174
19. Chen R., Ishak C.A., De Carvalho D.D. Endogenous retroelements and the viral mimicry response in cancer therapy and cellular homeostasis. Cancer Discov 2021;11(11):2707—25. DOI: 10.1158/2159-8290
20. Мустафин Р.Н. Взаимосвязь гена TP53 с ретроэлементами
в канцерогенезе органов мочеполовой системы. Онкоурология 2022;18(1):136-42. DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-1-136-142 Mustafin R.N. Relationship of TP53 gene with retroelements in urogenital organs carcinogenesis. Onkourologiya = Cancer Urology 2022;18(1):136-42. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-97762022-18-1-136-142
21. Chiappinelli K.B., Strissel P.L., Desrichard A. et al. Inhibiting DNA methylation causes an interferon response in cancer via dsRNA including endogenous retroviruses. Cell 2015;162(5):974—86. DOI: 10.1016/j.cell.2015.07.011
22. Roulois D., Loo Yau H., Singhania R. et al. DNA-demethylating agents target colorectal cancer cells by inducing viral mimicry
by endogenous transcripts. Cell 2015;162(5):961—73. DOI: 10.1016/j.cell.2015.07.056
23. Kantarjian H.M., Roboz G.J., Kropf P.L. et al. Guadecitabine (SGI-110) in treatment-naive patients with acute myeloid leukaemia: phase 2 results from a multicentre, randomised, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2017;18(10):1317-26.
DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30576-4
24. hang D., Han T., Xu X., Liu Y. Decitabine induces G2/M cell cycle arrest by suppressing p38/NF-KB signaling in human renal clear cell carcinoma. Int J Clin Exp Pathol 2015;8(9):11140-8.
25. Jiang J., Yi B., Ding S. et al. Demethylation drug 5-Aza-2'-deoxycytidine-induced upregulation of miR-200c inhibits the migration, invasion and epithelial-mesenchymal transition of clear cell renal cell carcinoma in vitro. Oncol Lett 2021;22(3):662. DOI: 10.3892/ol.2021.12923
26. Hoy S.M. Tazemetostat: first approval. Drugs 2020;80:513-21. DOI: 10.1007/s40265-020-01288-x
27. Deblois G., Tonekaboni S.M., Grillo G. et al. Epigenetic switch-induced viral mimicry evasion in chemotherapy-resistant breast cancer. Cancer Discov 2020;10(9):1312-29. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-1493
28. Morel K.L., Sheahan A.V., Burkhart D.L. et al. EZH2 inhibition activates a dsRNA-STING-interferon stress axis that potentiates response to PD-1 checkpoint blockade in prostate cancer. Nat Cancer 2021;2(4):444-56. DOI: 10.1038/s43018-021-00185-w
29. Topper M.J., Vaz M., Chiappinelli K.B. et al. Epigenetic therapy ties MYC depletion to reversing immune evasion and treating lung cancer. Cell 2017;171(6):1284-300.
DOI: 10.1016/j.cell.2017.10.022
30. Au L., Hatipoglu E., de Massy M.R. et al. Determinants of anti-PD-1 response and resistance in clear cell renal cell carcinoma. Cancer Cell 2021;39(11):149-1518.e11. DOI: 10.1016/j.ccell.2021.10.001
31. Sciamanna I., Sinibaldi-Vallebona P., Serafino A., Spadafora C. LINE-1-encoded reverse Transcriptase as a target in cancer therapy. Front Biosci (Landmark Ed) 2018;23(7):1360-9. DOI: 10.2741/4648
32. Rajurkar M., Parikh A.R., Solovyov A. et al. Reverse transcriptase inhibition disrupts repeat element life cycle in colorectal cancer. Cancer Discov 2022;12(6):1462-81. DOI: 10.1158/2159-8290. CD-21-1117
33. Jang H.S., Shah N.M., Du A.Y. et al. Transposable elements drive widespread expression of oncogenes in human cancer. Nat Genet 2019;51:611-7. DOI: 10.1038/s41588-019-0373-3
34. Barchitta M., Quattrocchi A., Maugeri A. et al. LINE-1 hypomethylation in blood and tissue samples as an epigenetic marker for cancer risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014;9(10):e109478. DOI: 10.1371/journal.pone.0109478
35. Ye D., Jiang D., Zhang X., Mao Y. Alu methylation and risk of cancer: a meta-analysis. Am J Med Sci 2020;359(5):271-80. DOI: 10.1016/j.amjms.2020.03.002
36. Rodriguez-Martin B., Alvarez E.G., Baez-Ortega A. et al. Pan-cancer analysis of whole genomes identifies driver rearrangements promoted by LINE-1 retrotransposition. Nat Genet 2020;52:306-19. DOI: 10.1038/s41588-019-0562-0
37. Turajlic S., Litchfield K., Xu H. et al. Insertion-and-deletion-derived tumour-specific neoantigens and the immunogenic pheno-type: a pan-cancer analysis. Lancet Oncol 2017;18(8):1009-21. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30516-8
38. Cherkasova E., Scrivani C., Doh S. et al. Detection of an immunogenic HERV-E envelope with selective expression in clear cell kidney cancer. Cancer Res 2016;76(8):2177-85.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3139
39. Chen D., Chen W., Xu Y. et al. Upregulated immune checkpoint HHLA2 in clear cell renal cell carcinoma: a novel prognostic biomarker and potential therapeutic target. J Med Genet 2019;56(1):43-9. DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105454
40. Kraus B., Fischer K., Buchner S.M. et al. Vaccination directed against the human endogenous retrovirus-K envelope protein inhibits tumor growth in a murine model system. PLoS One 2013;8(8):e72756. DOI: 10.1371/journal.pone.0072756
41. Cao W., Kang R., Xiang Y., Hong J. Human endogenous retroviruses in clear cell renal cell carcinoma: biological functions and clinical values. Onco Targets Ther 2020;13:7877-85.
DOI: 10.2147/OTT.S259534
42. Sekeroglu Z.A., Sekeroglu V., Kucuk N. Effects of reverse transcriptase inhibitors on proliferation, apoptosis, and migration in breast carcinoma cells. Int J Toxicol 2021;40(1):52-61.
DOI: 10.1177/1091581820961498
43. Hecht M., Erber S., Harrer T. et al. Efavirenz has the highest antiproliferative effect of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors against pancreatic cancer cells. PLoS One 2015;10(6):e0130277. DOI: 10.1371/journal.pone.0130277
44. Ly T.T.G., Yun J., Ha J. et al. Inhibitory effect of etravirine, a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, via anterior gradient protein 2 homolog degradation against ovarian cancer metastasis. Int J Mol Sci 2022;23(2):944. DOI: 10.3390/ijms23020944
45. Landriscina M., Altamura S.A., Roca L. et al. Reverse transcriptase inhibitors induce cell differentiation and enhance the immunogenic phenotype in human renal clear-cell carcinoma. Int J Cancer 2008;122(12):2842-50. DOI: 10.1002/ijc.23197
46. Macfarlan T.S., Gifford W.D., Agarwal S. et al. Endogenous retroviruses and neighboring genes are coordinately repressed by LSD1/KDM1A. Genes Dev 2011;25(6):594-607.
DOI: 10.1101/gad.2008511
47. Harmeyer K.M., Facompre N.D., Herlyn M., Basu D. JARID1 histone demethylases: emerging targets in cancer. Trends Cancer 2017;3(10):713-25. DOI: 10.1016/j.trecan.2017.08.004
48. Piriyapongsa J., Marino-Ramirez L., Jordan I.K. Origin and evolution of human microRNAs from transposable elements. Genetics 2007;176(2):1323-37. DOI: 10.1534/genetics.107.072553
49. Filshtein T.J., Mackenzie C.O., Dale M.D. et al. Orbid: origin-based identification of microRNA targets. Mobile Genetic Elements 2012;2(4):184-92. DOI: 10.4161/mge.21617
50. Tempel S., Pollet N., Tahi F. NcRNAclassifier: a tool for detection and classification of transposable element sequences in RNA hairpins. BMC Bioinformatics 2012;13:246-58.
DOI: 10.1186/1471-2105-13-246
51. Qin S., Jin P., Zhou X. et al. The role of transposable elements in the origin and evolution of microRNAs in human. PLoS One 2015;10(6):e0131365. DOI: 10.1371/journal.pone.0131365
со cv
JN êt
CS
U
et
U
CO
cv
52. Wei G., Qin S., Li W. et al. MDTE DB: a database for microRNAs derived from Transposable element. IEEE/ACM Trans Comput Biol Bioinform 2016;13(6):1155—60. DOI: 10.1109/TCBB.2015.2511767
53. Lee H.E., Huh J.W., Kim H.S. Bioinformatics analysis of evolution and human disease related transposable element-derived microRNAs. Life (Basel) 2020;10(6):95. DOI: 10.3390/life10060095
54. Watcharanurak P., Mutirangura A. Human RNA-directed DNA-methy-lation methylates high-mobility group box 1 protein-produced DNA gaps. Epigenomics 2022;14(12):741-56. DOI: 10.2217/epi-2022-0022
55. Wong N.W., Chen Y., Chen S. et al. OncomiR: and online resource for exploring pan-cancer microRNA dysregulation. Bioinformatics 2018;34(4):713-5. DOI: 10.1093/bioinformatics/btx627
ORCID автора / ORCID of author
Р.Н. Мустафин / R.N. Mustafin: https://orcid.org/0000-0002-4091-382X
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
CO
cv
JN it
CS
u <
u
со cv
Статья поступила: 02.01.2023. Принята к публикации: 15.11.2023. Article submitted: 02.01.2023. Accepted for publication: 15.11.2023.
