CC BY
41
УДК 616.127-005.8-036.11-08
А.З. ШАРАФЕЕВ1, В.А. БАЯЗИТОВА2, А.И. АЛХАЗУРОВ2, А.Ф. ХАЛИРАХМАНОВ2
1Республиканская клиническая больница им. Ш.Ш. Эпендиева, г. Грозный 2Казанский федеральный университет, Медико-санитарная часть, г. Казань
Перспективная медикаментозная терапия реперфузионного повреждения при остром инфаркте миокарда
Контактная информация:
Шарафеев Айдар Зайтунович — доктор медицинских наук, руководитель службы кардиологии, рентгенэндоваскулярной и сердечно-сосудистой хирургии
Адрес: 364047, Чеченская Республика, г. Грозный, Октябрьский район, ул. Хвойная, д. 5, тел. +7-927-410-93-89, e-mail: aidarch@mail.ru
Актуальность. Повреждение миокарда, возникающее при остром инфаркте миокарда (ОИМ), состоит из 2-х компонентов: ишемии и реперфузии (ишемическо-реперфузионное повреждение). В клинической практике последних лет для лечения ишемии миокарда активно применяется эндоваскулярная реперфузия. Благодаря этому было достигнуто значительное снижение показателей смертности от ОИМ. Это привело к смещению акцента от уменьшения смертности к уменьшению последствий ОИМ — развития хронической сердечной недостаточности (ХСН). Основным фактором, определяющим долгосрочный прогноз развития ХСН и смертности, является размер инфаркта и, следовательно, возможность ограничения зоны некроза при ОИМ с подъемом сегмента ST (ОИМ сп ST), что имеет важное социально-экономическое значение.
Цель — оценить основные результаты, полученные исследователями по тематике медикаментозной кардио-протекции реперфузионного повреждения у больных с ОИМ. На основании анализа литературы выявить перспективные медикаментозные препараты для борьбы с реперфузионными повреждениями.
Материал и методы. Изучены 128литературных источников в электронных базах данных (PubMed, ScienceDirect) за 1996-2016 года. Ключевыми словами поиска были: reperfusion injury, reperfusion injury treatment.
Результаты. Проведен анализ современной отечественной и зарубежной литературы за последние 20 лет и более подробно изучены механизмы возникновения реперфузионного повреждения и методы борьбы с ним. В этом обзоре рассмотрены прошлое, настоящее и будущее в медикаментозной терапии реперфузионного повреждения.
Выводы. После достигнутых успехов в лечении ишемического повреждения миокарда, настало время сосредоточить свое внимание на снижение последствий реперфузионного повреждения, но не все мероприятия при этом успешны. Поиск эффективного кардиопротективного средства является следующей задачей на пути улучшения прогноза у пациентов с ОИМ.
Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, реперфузионное повреждение, кардиопротекция.
doi: 10.32000/2072-1757-2019-2-21-27
(Для цитирования: Шарафеев А.З., Баязитова В.А., Алхазуров А.И., Халирахманов А.Ф. Перспективная медикаментозная терапия реперфузионного повреждения при остром инфаркте миокарда. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 2, C. 21-27)
A.Z. SHARAFEEV1, V.A. BAYAZITOVA2, A.I. ALKHAZUROV2, A.F. KHALIRAKHMANOV2
1 Republic Clinical Hospital named after Sh.Sh. Ependiev, Grozny 2Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan
Promising medication therapies for reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction
Contact details:
Sharafeev A.Z. — D. Sc. (medicine), Head of the Department of Cardiology, Endovascular and Cardiovascular Surgery Address: 5 Khvoynaya Str., Grozny, Russian Federation, 364047, tel. +7-927-410-93-89, e-mail: aidarch@mail.ru
Relevance. Myocardial damage caused by acute myocardial infarction (AMI) consists of 2 main components: ischemia and reperfusion (ischemic-reperfusion injury). In clinical practice, endovascular reperfusion is actively used in the recent years to treat myocardial ischemia. Due of this, a significant reduction in mortality rates from MI was achieved. This led to a shift in emphasis from reducing mortality to reducing the consequences of MI — development of chronic heart failure (CHF). The main factor determining the long-term prognosis of CHF and mortality is the size of the infarction and, consequently, the possibility of limiting the necrosis zone in AMI with ST elevation (STeMI), which is of great social and economic importance.
Objective — to evaluate the main results in the sphere of medication cardioprotection of reperfusion injury in patients with AMI. Based on the analysis of the literature, to identify promising drugs for the control of reperfusion injuries.
Material and methods. We analyzed 128 literature sources in electronic databases (PubMed, Science Direct) from 1996 to 2016 according to the keywords: reperfusion injury, reperfusion injury treatment.
Results. An analysis of modern domestic and foreign literature over the past 20 years was carried out and the mechanisms of the occurrence of reperfusion injury and methods of combating it were studied in more detail. This review examines the past, present, and future of drug therapy for reperfusion injury.
Conclusions. After the successes achieved in the treatment of myocardial ischemic injuries, it is time to focus on reducing the consequences of reperfusion injury, but not all measures are efficient for this task. Therefore, the search for an effective cardioprotective agent is the next challenge in improving the prognosis in patients with AMI.
Key words: acute myocardial infarction, reperfusion injury, cardioprotection.
(For citation: Sharafeev A.Z., Bayazitova V.A., Alkhazurov A.I., Khalirakhmanov A.F. Promising medication therapies for reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction. Practical medicine. 2019. Vol. 17, no. 2, P. 21-27)
Благодаря развитию первичной профилактики ИБС и контролю факторов риска, заболеваемость ОИМ с подъемом сегмента Бт (сп БТ) в западных странах сократилась в последние десятилетия. Однако, несмотря на прогрессивное и постепенное снижение заболеваемости, ОИМ сп БТ остается серьезной проблемой здравоохранения и одной из основных причин смертности во всем мире.
В структуре общей смертности и смертности среди лиц трудоспособного возраста, болезни системы кровообращения по-прежнему занимают первое место. По данным ВОЗ, в 2012 году от ССЗ умерло 17,5 миллиона человек, что составило 31% всех случаев смерти в мире. Из этого числа 7,4 миллиона человек умерли от ишемической болезни сердца и 6,7 миллиона человек в результате инсульта. По данным Росстата, с 2000 по 2012 гг. смертность от болезней системы кровообращения снизилась на 12,9%, смертность от ишемической болезни сердца практически не изменилась (-1,1%), а смертность от острого инфаркта миокарда (ОИМ) увеличились на 9,5% (Росстат, 2013). От острого инфаркта миокарда (ОИМ), включая повторный, умирают почти 45,5% больных [1].
По данным клинико-эпидемиологических исследований, распространенность ИБС в Российской Федерации составляет 13,5±0,1% среди взрослого населения, 14,3±0,3% — среди мужчин, 13,0±0,2% — среди женщин. Эти показатели более чем в 3 раза превышают аналогичные показатели в США, где распространенность ИБС в 2004 г. составляла лишь 4,9%. Среди населения старше 70 лет распространенность ИБС в нашей стране составляет более 50% [2].
Осуществление своевременной реперфузии при ОИМ сп БТ привело к значительному снижению смертности. В сравнении госпитальная летальность составляла 20% в конце 1980-х гг., а к 2008 г. после внедрения ЧКВ в широкую клиническую прак-
тику снизилась до 5%. Тем не менее, реперфузион-ная терапия привела к увеличению числа случаев хронической сердечной недостаточности. Хотя это может показаться на первый взгляд парадоксальным, объяснение простое: пациенты, имеющие большую зону некроза миокарда, не выжили бы в прошлом, но, с появлением реперфузии, они выживают с развитием ХСН со сниженной фракцией выброса. Большой успех реперфузионной терапии привел к смещению акцента при лечении ОИМ сп ST, а именно предотвращению развития постинфарктной сердечной недостаточности. Основным определяющим фактором неблагоприятного исхода при ОИМ сп ST является размер некроза миокарда. Поэтому на протяжении последних лет активно ведется поиск медикаментозных препаратов, способных уменьшить зону ишемии миокарда и нежелательные клинические последствия.
Цель — выявить авторские коллективы и оценить основные результаты, полученные авторами по тематике медикаментозной кардиопротекции и уменьшения реперфузионного повреждения у больных с ОИМ.
Материал и методы
Нами проведен анализ литературных данных в электронных источниках (PubMed, ScienceDirect) за 1996-2016 года. Ключевыми словами поиска были: reperfusion injury, reperfusion injury treatment. Всего было проанализировано 128 литературных источников.
Полученные результаты
Патофизиология реперфузионного повреждения была раскрыта и подробно описана еще в 1983 году Reimer и соавторами. Вследствие гипоперфузии при ОИМ развивается оглушенный миокард. Если вовремя не осуществить коронарную реперфузию,
и отсутствует коллатеральное кровообращение, то оглушенный миокард становится некротическим. Учитывая, что многим пациентам проводится спасительная ангиопластика инфаркт-связанной артерии, часть оглушенного миокарда удается спасти. Типичными морфологическими признаками спасенного миокарда являются: укороченные ми-офибриллы, кариолизис, набухание и разрыв митохондрий, разрушение мембран кардиомиоцитов, сопровождающееся деструкцией микрососудов, интерстициальным кровоизлиянием и воспалением [3]. С помощью экспериментальных исследований были выявлены решающие факторы, влияющие на размер инфаркта: 1) размер оглушенного миокарда [4]; 2) продолжительность ишемии [5]; 3) суммарный кровоток в коллатералях [4, 5]; 4) температура тканей в течение ишемии, и 5) гемодинамика во время ишемии [6]. Наиболее значимым гемодинамическим параметром является частота сердечных сокращений, которая определяется не только потребностью миокарда в кислороде, но и коронарным кровотоком [7]; однако, гемодинамика влияет на размер инфаркта лишь в ограниченной степени и, таким образом, размер инфаркта во многом определяется отсутствием кровотока/энергоснабжения по сравнению с потребностями миокарда. Исследования, проведенные 40 лет назад учеными Мароко и Гинксом, впервые продемонстрировали, что реперфузия сохраняет жизнеспособный миокард, и это стало результатом успешности ре-перфузионной терапии и по сей день. Но, к сожалению, у реперфузии есть и обратная сторона — реперфузионное повреждение [8]. Хотя влияние реперфузионного повреждения на конечный размер инфаркта изучалось ранее, на сегодняшний день не остается сомнений, что реперфузия наносит дополнительный ущерб миокарду. Это подтверждается тем, что кардиопротективные мероприятия, предпринятые в конце ишемического периода (т.е. совпадающие с моментом реперфузии), могут уменьшить зону некроза миокарда. Еще в 1980-х гг. было установлено, что «мягкая» реперфузия при низком давлении приводит к уменьшению размера инфаркта, чем стандартная одномоментная реперфузия при нормальном давлении. Zhao и соавт. впоследствии продемонстрировали уменьшение размера инфаркта короткими эпизодами реокклюзии/репер-фузии во время реперфузии, эта методика называется ишемическим посткондиционированием [9]. Поскольку эти меры применяются уже после свершившегося ишемического события, они не могут повлиять на зону некроза, вызванной ишемическим повреждением, и, следовательно, работают за счет уменьшения реперфузионного повреждения.
Роль микроциркуляции в формировании конечного размера инфаркта
Повреждение коронарной микроциркуляции является ключевым звеном в развитии реперфузи-онного синдрома. Микроваскуляторная сеть — это посредник между сосудами эпикарда и кардиомио-цитами. Таким образом, эффективная перфузия миокарда не возможна при наличии микрососудистой обструкции (МСО), независимо от того, насколько быстро восстанавливается магистральный кровоток. Микрососудистая обструкция (называемая феноменом no-reflow) является одним из важных факторов формирования конечного размера инфаркта и независимым предиктором смертности [10]. Феномен no-reflow был впервые описан Kloner и соавт.
у собак, которым проводили окклюзию коронарной артерии в течение 90 мин. с последующей репер-фузией. На уровне микроциркуляции были выявлены тяжелые повреждения капилляров, в частности, набухание и разрыв эндотелиальных клеток, внутрисосудистый тромбоз, набухание и необратимые повреждения кардиомиоцитов. В клинической практике феномен no-reflow наблюдается в 10-30% случаев успешной реперфузии у пациентов с ОИМ сп ST. Микрососудистая обструкция выявляется с помощью коронарографии (замедление прохождения контрастного вещества — TIMI 1 или TIMI 0), либо с помощью МРТ. Микрососудистая обструкция развивается сразу после реперфузии и сохраняется в течение 1 недели после. МСО обычно ограничивается зоной инфаркта, однако, появление феномена no-reflow не исключает распространение за пределы инфарктной зоны. Уменьшение коронарного кровотока наблюдается также за пределами «оглушенного миокарда», но это не отображает феномен no-reflow, а является результатом опосредованной альфа-адренергической коронарной вазоконстрикции. В возникновении МСО участвуют ряд механизмов: 1) эмболизация частицами разрушенной атеросклеротической бляшки создает физическую непроходимость коронарных сосудов; 2) тромбоцитарные и тромбоцитарно-лейкоцитар-ные скопления, которые высвобождаются из инфарктной бляшки, или приходят с током крови, где они образуются как часть воспалительного ответа при ОИМ сп ST; 3) интенсивная вазоконстрикция, индуцированная сосудосуживающими веществами, высвобождаемыми в результате инфаркта; 4) внешняя компрессия сосудов вследствие пери-васкулярного отека; и 5) первичное разрушение эндотелия капилляров. Необратимое повреждение кардиомиоцитов и коронарная микроциркуляция тесно связаны между собой. Высокое давление в миокарде, возникающее из-за отека тканей, может быть основной причиной МСО в эндокардиальном слое, тогда как микроэмболизация может лежать в основе распространения зоны некроза миокарда.
Роль лейкоцитов в развитии инфаркта миокарда является спорной, скорее лейкоцитарная инфильтрация влияет больше на заживление рубца и ре-моделирование левого желудочка, нежели на размер инфаркта. Тем не менее, потенциальный вклад внутрисосудистых лейкоцитов в МСО и размер инфаркта заслуживает большего внимания. Инфаркт миокарда и МСО представляют собой параллельные явления, результат сложившихся патогенетических механизмов: первичный энергетический дефицит и последующее избыточное образование активных форм кислорода после реперфузии. Поэтому, неудивительно, что посткондиционирование уменьшает не только размер инфаркта, но и явления МСО [11].
Терапия ишемического повреждения
1. Четыре знаковых исследования, опубликованные более чем 30 лет назад, изменили лечение ОИМ сп ST менее, чем за десятилетие, что привело к развитию стратегий, уменьшающих реперфузион-ное повреждение.
2. Реймер и соавт. (1979 г.) продемонстрировали пространственное прогрессирование некроза во время инфаркта. Собакам в состоянии наркоза проводили окклюзию коронарной артерии различной продолжительности, и было обнаружено, что некроз распространялся от центральных субэндокар-
диальных слоев до боковых границ «оглушенного миокарда» и субэпикардиально.
3. Мароко и соавт. (1972 г.) доказали, что ре-перфузия уменьшает размер инфаркта миокарда» впервые продемонстрировали эффективность ре-перфузии в первые 3 часа от начала окклюзии коронарной артерии — «время — это мышца».
4. ДеВуд и соавт. (1980 г.) изучая ангиограммы пациентов, поступивших в первые часы от начала ОИМ сделали выводы, что коронарный тромбоз — причина ОИМ сп БТ.
Первый опыт введения интракоронарных тром-болитиков (срептокиназы) был применен Чазовым (1976 г.), а позже у большей группы пациентов Рентропом (1979 г.) и др.
Теперь мы считаем само собой разумеющимся, что инфаркт миокарда вызывается острой тромбо-тической окклюзией коронарной артерии, и своевременная реканализация этой артерии спасает ишемизированный, но еще жизнеспособный миокард.
Развитие реперфузии в качестве терапии ОИМ является одной из величайших историй успеха в лечении болезней человека. До этого смертность от ОИМ доходила до 20%. Например, в исследовании GIББI-1, где для лечения ОИМ применялась стрептокиназа, смертность составила 18%. Также на снижение смертности повлияло уменьшение времени между диагностикой ОИМ и реперфузией. За последние 10 лет значительными междисциплинарными усилиями было достигнуто снижение времени между транспортировкой больного в приемный покой и ангиопластикой инфаркт-связанной артерии. Однако, несмотря на эти положительные изменения, госпитальная смертность остается неизменной, что указывает на необходимость влиять на другие факторы, способствующие формированию конечного размера инфаркта миокарда.
Терапия реперфузионного повреждения
Термин «реперфузионное повреждение» использовался в течение многих десятилетий для описания нескольких временных состояний, связанных с реперфузией, таких как желудочковые аритмии, «оглушенный миокард» и т.д., а также других состояний, например, смерть, вследствие реперфузии, известная как летальное реперфузионное повреждение. Существование летального реперфузионного повреждения при ОИМ сп БТ является предметом дискуссий. Исследования, проведенные в начале 1990-х гг., показали, что реперфузия не приводила к распространению инфаркта у собак, и, следовательно, отрицали реперфузионное повреждение. Но с тех пор, исходя из клинических и фундаментальных научных исследований, наличие летального реперфузионного повреждения было признано. Летальное реперфузионное повреждение может быть определено как потенциально предотвратимая смерть миокарда, который был еще жизнеспособен в момент реперфузии, и является следствием реперфузии. Тот факт, что такие превентивные меры как ишемическое посткондиционирование ограничивает размер инфаркта, не затрагивая ише-мического повреждения, демонстрирует явление летального реперфузионного повреждения.
1. Немедикаментозные способы уменьшения реперфузионного повреждения
Первый крупный прорыв в области нефармакологических методов снижения реперфузионных по-
вреждений был совершен ученым Мюрреем в 1986 г., который доказал, что короткие циклы ишемии и реперфузии перед ишемическим событием могут значительно уменьшить зону некроза миокарда у собак. Это было названо ишемическим преконди-ционированием. Это открытие улучшило понимание об ишемическом/реперфузионном повреждении на молекулярном уровне. Много лет спустя, было доказано, что ишемическое прекондиционирование ограничивает размер инфаркта, благодаря уменьшению реперфузионного повреждения, хотя также вероятно уменьшает и ишемическое повреждение. Однако, применение данной методики ограничено в неотложной кардиологии, так как применяется перед ишемическим событием. Тем не менее ишемическое прекондиционирование могло бы сыграть важную роль при плановых вмешательствах, например, в сердечно-сосудистой хирургии. Следующим прорывом стало описание «ишемического посткондиционирования» в 2003 г. Было выявлено, что короткие эпизоды ишемии и реперфузии, выполняемые после наступления ишемического события, способны на 30-40% уменьшить конечную зону некроза у собак. С помощью этих простых экспериментов было доказано, что летальное реперфу-зионное повреждение это реальность, и довольно значительное (составляет до 40% от конечного размера инфаркта).
Изучая результаты этих достижений, перед учеными встал вопрос о применении этих методов при остром инфаркте миокарда. Впервые в 2005 г. Ста-ат и соавт. продемонстрировали, что ишемическое посткондиционирование уменьшает размер инфаркта при ОИМ сп БТ. В этом исследовании ишемическое посткондиционирование применялось не позднее 1 минуты после восстановления кровотока путем инфляции/дефляции баллона в четыре 1-минутных цикла. Это привело к снижению уровня креатинфосфокиназы на 36%. У большинства пациентов, включенных в небольшие исследования, которым было проведено посткондиционирование, зона инфаркта уменьшилась. Однако, результаты крупных рандомизированных клинических исследований были не столь оптимистичными. Неоднократная инфляция/дефляция баллона на месте окклюзии может спровоцировать непреднамеренную микроэмболизацию, о чем можно косвенно судить по медленному снижению сегмента БТ на изолинию. И, хотя протокол предусматривает проведение посткондиционирования не позднее 1 минуты, высокая частота тромбаспираций задерживает выполнение этой процедуры в терапевтическом окне, что приводит к снижению ее эффективности. Поэтому, чтобы сделать окончательные выводы, необходимы новые исследования, посвященные ишемическому посткондиционированию.
2. Медикаментозная терапия для снижения реперфузионного повреждения
Циклоспорин А. Ввиду сложности применения ишемического посткондиционирования во время ЧКВ, широко исследуются препараты, которые имитируют эффекты кондиционирования. Циклоспорин А — это образец медикаментозного посткондиционирования [12]. Циклоспорин А действует путем ингибирования открытия переходной поры проницаемости митохондрий. Пайот и соавт. (2008 г.) провели исследование, где было рандомизировано 58 пациентов, которые получали болюсом циклоспорин А, или плацебо перед ЧКВ. Размер инфаркта
косвенно определялся по кривой высвобождения креатинфосфокиназы и был значительно меньше в группе циклоспорина. В настоящее время завершено многоцентровое рандомизированное, плаце-бо-контролируемое исследование CIRCUS. Было рандомизировано 975 пациентов с ОИМ сп ST по передней стенке, получающих циклоспорин А, или плацебо. Исследование не выявило клинических преимуществ (p=0,68) в исследуемой группе пациентов по сравнению с плацебо через 1 год (рис. 1) [13].
Метопролол. В последние годы интенсивно обсуждается влияние p-блокаторов на размер инфаркта у больных с ОИМ сп ST. В 1970-80-х гг. были исследованы различные p-блокаторы, но определенного кардиопротективного эффекта выявлено не было. Так как эти исследования были проведены до внедрения реперфузионной терапии в клиническую практику, неудивительно, что p-блокаторы не показали четкого кардиопротективного эффекта. В эпоху тромболизиса проводилось исследование атенолола у пациентов с ОИМ сп ST. Однако, не было выявлено существенного влияния на размер инфаркта.
В крупном рандомизированном исследовании COMMIT (2005) пациенты получали метопролол перед проведением тромболизиса, далее получали препарат перорально, или плацебо. Результатами исследования явились: снижение частоты повторных инфарктов и фибрилляции желудочков при раннем назначении метопролола, однако это нивелировалось большой частотой развития кардиоген-ного шока в ответ. В результате смертность в группе метопролола не была ниже, чем в контрольной группе. Во-первых, пациенты были рандомизиро-ваны более чем через 10 ч. от начала симптомов. Сохранить жизнеспособный миокард через 10 часов проблематично, тем более, когда тромболизис выступает в качестве реперфузионной терапии. Во-вторых, в исследование COMMIT были включены пациенты III класса по Killip, которые получили введение метопролола в полном объеме. Метопро-лол снизил смертность у пациентов I и II класса
по Killip на 5 и 2,5%, соответственно, но увеличил смертность на 19% у пациентов III класса.
Доклинические исследования, проведенные на свиньях, продемонстрировали снижение размера инфаркта при введении метопролола до реперфузии. Эти исследования и легли в основу исследования METOCARD-CNIC (2012), где было рандомизировано 270 пациентов с передним ОИМ сп ST, которые получали метопролол перед ЧКВ. В исследовании METOCARD-CNlC были исключены пациенты с III классом по Killip и АД <120 мм рт. ст. Пациенты наблюдались в динамике через 6 месяцев. По результатам контрольного МРТ сердца, было выявлено, что размер инфаркта был достоверно меньше в группе метопролола по сравнению с группой контроля (рис. 2), фракция выброса (ФВ) была выше в группе метопролола.
Последнее многоцентровое двойное слепое исследование EARLY BAMI (2016), в котором исследовали эффекты метопролола у пациентов с ОИМ сп ST, поступающие в течение 12 ч. от начала заболевания. Исследование не выявило достоверных преимуществ раннего внутривенного введение метопролола перед ЧКВ в уменьшении размера инфаркта, увеличении фракции выброса. Однако, был выявлен положительный эффект в уменьшении частоты и выраженности фатальных аритмий (рис. 3) [14].
Модуляторы глюкозы. Несколько десятилетий назад Палларес предположил положительное терапевтическое влияние глюкозы на инфаркт миокарда. Комбинированное введение глюкозо-калиево-инсулинового (ГИК) раствора во время острого инфаркта миокарда было протестировано в нескольких исследованиях с хорошими результатами. В исследовании IMMEDIATE (2012) были рандомизированы пациенты с подозрением на ОКС и получали ГИК раствор, или плацебо на догоспитальном уровне. В подгруппе пациентов с ОИМ сп ST введение ГИК раствора значительно снижает размер инфаркта, верифицированного с помощью МРТ [15]. В дальнейшем это требует подтверждения результатами более крупных исследований. Другие используемые препараты - аналоги глюкагонпо-
Рисунок 1.
Кривая Каплана — Мейера причин смерти или сердечной недостаточности у пациентов основной и контрольной группы в исследовании CIRCUS [13] Figure 1.
Kaplan — Meyer curve of the causes of death or heart failure in the patients of the main and control groups in a CIRCUS research [13]
Рисунок 2.
Размер инфаркта миокарда у пациентов основной и контрольной групп до данным МРТ (А) и лабораторных методов исследования (Б) Figure 2.
Size of myocardium infarction in the patients of main and control groups by MRT (A) and laboratory examination (B) data
А
Б
Рисунок 3.
Клинические результаты исследования EARLY BAMI (2016) Figure 3.
Clinical results of EARLY BAMI examination (2016)
Early Beta-blocker Administration before primary PCI in patients with ST-elevation Myocardial Infarction (EARLY-BAMI) trial
336 patients: 10 mg metoprolol.
Мб 03t C-ntS: ^LaCCbO
Baseline characteristics Infarct si;e
Peak and area under creatine kinase (CK) curve Left ventricular ejection fraction incidence of adverse events Incidence of malignant arrhythmias
Significant improvement with metoprolol?
X
It 15.3% vs. 14.9% placebo
X
X 51% vs. il Ж,
X
3,6% vs. 6,9К,
добного пептида-1. После многообещающих доклинических исследований, Лонборг и соавт. (2012 г.) провели клиническое исследование, где были ран-домизированы 172 пациента с ОИМ сп ST, которые получали аналог глюкагонподобного пептида-1-эксенатид, или плацебо. Результаты исследования показали, что размер инфаркта был меньше в группе эксенатида.
Абциксимаб. Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa были разработаны для уменьшения тромбообразования, механизм их действия связан с влиянием на тромбоциты и лейкоциты, вовлеченных в реперфузионное повреждение. В исследовании INFUSE-AMI (2012) было рандоми-зировано 452 пациента с передним ОИМ, которым
проводилось ЧКВ. Сравнивали эффекты абцик-симаба и тромбоэкстракции на размер инфаркта и оценивали результаты с помощью МРТ. Тромбо-аспирация не повлияла на размер инфаркта, тогда как введение абциксимаба значительно уменьшило зону некроза миокарда [16]. Результаты данного исследования позволили включить ингибиторы гликопротеиновых ПЬ/Ша рецепторов в рекомендации по лечению пациентов с оИм.
Обсуждение и заключение
Как показывают результаты описанных выше исследований, на данный момент не существует идеального кардиоротективного препарата. Один и тот же препарат, в разных исследованиях может иметь
выраженный кардиопротективный эффект, а может его и не иметь. Эффективность препарата, безусловно, зависит от ряда причин. Реакция на кардио-протективные средства, применяемые во время реперфузии, по-видимому, варьирует в зависимости от продолжительности ишемии, а некоторые исследования демонстрируют положительный эффект от применения кардиопротекции только при небольшой продолжительности заболевания [17]. Это говорит о том, что на динамику летального ре-перфузионного повреждения влияет длительность предшествующей ишемии. Кроме того, такие показатели, как возраст, пол, сопутствующие заболевания (сахарный диабет, гипертоническая болезнь), курение, прием препаратов (статины, антиагреган-ты), могут влиять на размер инфаркта и на протекцию при выполнении ЧКВ [18].
Основными параметрами, подлежащими оценке во всех исследованиях были размер инфаркта и фракция выброса левого желудочка (ФВ). Первый параметр является анатомическим, второй — функциональным. Однако, в дополнение к определению размера инфаркта и фракции выброса левого желудочка, также должны оцениваться другие проявления реперфузионного повреждения для более точного выявления кардиопротективного эффекта различных методов. Так, например, микроваску-лярная обструкция, которая выявляется в основном с помощью МРТ, и непосредственно связана с неблагоприятным клиническим исходом [19].
Выводы
После достигнутых успехов в лечении ишемиче-ского повреждения миокарда, настало время сосредоточить свое внимание на снижение последствий реперфузионного повреждения. Однако, не все существующие мероприятия успешно справляются с этой задачей. Следовательно, поиск эффективного кардиопротективного средства является следующей задачей на пути улучшения прогноза у пациентов с ОИМ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ringleb P.A., Bousser M.G., Ford G. et al. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack — 2008. — Cerebrovasc Dis 2008. — 25 (5). — P. 457-507.
2. Шальнова С.А. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение по данным клинико-эпидемиологиче-ских исследований) / С.А. Шальнова, А.Д. Деев // Терапевтический архив. — 2011. — №1. — С. 7-12.
3. Reimer K.A., Jennings R.B., Tatum A.H. Pathobiology of acute myocardial ischemia: metabolic, functional and ultrastructural
studies // Am. J. Cardiol. - 1983. - 52. - P. 72A-81A. (10)
4. Miura T., Yellon D.M., Hearse D.J., et al. Determinants of infarct size during permanent occlusion of a coronary artery in the closed chest dog // J. Am. Coll Cardiol. - 1987. - 9. - P. 647-54. (12)
5. Reimer K.A., Jennings R.B. The «wavefront phenomenon» of myocardial ischemic cell death. II. Transmural progression of necrosis within the framework of ischemic bed size (myocardium at risk) and collateral flow // Lab. Invest. - 1979. - 40. - P. 633-44. (13)
6. Duncker D.J., Klassen C.L., Ishibashi Y., et al. Effect of temperature on myocardial infarction in swine // Am. J. Physiol. — 1996. — 270. — P. H1189-99. (15).
7. Heusch G. Heart rate in the pathophysiology of coronary blood flow and myocardial ischaemia:benefit from selective bradycardic agents // Br. J. Pharmacol. — 2008. — 153. — P. 1589-601 (16).
8. Van de Werf F. The history of coronary reperfusion // Eur. Heart J. — 2014. — 35. — P. 2510-5. (20)
9. Zhao Z.Q., Corvera J.S., Halkos M.E., et al. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning // American journal of physiology. Heart and Circulatory Physiology. — 2003. —285. — P. H579-88.
10. Eitel I., de Waha S., Wohrle J., et al. Comprehensive prognosis assessment by CMR imaging after ST-segment elevation myocardial infarction // J. Am. Coll Cardiol. — 2014. — 64. — P. 1217-26.
11. Mewton N., Thibault H., Roubille F., et al. Postconditioning attenuates no-reflow in STEMI patients // Basic Res. Cardiol. —
2013. — 108. — P. 383.
12. Heusch G. Molecular basis of cardioprotection: signal transduction in ischemic pre-, post, and remote conditioning // Circ. Res. — 2015. — 116. — P. 674-99.
13. Thien-Tri Cung, Olivier Morel, Guillaume Cayla, Gilles Rioufol, David Garcia-Dorado et al. Cyclosporine before PCI in Patients with Acute Myocardial Infarction // N. Engl. J. Med. — 2015. — 373. — P. 1021-1031.
14. Roolvink V., Ibanez B., Ottervanger J.P., et al. Early Intravenous Beta-Blockers in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Before Primary Percutaneous Coronary Intervention // J. Am. Coll Cardiol. — 2016 Jun 14. — 67 (23). — P. 2705-2715.
15. Selker H.P., Beshansky J.R., Sheehan P.R., et al. Out-of-hospital administration of intravenous glucose-insulin-potassium in patients with suspected acute coronary syndromes: the IMMEDIATE randomized controlled trial // JAMA. — 2012. — 307. — P. 1925-33.
16. Stone G.W., Maehara A., Witzenbichler B., et al. Intracoronary abciximab and aspiration thrombectomy in patients with large anterior myocardial infarction: the INFUSE-AMI randomized trial // JAMA. — 2012. — 307. — P. 1817-26. (136)
17. Ambrosio G., Savino K. CMR assessment of microvascular obstruction in STEMI: ready for prime time? // J. Am. Coll Cardiol. —
2014. — 64. — P. 1227-30. (144)
18. Erlinge D., Gotberg M., Lang I., et al. Rapid endovascular catheter core cooling combined with cold saline as an adjunct to percutaneous coronary intervention for the treatment of acute myocardial infarction. The CHILL-MI trial: a randomized controlled study of the use of central venous catheter core cooling combined with cold saline as an adjunct to percutaneous coronary intervention for the treatment of acute myocardial infarction // J. Am. Coll Cardiol. — 2014. — 63. — P. 1857-65. (112)
19. Hausenloy D.J., Erik Botker H., Condorelli G., et al. Translating cardioprotection for patient benefit: position paper from the Working Group of Cellular Biology of the Heart of the European Society of Cardiology // Cardiovasc. Res. — 2013. — 98. — P. 7-27.
www.pmarchive.ru
САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
w
