CC BY
36
А1
5щ
Введение
Современные возможности лабораторной диагностики и новые данные, полученные в общебиологических, в частности, генетических исследованиях, открывают новые перспективы для этиопатогенетического вмешательства при мультифакторных расстройствах. Тонкая молекулярная диагностика имеющихся у пациента отклонений ряда биологических параметров, относящихся к этиопатогене-зу, может позволить персонифицированно, прицельно и точечно подобрать относительно безопасные стратегии компенсации выявленных нарушений, что дает надежду на улучшение терапевтического прогноза. В полной мере это можно отнести к такому сложно поддающемуся традиционной терапии, хроническому, тяжелому и инвалиди-зирующему психическому расстройству, как шизофрения. В данном обзоре представлены результаты нескольких направлений современных исследований, посвященных персонифицированной коррекции биохимических нарушений при этом заболевании.
Медленное нейровоспаление. Достаточно длительное время существует гипотеза, что в этиопатогенезе шизофрении значительную роль может играть медленное ней-ровоспаление. В частности в реализации каскада патогенетических нарушений было обнаружено активное участие провоспалительных цитокинов. Эта гипотеза естественным образом привела к попыткам применения противовоспалительных агентов в качестве средств преодоления резистентности при шизофрении, и некоторые из этих попыток продемонстрировали успех. В частности, по данным мета-анализа восьми рандомизированных клинических испытаний (далее - РКИ), представитель нового поколения нестероидных противовоспалительных средств (далее НПВС), селективных ингибиторов циклооксигена-зы-2, целекоксиб продемонстрировал эффективность и безопасность при добавлении к антипсихотикам в отношении всех кластеров симптомов шизофрении у пациентов с первым эпизодом психоза, однако оказался бесполезным у хронических пациентов с шизофренией [1]. Возможно, это связано с тем, что нейровоспаление участвует наиболее активно в этиопатогенезе шизофрении именно на первых этапах развития заболевания, в дальнейшем же на первый план выходят другие механизмы. Очевидно, требуются дальнейшие исследования по выделению тех подгрупп пациентов с шизофренией, которым НПВС будут наиболее показаны.
Миноциклин. Еще одним агентом с предположительно противовоспалительными и нейропротективными свойствами, который продемонстрировал положительный эффект в отношении преимущественно негативных симптомов шизофрении (данные получены в нескольких мета-анализах), оказался полусинтетический антибиотик тетра-циклинового ряда - миноциклин [2, 3]. Механизмы его положительной эффективности в отношении негативных симптомов шизофрении в настоящее время активно изучаются. Одна из гипотез говорит о возможных фармако-кинетических взаимодействиях с антипсихотиками (кло-запином), благодаря которым концентрация в плазме последних повышается, что и позволяет достичь эффекта [4]. Однако такой фармакокинетический эффект был бы полезен в отношении продуктивных симптомов заболева-
ния, негативные же симптомы с увеличением доз антип-сихотиков, как известно, только усиливаются. Поэтому, вероятно, данная гипотеза не является исчерпывающей, в связи с чем проводятся дальнейшие исследования в этом направлении.
Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). Перспективным направлением исследований понимания патоби-ологии шизофрении является изучение роли ПНЖК [5]. ПНЖК обладают свойствами нейропротекции за счет ин-гибирования синтеза провоспалительных цитокинов, поэтому их изучение в качестве терапевтического агента при шизофрении является довольно обоснованным [6]. Кроме того, предполагается, что польза ПНЖК связана со стимуляцией синтеза фосфолипидов нейрональных клеточных мембран и с влиянием за счет этого на функционирование нейрональных рецепторов к нейротрансмиттерам, в частности к серотонину, что может иметь отношение к этиопа-тогенезу шизофрении [7]. Подтверждением этого были мета-анализы, в которых демонстрировались достоверные отличия пациентов с шизофренией от здорового контроля по показателям обмена ПНЖК [8]. Отдельные рандомизированные исследования свидетельствуют, что эффективность терапии нейролептиками может повышаться при их сочетании с омегаЗ-ПНЖК [7, 9], особенно у пациентов с небольшим сроком заболевания [10]. Однако не во всех исследованиях эффективность данного подхода подтверждается [11]. В связи с этим авторы последних систематических обзоров говорят о необходимости дальнейших исследований в этом направлении с учетом персонифицированного подхода к отдельным подтипам симптомов у пациентов, ассоциированным с нарушениями обмена жирных кислот [12]. Другие исследователи высказывают более смелые предположения о том, что шизофрения - это не нозологическое единство, а группа болезней и только персонифицированный подход с учетом этиопатогенетических факторов риска и биомаркеров у отдельных групп пациентов может дать положительный результат, в том числе и в отношении эффективности ПНЖК [13].
Дефицит витамина Д. Актуальность исследований, посвященных дефициту витамина Д у больных шизофренией, обусловлена большой распространенностью этого гиповитаминоза в популяциях северного полушария (особенно актуальным это является для России) [7]. В целом ряде исследований было обнаружено, что дефицит витамина Д у больных шизофренией выявляется чаще, чем в общей популяции (65-90% по данным разных авторов) [14], и ассоциирован с тяжестью негативных и когнитивных симптомов, а также симптомов депрессии у больных шизофренией [14-16]. В одном из крупных мета-анализов было обнаружено, что дефицит этого витамина повышает риск развития шизофрении в 2,16 раза [17]. Механизмы патогенеза шизофрении, в которые витамин Д и его производные могут быть вовлечены, только начинают изучаться и, вероятно, они касаются нейротрофических, ней-роиммуномодуляторных и глутаматергических эффектов этих веществ [18]. Учитывая имеющиеся к настоящему времени сведения, представляется обоснованным изучение эффективности аугментации антипсихотической
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
терапии синтетическими формами витамина Д. Такие исследования уже проводятся в настоящее время [19], и, учитывая малое количество результатов, полученных к настоящему времени, а также их противоречивость [20], дальнейшие испытания в этом направлении являются перспективными, особенно если учесть актуальность гиповитаминоза Д для России, находящейся в климатической зоне с малым количеством солнечных дней в году.
Нарушения обмена фолатов. В течение нескольких десятилетий с позиции этиопатогенетического фактора, играющего роль в развитии шизофрении, изучаются нарушения обмена фолатов. В 2015 году в мета-анализе 26 независимых исследований D. Wang et al. показали достоверную ассоциацию дефицита фолатов плазмы с шизофренией [21]. Кроме того, ранее было продемонстрировано, что у больных шизофренией уровень гомо-цистеина (биохимического маркера нарушений обмена фолатов) выше, чем в группах контроля здоровых [22], а к настоящему времени на основе доказательной базы, в том числе в мета-анализах, подтверждена каузальная связь гипергомоцистеинемии с шизофренией [23, 24]. Имеются также доказательные данные о снижении уровня различных форм кобаламина в мозге у пациентов с шизофренией по сравнению с сопоставимыми выборками здорового контроля (кобаламин также необходим для полноценного обмена фолатов, поскольку является одним из кофакторов ферментов, играющих важную роль в превращении разных форм фолатов друг в друга и в утилизации гомоцистеина) [25]. Кроме того, к настоящему времени накоплен большой объем данных, позволивший сделать мета-анализы о более частом наличии отдельных генетических дефектов ключевых ферментов цикла обмена фолатов у больных шизофренией по сравнению со здоровыми субъектами (10 069 пациентов с шизофренией и 13 372 субъектов контрольной группы) [26].
Изучение конкретных механизмов влияния нарушений обмена фолатов на развитие шизофрении происходит уже более чем 20 лет, ранние исследования в основном касались роли гипергомоцистеинемии (влияния гомоцистеина на глутаматную систему мозга, а именно на NMDA-рецепторы и отдельные подтипы метаботроп-ных рецепторов глутамата, а также участия гомоцистеина в процессах эксайтотоксичности, оксидативного стресса, развития эндотелиальной дисфункции) [27, 28]. Помимо механизмов, опосредованных гипергомоцисте-инемией, нарушения обмена фолатов могут оказывать влияние на развитие шизофрении из-за дефицита мети-онина и нарушения процессов метилирования. Так, согласно J. L. Roffman et al. (2011), при носительстве генетических дефектов ферментов фолатного цикла в ней-рональной ткани могут развиваться эпигенетические отклонения - нарушение метилирования ДНК и ремоде-лирования хроматина [29, 30], что может соотноситься с отдельными когнитивными нарушениями у больных шизофренией [31].
Было обнаружено, что у пациентов с генетической предрасположенностью к нарушениям обмена фолатов (а именно, носительством дефектных Т-аллелей генетического полиморфизма ключевого фермента фолатного
цикла метилентетрагидрофолатредуктазы - MTHFR677С>T) выраженность негативной симптоматики обратно пропорциональна уровню фолатов плазмы, что наводило на мысль о возможности снижения негативной и когнитивной симптоматики шизофрении путем добавления фолатов в пищу пациентам с носительством генотипа MTHFR677TT [32]. Первые клинические случаи о положительном влиянии фолатов на симптомы шизофрении были описаны в 1970-е, а к настоящему времени получены результаты ряда клинических испытаний, согласно которым коррекция витаминами (фолатами и цианокобала-мином) нарушений в цикле обмена фолатов способствует частичной редукции негативных и когнитивных симптомов у больных шизофренией, имеющих генетические предпосылки к нарушениям обмена фолатов [33-36]. Результаты этих исследований немногочисленны, но многообещающи, что делает актуальными дальнейшие РКИ в этом направлении.
Дефицит тетрагидробиоптерина (ВН4). Важным патогенетическим звеном нарушений обмена фолатов, которое может играть роль в развитии шизофрении, может являться ВН4. Биохимически и эволюционно он родственен фолатам, поэтому его обмен имеет несколько точек соприкосновения с метаболизмом фолатов. Ключевое участие ВН4 в поддержании синтеза целого ряда нейромеди-аторов - дофамина, серотонина, оксида азота, а также высвобождения дофамина и глутамата из нервных окончаний может иметь непосредственное отношение к патогенезу шизофрении [37-39]. Кроме того, с дефицитом ВН4 может быть ассоциировано нейровоспаление и увеличение уровня С-реактивного белка (индикатора воспаления) при шизофрении [40].
Показано, что ВН4 образуется в том числе при участии метилирования с помощью метионина - ключевого производного фолатного цикла [41]. Дефицит ВН4 может быть ассоциирован с дефицитом фолатов независимо от первоначальной причины в связи с наличием нескольких точек пересечения ресинтеза ВН4 с циклом обмена фо-латов.
В пользу гипотезы о возможном участии дефицита ВН4 в патогенезе шизофрении свидетельствует тот факт, что более 30% пациентов с шизофренией имеют дефицит ВН4 [42]. Кроме того, в недавнем исследовании обнаружено, что у больных шизофренией чаще, чем в общей популяции, выявляется полиморфизм гена ключевого фермента синтеза ВН4 - ГТФ-циклогидролазы-1 (^10137071), носительство А аллеля которого приводит к снижению экспрессии гена и соответственно уровня ВН4 [43]. Поскольку уже существует синтетический ВН4, который успешно используется в клинических ситуациях, при которых его естественный синтез (ресинтез) в организме нарушен, этот агент в настоящее время изучается как потенциальный «противорезистентный» терапевтический агент в отношении всех доменов симптомов при шизофрении (не только позитивных, но и дефицитарных) [44]. В открытом доступе официально зарегистрирован протокол такого исследования, идет набор данных, в связи с чем в ближайшие годы можно ожидать первых публикаций с результатами (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT01706965).
А1
5щ
Окситоцин. Из гормональных агентов помимо производных витамина D в настоящее время достаточно активно изучается окситоцин. Первоначально интерес к нему появился в связи с данными о влиянии этого эндогенного нейропептида на эмоциональный интеллект, социализацию, способность к получению удовлетворения и формированию доверия - те особенности поведения, которые нарушены при шизофрении и аутизме. К настоящему времени уже появились отдельные мета-анализы и систематические обзоры эффективности и переносимости применения окситоцина при шизофрении с весьма положительным результатом (7 РКИ, 206 пациентов, положительный эффект на симптомы шкалы общей психопатологии PANSS, а также негативные симптомы при хорошей переносимости) [45]. Исследования окситоцина при шизофрении продолжаются и далее с переменным успехом, чаще свидетельствующем о положительном эффекте применения этого агента в отношении дефици-тарной симптоматики [46, 47]. Новые направления исследований эффективности окситоцина при шизофрении, вероятнее всего, будут касаться определения предикторов эффективности этого нейропетида у разных категорий больных шизофренией, персонифицированного подхода к коррекции нарушений в эндогенной системе окситоцина у тех больных, в развитии симптомов которых именно эта система играет одну из ведущих ролей [48, 49].
Митохондриальная дисфункция. В исследованиях, посвященных полногеномному секвенированию (GWAS), относительно недавно (2016) было обнаружено, что несколько генетических полиморфизмов, имеющих отношение к обмену коэнзима 010 (один из ключевых кофер-ментов окислительного фосфорилирования, играющий важную роль в функционировании митохондрий), достоверно чаще встречаются при нервно-психических расстройствах, в частности при шизофрении, аутизме и болезни Альцгеймера [50]. Закономерным следствием являются первые РКИ, посвященные эффективности применения коэнзима 010 (доступный в обычной аптечной сети продукт) при шизофрении, которые проводятся в настоящее время, и первые результаты которых будут опубликованы в ближайшее время [51]. Данное направление исследований развивается параллельно с активным изучением роли митохондриальной дисфункции в этиопатоге-незе шизофрении [52, 53].
Оксидативный стресс. Одним из самых изучаемых и доступных в настоящее время продуктов для аугментации антипсихотической терапии шизофрении и преодоления терапевтичекой резистентности при этом заболевании является ^ацетилцистеин (НАЦ) - муколитическое, отхаркивающее и антиоксидантное средство, широко представленное на фармацевтическом рынке. С конца 1980-х гг. НАЦ применяют в качестве антиоксиданта, оказывающего как прямое антиоксидантное действие, обусловленное наличием свободной тиоловой группы, так и непрямое - за счёт того, что он является предшественником глутатиона, важного компонента антиокислительной системы и химической детоксикации организма. За счет ан-тиоксидантного действия реализуется и противовоспалительное свойство НАЦ - антиоксидантное действие НАЦ
повышает защиту клеток от повреждающего действия свободнорадикального окисления, свойственного воспалительной реакции. Благодаря тому, что при шизофрении в качестве важных патогенетических механизмов практически доказанными можно считать медленное воспаление и оксидативный стресс, изучение эффективности НАЦ в качестве противорезистентного агента при данном заболевании приобрело особую актуальность, тем более, если принимать во внимание широкую доступность данного препарата и его дешевизну [54, 55]. К настоящему времени появились первые мета-анализы, демонстрирующие его эффективность (преимущественно в отношении негативных симптомов при добавлении к клозапину [55] и рисперидону [56]) и безопасность при шизофрении, однако авторы говорят о необходимости дальнейших исследований в этом направлении в силу малого общего числа наблюдений к настоящему времени [57]. РКИ с использованием этого агента успешно дополняются экспериментальными биологическими исследованиями механизмов влияния НАЦ на механизмы патогенеза шизофрении, в частности его вовлеченности в антиоксидантную защиту организма [58].
Заключение
Таким образом, к настоящему времени при шизофрении изучается несколько направлений персонифицированной коррекции имеющихся у пациентов биохимических нарушений. Среди основных патогенетических гипотез можно выделить нейровоспаление, оксидативный стресс, нарушения обмена фолатов и ВН4, дефицит витамина Д и окситоцина, митохондриальную дисфункцию. Существуют также другие механизмы, не вошедшие в данный обзор (глутаматергическая эксайтотоксичность, аутоиммунное поражение NMDA-рецепторов глутамата и другие). У каждой из перечисленных гипотез существуют потенциальные мишени, поддающиеся коррекции, а также известные синтетические вещества, которые можно использовать в исследованиях аугментации антипсихотической терапии шизофрении. Возможно, противоречивость результатов клинических исследований, полученных до недавнего прошлого, была обусловлена неоднородностью всей популяции пациентов с шизофренией: у разных пациентов ведущими могут быть разные патогенетические механизмы, и даже у одного и того же пациента на разных этапах развития болезни один патогенетический механизм может сменяться другим (так, оксидатив-ный стресс и нейровоспаление играют наиболее значимую роль при первом эпизоде психоза, а в дальнейшем уступают место другим механизмам).
Проблему неоднородности популяции пациентов с шизофренией обещает разрешить персонифицированный подход, учитывающий биомаркеры, в том числе генетические, которых в последнее время становится известно все больше и больше. Диагностика большинства известных биомаркеров уже сейчас может осуществляться вполне доступными даже в рутинной клинической практике методами.
Статья подготовлена в рамках выполнения работ по «внутреннему гранту Приволжского исследовательского медицинского университета для подготовки аналитических научных обзоров».
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
ЛИТЕРАТУРА
1. Adjunctive celecoxib for schizophrenia: a meta-analysis of randomized, doubleblind, placebo-controlled trials / W. Zheng, D.B. Cai, X.H. Yang et al. // Journal of psychiatric research. 2017. Vol. 92. P. 139-146.
2. Oya K. Efficacy and tolerability of minocycline augmentation therapy in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / K. Oya, T. Kishi, N. Iwata // Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 2014. Vol. 29. № 5. P. 483-491.
3. Adjunctive minocycline for schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials / Y.Q. Xiang, W. Zheng, S.B. Wang et al. // European Neuropsycho-pharmacology. 2017. Vol. 27. № 1. P. 8-18.
4. Adjunctive Minocycline in Clozapine-Treated Patients with Schizophrenia: Analyzing the Effects of Minocycline on Clozapine Plasma Levels / H.J. Wehring, T. Elsobky, J.P. McEvoy et al. // Psychiatric Quarterly. 2018. Vol. 89. № 1. P. 73-80.
5. Das U.N. Polyunsaturated fatty acids and their metabolites in the pathobiology of schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2013. Vol. 42. P. 122-134.
6. The Role of Omega-3 Fatty Acids in Developmental Psychopathology: A Systematic Review on Early Psychosis, Autism, and ADHD / C. Agostoni, M. Nobile, V. Ciap-polino et al. // International journal of molecular sciences. 2017. Vol. 18. № 12. P. 2608.
7. Patrick R.P., Ames B.N. Vitamin D and the omega-3 fatty acids control serotonin synthesis and action, part 2: relevance for ADHD, bipolar disorder, schizophrenia, and impulsive behavior. The FASEB Journal. 2015. Vol. 29. № 6. P. 2207-2222.
8. Levels of red blood cell fatty acids in patients With psychosis, their unaffected siblings, and healthy controls / S. Medema, R.J. Mocking, M.W. Koeter et al. // Schizophrenia bulletin. 2015. Vol. 42. № 2. P. 358-368.
9. Natural Medicines for Psychotic Disorders: A Systematic Review / H.J.R. Ho-enders, A.A. Bartels-Velthuis, N.K. Vollbehr et al. // The Journal of Nervous and Mental Disease. 2018. Vol. 206. № 2. P. 81-101.
10. A randomized controlled study of the efficacy of six-month supplementation with concentrated fish oil rich in omega-3 polyunsaturated fatty acids in first episode schizophrenia / T. Pawelczyk, M. Grancow-Grabka, M. Kotlicka-Antczak et al. // Journal of psychiatric research. 2016. Vol. 73. P. 34-44.
11. A randomized placebo-controlled trial of an omega-3 fatty acid and vitamins E+C in schizophrenia / H. Bentsen, K. Osnes, H. Refsum et al. // Transl Psychiatry.
2013. Vol. 3. № 12. P. e335.
12. Fatty acid and vitamin interventions in adults with schizophrenia: a systematic review of the current evidence / S.C. Chia, J. Henry, Y.M. Mok et al. // Journal of Neural Transmission. 2015. Vol. 122. № 12. P. 1721-1732.
13. Arroll M.A., Wilder L., Neil J. Nutritional interventions for the adjunctive treatment of schizophrenia: a brief review. Nutrition journal. 2014. Vol. 13. № 1. P. 91.
14. Low vitamin D levels predict clinical features of schizophrenia / K. Cieslak, J. Feingold, D. Antonius et al. // Schizophrenia research.
2014. Vol. 159. № 2. P. 543-545.
15. Relationship of low vitamin D status with positive, negative and cognitive symptom domains in people with first-episode schizophrenia / K.A. Graham, R.S. Keefe, J.A. Lieberman et al. // Early intervention in psychiatry. 2015. Vol. 9. № 5. P. 397-405.
16. Low vitamin D is associated with negative and depressive symptoms in psychotic disorders / M. Nerhus, A.O. Berg, L.R. Kvitland et al. // Schizophrenia research. 2016. Vol. 178. № 1. P. 44-49.
17. Valipour G., Saneei Р., Esmaillzadeh А. Serum vitamin D levels in relation to schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of observational studies. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2014. Vol. 99. № 10. P. 3863-3872.
18. Serum vitamin D and hippocampal gray matter volume in schizophrenia / V. Shivakumar, S.V. Kalmady, A.C. Amaresha et al. // Psychiatry Research: Neuroimag-ing. 2015. Vol. 233. № 2. P. 175-179.
19. Vitamin D Supplementation in Chronic Schizophrenia Patients Treated with Clozapine: A Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Clinical Trial / A. Krivoy, R. Onn, Y. Vilner et al. // EBioMedicine. 2017. Vol. 26. P. 138-145.
20. Effectiveness of Vitamin D Supplement Therapy in Chronic Stable Schizophrenic Male Patients: A Randomized Controlled Trial / F. Sheikhmoonesi, M. Zarghami, S. Mamashli et al. // Iranian journal of pharmaceutical research: IJPR. 2016. Vol. 15. № 4. P. 941.
21. Wang D., Zhai J.X., Liu D.W. Serum folate levels in schizophrenia: a metaanalysis. Psychiatry research. 2016. Vol. 235. P. 83-89.
22. Homocysteine and cognition in first-episode psychosis patients / R. Ayesa-Arriola, R. Pérez-Iglesias, J.M. Rodríguez-Sánchez et al. // European archives of psychiatry and clinical neuroscience. 2012. Vol. 262. № 7. P. 557-564.
23. Evaluation of an association between plasma total homocysteine and schizophrenia by a Mendelian randomization analysis / S. Numata, M. Kinoshita, A. Tajima et al. // BMC medical genetics. 2015. Vol. 16. № 1. P. 54.
24. Meta-analyses of blood homocysteine levels for gender and genetic association studies of the MTHFR C677T polymorphism in schizophrenia / A. Ni-shi, S. Numata, A. Tajima et al. // Schizophrenia bulletin. 2014. Vol. 40. № 5. P. 1154-1163.
25. Decreased brain levels of vitamin B12 in aging, autism and schizophrenia / Y. Zhang, N. W. Hodgson, M.S. Trivedi et al. // PLoS One. 2016. Vol. 11. № 1. P. e0146797.
26. Role of MTHFR C677T gene polymorphism in the susceptibility of schizophrenia: An updated meta-analysis / U. Yadav, P. Kumar, S. Gupta, V. Rai // Asian journal of psychiatry. 2016. Vol. 20. P. 41-51.
27. GluN2A Subunit-Containing NMDA Receptors Are the Preferential Neuronal Targets of Homocysteine / D.A. Sibarov, P.A. Abushik, R. Giniatullin, S.M. Anton-ov // Frontiers in Cellular Neuroscience. 2016. Vol. 10. P. 246.
28. The role of NMDA and mGluR5 receptors in calcium mobilization and neurotoxicity of homocysteine in trigeminal and cortical neurons and glial cells / P.A. Abushik, M. Niittykoski, R. Giniatullina et al. // Journal of Neurochemistry. 2013. Vol. 129. № 2. P. 264-274.
29. DNA methylation in schizophrenia subjects: gender and MTHFR 677C/T genotype differences / K.J. Burghardt, J.R. Pilsner, M.J. Bly, V.L. Ellingrod // Epigenomics. 2012. Vol. 4. № 3. P. 261-268.
30. Prenatal nutrition, epigenetics and schizophrenia risk: can we test causal effects? / J.B. Kirkbride, E. Susser, M. Kundakovic et al. // Epigenomics. 2012. Vol. 4. № 3. P. 303-315.
31. A Hypomethylating Variant of MTHFR, 677C>T, Blunts the Neural Response to Errors in Patients with Schizophrenia and Healthy Individuals / J.L. Roffman, A.Z. Nitenson, Y. Agam et al. // PLoS ONE. 2011. Vol. 6. № 9. P. e25253.
32. Effect of MTHFR gene on the schizophrenia and its cognitive function / W. Wang, W. Fan, B. Shi et al. // Chinese journal of medical genetics. 2017. Vol. 34. № 6. P. 905-908.
33. Randomized Multicenter Investigation of Folate Plus Vitamin B12 Supplementation in Schizophrenia / J.L. Roffman, J.S. Lamberti, E. Achtyes et al. // JAMA Psychiatry. 2013. Vol. 70. № 5. P. 481.
34. Brown H.E., Roffman J.L. Vitamin Supplementation in the Treatment of Schizophrenia. CNS drugs. 2014. Vol. 28. № 7. P. 611-622.
35. Brown H.E., Roffman J.L. Emerging Treatments in Schizophrenia. Harvard Review of Psychiatry. 2016. Vol. 24. № 2. P. 1-7.
36. Biochemical, physiological and clinical effects of l-methylfolate in schizophrenia: a randomized controlled trial / J.L. Roffman, L.J. Petruzzi, A.S. Tanner et al. // Molecular Psychiatry. 2017. Vol. 23. № 2. P. 316-322.
37. Laruelle M. The second revision of the dopamine theory of schizophrenia: implications for treatment and drug development. Biological psychiatry. 2013. Vol. 74. № 2. P. 80-81.
38. Potential serotonergic agents for the treatment of schizophrenia / R.P. Ga-ray, M. Bourin, E. de Paillette et al. // Expert opinion on investigational drugs. 2016. Vol. 25. № 2. P. 159-170.
39. Halberstadt A.L., Geyer M.A. Serotonergic hallucinogens as translational models relevant to schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2013. Vol. 13. P. 1-16.
40. Miller B.J., Culpepper N., Rapaport M.H. C-reactive protein levels in schizophrenia. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2013. Vol. 21. P. 1-22.
41. Nelson J.C. The Evolving Story of Folate in Depression and the Therapeutic Potential ofl-Methylfolate. American Journal of Psychiatry. 2012 Vol. 169 (12). P. 1223-1225.
42. Analysis of Plasma Biopterin Levels in Psychiatric Disorders Suggests a Common BH4 Deficit in Schizophrenia and Schizoaffective Disorder / M.A. Richardson, L.L. Read, M.A. Reilly et al. // Neurochemical Research. 2006. Vol. 32. № 1. P. 107113. doi:10.1007/s11064-006-9233-5
43. Regulation of cortical and peripheral GCH1 expression and biopterin levels in schizophrenia-spectrum disorders / J.D. Clelland, L.L. Read, J. Smeed et al. // Psychiatry Research. 2018. Vol. 262. P. 229-236. doi:10.1016/j.psy-chres.2018.02.020
44. Okusaga O.O. 6R-l-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (BH4): A potential treatment for all symptom domains of schizophrenia. Medical Hypotheses. 2014. Vol. 82. № 3. P. 395-397.
45. Efficacy and safety of oxytocin augmentation therapy for schizophrenia: an updated systematic review and meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials / K. Oya, Y. Matsuda, S. Matsunaga et al. // European archives of psychiatry and clinical neuroscience. 2016. Vol. 266. № 5. P. 439-450.
46. A 12-week randomized controlled trial of twice-daily intranasal oxytocin for social cognitive deficits in people with schizophrenia / L.F. Jarskog, C.A. Pedersen, J.L. Johnson et al. // Schizophrenia research. 2017. Vol. 185. P. 88-95.
Al
ЭдУД
47. Bradley E.R., Woolley J.D. Oxytocin effects in schizophrenia: Reconciling mixed findings and moving forward. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2017. Vol. 80. P. 36-56.
48. Feifel D., Shilling P.D., MacDonald K. A review of oxytocin's effects on the positive, negative, and cognitive domains of schizophrenia. Biological psychiatry. 2016. Vol. 79. № 3. P. 222-233.
49. Shilling P.D., Feifel D. Potential of oxytocin in the treatment of schizophrenia. CNS drugs. 2016. Vol. 30. №. 3. P. 193-208.
50. Genome-wide association analysis identifies variation in vitamin D receptor and other host factors influencing the gut microbiota / J. Wang, L.B. Thingholm, J. SkieceviCiene et al. // Nature genetics. 2016. Vol. 48. № 11. P. 1396.
51. Maguire A., Hargreaves A., Gill M. The impact of coenzyme q10 on the cognitive deficits and symptoms of schizophrenia: protocol and baseline data of a randomised, placebo-controlled study. Schizophrenia Bulletin. 2018. Vol. 44. № suppl_1. P. S357-S357.
52. Ben-Shachar D. Mitochondrial dysfunction in schizophrenia: a possible linkage to dopamine. Journal of neurochemistry. 2002. T. 83. № 6. P. 1241-1251.
53. Defects in bioenergetic coupling in schizophrenia / C.R. Sullivan, S. O'Dono-van, R.E. McCullumsmith, A. Ramsey // Biological psychiatry. 2017.
54. N-acetylcysteine (NAC) in schizophrenia resistant to clozapine: a double blind randomised placebo controlled trial targeting negative symptoms / S.L. Rossell, P.S. Francis, C. Galletly et al. // BMC psychiatry. 2016. Vol. 16. № 1. P. 320.
55. Benefits of adjunctive N-acetylcysteine in a sub-group of clozapine-treated individuals diagnosed with schizophrenia / O.M. Dean, S.G. Mancuso, A.I. Bush et al. // Psychiatry research. 2015. Vol. 230. № 3. P. 982.
56. N-acetylcysteine as an adjunct to risperidone for treatment of negative symptoms in patients with chronic schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study / M. Farokhnia, A. Azarkolah, F. Adinehfar et al. // Clinical neuropharmacology. 2013. Vol. 36. № 6. P. 185-192.
57. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review / A. Deepmala, J. Slattery, N. Kumar et al. // Neurosci Biobehav Rev. 2015. Vol. 55. P. 294-321.
58. Cao L., Li L., Zuo Z. N-acetylcysteine reverses existing cognitive impairment and increased oxidative stress in glutamate transporter type 3 deficient mice. Neuroscience. 2012. Vol. 220. P. 85-89. nn
УДК: 616.89-008.1-053.9
Код специальности ВАК: 14.01.06; 19.00.04
КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ПСИХОЗАМИ ПОЗДНЕГО ВОЗРАСТА: ПСИХОМЕТРИЧЕСКИЙ И КЛИНИКО-ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗЫ
М. А. Савина1, В. С. Шешенин1, Е. Г. Абдуллина2,
1ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва,
2ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова»
Дата поступления 15.08.2018
Савина Мария Александровна - e-mail: [email protected]
Когнитивные расстройства являются одним из основных показателей наличия патологических изменений в мозге, многостороннее исследование когнитивных функций у пациентов с психозами позднего возраста имеет большое значение для понимания природы поздних психозов. Целью исследования являлось выявление особенностей когнитивного дефицита у пациентов с психозами, манифестировавшими после 40 лет. Материалы и методы. Обследованы пациенты с поздними функциональными галлюцинаторно-бредовыми расстройствами, поступившие в клинику НЦПЗ с октября 2017 по июнь 2018 года (n=36). В фиксированные точки (2-4-е сутки после поступления, 2-я неделя, 1-й месяц после поступления) проводилась регистрация психического статуса. В третьей точке наблюдения, на этапе становления ремиссии, пациентам предлагались тесты на оценку когнитивных функций (MMSE, MOCA FAB, тест на запоминание серии из 10 слов и серии из пяти геометрических фигур). Проводилось сравнение результатов тестирования в группах пациентов с шизофренией (n=18), шизоаффективным психозом (n=9) и в контрольной группе (n=12). Результаты и выводы. Пациенты с поздними психозами показали более низкие результаты в тестах MMSE, MOCA, FAB, а также в тесте на запоминание 10 слов по сравнению с контрольной группой. У пациентов с шизофренией (особенно у пациентов с манифестацией психоза после 60 лет) отмечалось некоторое ухудшение запоминания серии из пяти геометрических фигур. Особенностью когнитивного дефицита у пациентов с поздними психозами является снижение регуляторных функций и слухоречевой памяти. Для скрининга когнитивного снижения при поздней шизофрении целесообразно применение инструментов, чувствительных к данным нарушениям (MOCA, FAB).
Ключевые слова: психозы с поздним началом, шизофрения с поздним началом,
шизоаффективный психоз, когнитивные нарушения.
Cognitive dysfunction is one of the basic signs of brain damage. The investigation of cognitive deficit in late-onset psychosis is extremely important for it can clarify the nature of late-onset schizophrenia. Purpose of the study: to find clinical features of cognitive dysfunction in late-onset psychotic patients. Materials and methods. 36 consequently admitted patients with functional late-life psychosis (since October 2017 till June 2018) were observed in fixed time-points (by admission, in 2 and 4 weeks). In 3rd time-point patients were tested with MMSE, MOCA, FAB, verbal and visual memory tests. Test results were compared between three groups (18 schizophrenic patients, 9 patients with schizoaffective disorder, 12 healthy controls). Results and conclusions. Patients with psychosis showed lower scores in MMSE, MOCA, FAB, verbal memory test. Patients with schizophrenia (especially very-late onset group) had some lower results in visual memory test. Patients with late-onset psychosis have typical pattern of cognitive dysfunction: executive function and verbal memory deficit. MOCA and FAB should be recommended as screening tools as they are sensitive to that type of deficit.
Key words: late-onset psychosis, late-onset schizophrenia, schizoaffective
disorder, cognitive dysfunction.
