CC BY
45
Анестезиология и реаниматология 2020, №4, с. 100-110
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology2020041100
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2020, №4, pp. 100-110 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology2020041100
Периоперационная кардиопротекция в некардиальной хирургии: реалии и перспективы
© И.А. КОЗЛОВ
ГБУЗ МО «Московским областной научно-исследовательскии клиническим институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия
Профилактика периоперационных кардиальных осложнений в некардиальной хирургии является одной из актуальных комплексных проблем современной медицины. Проанализированы современные данные об эпидемиологии послеоперационных кардиальных осложнений и их клинико-социальное значение. Рассмотрены эффективность и показания к назначению нитратов, блокаторов кальциевых каналов, агонистов а2-адренергических рецепторов, ингаляционных анестетиков, в-адреноблокаторов, статинов и некоторых других лекарственных средств с целью периоперационной кардиопротекции. Сделан вывод, что спектр рекомендуемых кардиопротекторов в настоящее время ограничен, причем причиной отказа от использования ряда препаратов явилось не только отсутствие достаточной эффективности, но и риск развития осложнений. Одним из потенциально эффективных и безопасных фармакологических кардиопротекторов является экзогенный фосфо-креатин. Установлено, что ишемия-реперфузия миокарда и ряд заболеваний сердца сопровождаются выраженным дефицитом фосфокреатина. Современные исследования продемонстрировали, что помимо известных биоэнергетических свойств экзогенный фосфокреатин вызывает комплекс внеклеточных и внутриклеточных эффектов, в том числе оказывает антиапоптотическое и антиоксидантное действие. Приведен обзор основных характеристик экзогенного фосфокреатина, рассмотрена возможность использования его как периоперационного кардиопротектора у больных высокого карди-ального риска при некардиальных оперативных вмешательствах.
Ключевые слова: фосфокреатин, кардиопротекция, кардиальный риск, периоперационные кардиальные осложнения, инфаркт миокарда, некардиальная хирургия.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРЕ:
Козлов И.А. — https://orcid.org/0000-0003-1910-0207; e-mail: iakozlov@mail.ru КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Козлов И.А. Периоперационная кардиопротекция в некардиальной хирургии: реалии и перспективы. Анестезиология и реаниматология. 2020;4:100-110. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology2020041100
Perioperative cardioprotection in noncardiac surgery: realities and prospects
©I.A. KOZLOV
Moscow Regional Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirskiy, Moscow, Russian
Prevention of perioperative cardiac complications in noncardiac surgery is one of the urgent problems of modern medicine. The current data on the epidemiology of postoperative cardiac complications and their clinical and social significance have been analyzed. The efficacy and indications for perioperative cardioprotection of nitrates, calcium channel blockers, a2-agonists, inhalation anesthetics, P-blockers, statins and some other drugs have been analyzed. It was concluded that the range of recommended cardioprotectors is currently limited. The reason for this is the lack of sufficient effectiveness, but also the risk of complications. One of the most effective and safe pharmacological cardioprotectors is exogenous phosphocreatine. It has been established that myocardial ischemia-reperfusion and a number of heart diseases are accompanied by a pronounced deficiency of phosphocreatine. Modern studies have demonstrated that, in addition to the known bioenergetic properties, exogenous phosphocreatine has a complex of extracellular and intracellular effects, including antiapoptotic and antioxidant properties. A review of the main characteristics of exogenous phosphocreatine, which determines the possibility of its use as a perioperionic cardioprotector in patients with high cardiac risk, who cause noncardiac surgery, is presented.
Keywords: phosphocreatine, cardioprotection, cardiac risk, perioperative cardiac complications, myocardial infarction, noncardiac surgery
INFORMATION ABOUT AUTHOR:
Kozlov I.A. — https://orcid.org/0000-0003-1910-0207; e-mail: iakozlov@mail.ru
TO CITE THIS ARTICLE:
Kozlov IA. Perioperative cardioprotection in noncardiac surgery: realities and prospects. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology =
AnesteziologiyaIReanimatologiya. 2020;4:100-110. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology2020041100
РЕЗЮМЕ
ABSTRACT
Проблема кардиальных осложнений при некардиальных операциях, имеющая не только медицинское, но и большое социальное значение, постоянно обсуждается в медицинской литературе. В течение последних лет опубликованы развернутые международные и национальные клинические рекомендации по основным принципам периоперационного обследования и ведения больных высокого кардиального риска [1—5]. Это в полной мере относится к лицам пожилого и старческого возраста, а также к больным любого возраста с сопутствующей ишемической болезнью сердца (ИБС) [6—8].
Повреждение миокарда (ПМ) и инфаркт миокарда (ИМ), ассоциированные с некардиальной хирургией [9], в настоящее время рассматривают не только как предикторы тяжелого клинического течения и госпитальной летальности, но и как возможную причину различных осложнений и неблагоприятных исходов после выписки больных из стационара [10, 11]. По данным масштабного исследования, включившего около 4 млн хирургических больных, периоперационный ИМ занимает 14% в структуре госпитальной летальности после некардиальных операций [11]. У больных с периоперационным ИМ 30-суточная смертность составляет 15,9% по сравнению с 0,5% в остальных наблюдениях (р<0,001). Кроме того, авторы установили, что больных, перенесших ИМ, в 3 раза чаще повторно госпитализируют в течение месяца после выписки, причем причиной этого чаще становятся сердечно-сосудистые осложнения. У больных, перенесших периоперационный ИМ, 30-суточная смертность составляет более 15,9%, а 6-месячная — 17,6%. При более чем одной повторной госпитализации 6-месячная смертность возрастает до 36,2% [11].
Периоперационное ПМ определяют как повышение уровня кардиоспецифического тропонина (Тп) в течение 30 суток послеоперационного периода в результате миокар-диальной ишемии, которая не результировалась в ИМ [9]. На примере кардиоспецифического ТпТ (высокочувствительный метод определения) показано, что уровень биомаркера равный и более 0,03 нг/мл указывает на 17%-ный риск 30-суточной смертности [10]. Таким образом, пери-операционные ИМ и ПМ определяют отдаленную смертность и существенное снижение качества жизни больных.
Из 100 млн больных в возрасте 45 лет и старше, которым в мире ежегодно выполняют некардиальные оперативные вмешательства, ИМ переносят около 3 млн, а ПМ — 10—13 млн человек [12]. Периоперационный ИМ в 75% наблюдений протекает без клинических симптомов. Более чем в 70% наблюдений он развивается в течение 48 ч после операции, когда боли в зоне вмешательства и назначение анальгетиков маскируют стенокардию [13].
Распространенность и опасность ИМ и ПМ, ассоциированных с некардиальными оперативными вмешательствами, обусловили закономерный интерес к оптимизации «риск-снижающей» стратегии, важным компонентом которой является адъювантная периоперационная фармакологическая кардиопротекция. Отличительной особенностью этого раздела многочисленных клинических рекомендаций является необходимость его постоянного обновления: появление новых данных заставляет пересматривать актуальность тех или иных положений, причем рекомендации, выпускаемые в различных странах, могут иметь отличия.
Современное состояние фармакологической
кардиопротекции
В области фармакологической кардиопротекции за последние годы сложилась в определенной степени парадок-
сальная ситуация. Активное изучение ряда потенциально эффективных кардиопротекторных препаратов продемонстрировало их неэффективность, а иногда и потенциальную опасность. В результате по мере увеличения числа исследований уменьшается число препаратов, использование которых рекомендовано. Это особенно отчетливо проявилось при попытках внедрить в практику профилактическое назначение нитратов, блокаторов кальциевых каналов и аго-нистов а2-адренергических рецепторов.
Нитраты, несомненно, относятся к препаратам, способным купировать острую ишемию миокарда за счет комплексного воздействия на детерминанты производительности сердца и коронарного кровотока, причем периоперационное назначение нитратов легко реализуемо. Нитроглицерин и другие нитропрепараты обеспечивают уменьшение преднагрузки, систолического напряжения миокарда и постнагрузки, восстановление баланса коронарного кровотока, дилатацию коронарных артерий и увеличение субэндокардиального кровотока за счет снижения левожелудочкового диастолического давления и др. [14]. Однако отношение к профилактическому использованию нитропрепаратов в настоящее время отрицательное. Если в Европейских рекомендациях 2014 г. [5] профилактическое применение этих препаратов еще допускалось, то в настоящее время некоторые авторы подчеркивают, что рутинное периоперационное назначение нитратов для снижения риска ИМ и ПМ не показано и увеличивает риск расстройств кровообращения (артериальная гипотензия, тахикардия) за счет синергизма с анестетиками и/или гемодинамиче-скими эффектами нейроаксиальных блокад [2, 4].
Блокаторы кальциевых каналов также обсуждались в качестве возможных кардиопротекторов, так как могут благоприятно влиять на баланс кислорода в миокарде. Это подтверждалось данными метаанализа 2003 г., авторы которого установили, что дилтиазем снижает частоту пери-операционной ишемии миокарда и суправентрикулярной тахикардии, а также ассоциирован с тенденцией к уменьшению риска развития ИМ и летальности [15].
В дальнейшем продемонстрирована неэффективность блокаторов кальциевых каналов в снижении риска развития периоперационных кардиальных осложнений, в частности, фибрилляции предсердий [16]. Установлено также, что в сосудистой хирургии использование нифедипина повышает периоперационную летальность [17]. В соответствии с последними зарубежными рекомендациями блокаторы кальциевых каналов не рекомендованы для адъювантной кардиопротекции, причем нифедипин противопоказан категорически [2, 4].
Агонисты а2-адренорецепторов являются еще одним примером неоправдавшихся надежд на эффективную периоперационную кардиопротекцию. Потенциальное кар-диопротекторное действие препаратов этой группы, в частности, дексмедетомидина, объясняют симпатолизисом (урежение частоты сердечных сокращений и умеренное снижение артериального давления), оптимизирующим мио-кардиальный баланс кислорода, уменьшением эффекта коронарного «обкрадывания» ишемизированных зон, противовоспалительными, антиоксидантнтыми и другими благоприятными клеточными эффектами [18].
В Кохрейновском обзоре 2009 г. показано, что периоперационное назначение агонистов а2-адренорецепторов в периоперационном периоде снижает частоту ишемии миокарда и риск летальности, а после сосудистых операций также и частоту развития ИМ [19]. Однако спустя 9
лет в новом Кохрейновском обзоре продемонстрировано отсутствие каких-либо положительных эффектов агони-стов а2-адренорецепторов на частоту кардиальных осложнений и госпитальную летальность [20]. Более того, установили, что применение этих препаратов повышает риск брадикардии и артериальной гипотензии. В результате назначение агонистов а2-адренорецепторов с целью снижения частоты кардиальных осложнений стали считать не-показанным [2, 4].
Концепция анестетического кондиционирования как эффективной меры интраоперационной кардиопротекции в настоящее время также не находит клинического подтверждения. С одной стороны, развитие кондиционирования миокарда под влиянием галогенсодержащих анестетиков не вызывает сомнений [21, 22], с другой стороны, при клинических исследованиях однозначных доказательств реализации этого феномена не получено [23, 24]. Поэтому в большинстве современных клинических рекомендаций ингаляционные анестетики не рассматривают в качестве специфических кардиопротекторов при некардиаль-ных оперативных вмешательствах [3, 5]. Отсутствуют четкие клинические рекомендации, нормирующие методики анестезии и выбор конкретных препаратов.
В результате отказа от профилактического назначения большинства потенциально эффективных кардиопротекторов [2, 4] современная фармакологическая кардиопротекция в некардиальной хирургии свелась только к предоперационной терапии ß-адреноблокаторами и ста-тинами. Доказательные рекомендации единодушно указывают, что больные, принимающие пероральные формы ß-адреноблокаторов, должны продолжать их прием в пери-операционном периоде [2—5]. Столь же единодушно отрицательное отношение к назначению этих препаратов непосредственно накануне или в день операции. Вопрос о целесообразных сроках начала предоперационной терапии ß-адреноблокаторами остается нерешенным.
В одних рекомендациях допускается начало приема антагонистов ß1-адренергических рецепторов не менее чем за 2 суток до оперативного вмешательства высокого риска у больных с установленным диагнозом ИБС и/ или повышенным кардиальным риском [3—5]. В других целесообразность такой профилактической меры подвергают сомнению, указывая, что если больной не получает ß-адреноблокаторы постоянно, то и начинать их прием перед операцией не следует [2].
Определенный диссонанс в устоявшееся мнение о необходимости продолжения приема ß-адреноблокаторов в периоперационном периоде вносят отдельные исследования, выполненные в самое последнее время. Например, метаанализ 2018 г., в который включено 21 исследование (11 608 клинических наблюдений), выявил у больных, получающих ß-адреноблокаторы, с одной стороны, снижение риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий, а с другой — повышенный риск развития брадиарит-мий и летальности [16].
Благодаря обширному когортному исследованию американских авторов, опубликованному в 2018 г. и включившему 11 875 больных, которым выполнили вмешательства по поводу критической ишемии нижних конечностей, было обнаружено, что предоперационная ß-адренергическая блокада повышает риск 30-суточной смертности, развития инсульта и ИМ [25].
1. Рекомендованной мерой профилактики кардиальных осложнений в некардиальной хирургии считают прием
статинов [2—5]. Оказывая противовоспалительное, эндоте-лийстабилизирующее, антиоксидантное и антитромботи-ческое действие, эти препараты предотвращают дестабилизацию атероматозных бляшек, обеспечивают их регресс, снижают аггрегацию тромбоцитов и вызывают ряд других плейотропных эффектов [26]. Убедительно показано, что статины уменьшают частоту периоперационной ишемии миокарда, концентрацию Tn, выраженность окисли-тельно-нитрозинового стресса и снижают общий риск развития кардиальных осложнений у больных, которым выполняют сосудистые операции [27]. В метаанализе 2018 г. продемонстрировано, что периоперационный прием ста-тинов снижает частоту развития послеоперационных ИМ и впервые возникшей фибрилляции предсердий, а также риск комбинированных конечных точек «летальный исход/ИМ» и «ИМ/инсульт» [28]. Показано, что у больных, принимающих статины, эффективное снижение летальности и профилактика кардиальных осложнений обеспечиваются при максимально раннем возобновлении их приема после операции [29].
Применение статинов включено в соответствующие рекомендации, но с некоторыми ограничениями [2—6]. Однозначно больные, принимающие статины, должны продолжать их прием в периоперационном периоде. Перед сосудистыми операциями (открытыми или эндоваскулярными) назначение статинов может быть показанным независимо от наличия факторов риска развития кардиальных осложнений. Однако их необходимо назначить как минимум за одну, а лучше за две недели до вмешательства. Предположение о том, что короткий курс статинов, начинаемый непосредственно перед операцией, может обеспечить снижение летальности и кардиальных осложнений, в результате обширного многоцентрового исследования не подтвердилось [30]. В связи с этим становится понятно, что стати-новая кардиопротекция имеет ограниченные возможности в рамках анестезиолого-реаниматологического обеспечения операций у больных высокого кардиального риска.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина (сартаны), ингибиторы неприлизина и антиагреганты являются частыми компонентами терапии ИБС, гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Однако эти препараты рассматривают не столько в аспекте профилактического назначения больным высокого риска перед операцией, сколько в аспекте возможности поддержания их приема, целесообразности или допустимости отмены [31].
В настоящее время изучают эффективность послеоперационного назначения прямого ингибитора тромбина да-бигатрана этексилата у больных с ПМ, выявленным после некардиальных операций [32]. Предварительно показано, что такая антикоагулянтная профилактика не увеличивает риск развития значительных кровотечений и снижает частоту сосудистых осложнений (общая частота сосудистой смертности, нефатальных ИМ, ишемических инсультов, периферических артериальных тромбозов и венозных тром-боэмболий). Однако профилактическое назначение даби-гатрана этексилата непосредственно в предоперационном периоде по очевидным причинам не имеет широких перспектив.
Внимание клиницистов привлекает и возможность профилактики периоперационных кардиальных осложнений с помощью кальциевого сенситизатора левосименда-на. Наряду с оптимизацией кардиогемодинамики, повышением инотропизма без увеличения потребности миокарда
в кислороде этот препарат улучшает миокардиальный аэробный метаболизм и вызывает фармакологическое пре-кондиционирование, что делает его перспективным для подготовки к операциям больных с ХСН [1]. Показано, что такая подготовка не влияет на летальность, но сокращает потребность в периоперационном назначении сим-патомиметических кардиотоников, сокращает время пребывания больных в отделении реанимации и интенсивной терапии и укорачивает госпитализацию в целом [33]. Однако применение левосимендана при подготовке к некар-диальным хирургическим вмешательствам у больных высокого риска остается недостаточно разработанным. Безопасное использование препарата требует соблюдения ряда условий. Его эффект развивается через 6—12 ч после начала введения, поэтому последнее должно выполняться до операции. Инфузию длительностью около суток следует осуществлять под контролем жизненно важных функций в отделении реанимации и интенсивной терапии. Все это ограничивает возможность использования левосимендана в качестве рутинной профилактической меры.
Резюмируя изложенную информацию, можно констатировать, что арсенал средств для фармакологической кардиопротекции при некардиальных оперативных вмешательствах в настоящее время ограничен. В результате обоснованного отказа от профилактического использования целого ряда кардиопротекторов в распоряжении анестезиологов-реаниматологов практически не осталось безопасных фармакологических агентов, способных защитить миокард от комплекса неблагоприятных воздействий, которые могут возникнуть в течение хирургического вмешательства. В связи с этим, несомненно, актуально внедрение в практику эффективных кардиопротекторных препаратов с быстрым наступлением результата, обладающих минимальными побочными действиями и оптимальным соотношением польза/риск.
Проблема кардиопротекции в настоящее время продолжает привлекать самое пристальное внимание исследователей. По запросу «кардиопротекция» система PubMed предлагает ссылки на 1595 публикаций за 2019 г. и 849 ссылок за I полугодие 2020 г. В этих работах активно обсуждаются экспериментальные и клинические аспекты фармакологической кардиопротекции в кардиологии, токсикологии, онкологии и других областях медицины. Например, в интервенционной кардиологии продолжают изучать эффективность аденозина, нитратов, ß-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, а также возможность кардио-протекции с помощью предсердного натрийуретического пептида, различных донаторов оксида азота, никорандила, циклоспорина, противодиабетических препаратов и прочее [22]. Важное место сохраняют различные метаболотропные препараты с кардиопротекторными эффектами, среди которых давно известная глюкозо-инсулин-калиевая смесь и новые фармакологические агенты — стимуляторы окисления глюкозы (активатор пируватдегидрогеназного комплекса дихлорацетат) и ингибиторы окисления жирных кислот (этомоксир, пергексилин, триметазидин) [34—36]. Обсуждая метаболизм сердечной мышцы при различных заболеваниях, авторы подчеркивают необходимость коррекции и оптимизации биоэнергетики [35].
Предпосылки для фосфокреатиновой кардиопротекции
Максимально наглядно сформулировал мнение о роли дефицита энергии в миокарде с нарушенной функцией S. Neubauer, назвав свой аналитический обзор «Недоста-
точное сердце — двигатель без горючего» [37]. При нарушении метаболизма макроэргических фосфатов в миокарде снижается содержание общего креатина, аденозин-трифосфата (АТФ) и фосфокреатина (ФК), увеличивается содержание аденозиндифосфата (АДФ), уменьшается перенос АТФ, угнетается активность миофибриллярной кре-атинкиназы и особенно митохондриальной креатинкиназы [37]. Снижение интрамиокардиального уровня АТФ и ФК происходит непропорционально: содержание ФК уменьшается в большей степени, в результате редуцируется отношение ФК/АТФ. Этот феномен описан при ИБС, ише-мической и дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), аортальном стенозе с гипертрофией миокарда. Особенно выраженно отношение ФК/АТФ снижается при сердечной недостаточности [37, 38]. У больных с ДКМП сниженное отношение ФК/АТФ находится в обратной связи с повышенным уровнем натрийуретического пептида В-типа [39] и является предиктором общей и кардиаль-ной летальности [37].
Макроэргический фосфат ФК является не только субстратом креатинкиназной реакции, пополняющей внутриклеточную энергию, но и переносчиком последней от митохондрий к сократительным элементам клетки в так назы-вамом фосфокреатиновом шунте [40]. Очень коротко роль ФК для биоэнергетики миокарда можно описать следующим образом [40, 41]. Креатин, входящий в состав ФК, на митохондриальной мембране присоединяет макроэргиче-скую фосфатную группу, входившую в состав АТФ, а затем отдает ее молекуле АДФ в саркоплазме, делая возможным мышечное сокращение. С метаболизмом ФК связан структурно-функциональный митохондрий-ассоцииро-ванный комплекс — митохондриальная «интеракстосома». В него включены различные белки и ферменты, поддерживающие обмен нуклеотидов и обеспечивающие передачу энергии в виде ФК от митохондрии к местам ее расходования. Функция митохондриальной «интерактосомы» регулируется внутриклеточной концентрацией креатина и отношением ФК/креатин [41].
Обеспечивая регенерацию АТФ, ФК комплексно влияет на процессы сокращения-расслабления миокарда. Прежде всего, пополнение пула АТФ необходимо для обеспечения актин-миозиновых взаимодействий. Сарколеммальная креатинкиназная реакция восполняет запас АТФ, необходимый для реализации медленного входящего кальциевого тока [42]. Низкий уровень внутриклеточного ФК соответствует низкой скорости регенерации АТФ, в результате чего возрастает длительность обратимой контрактуры мио-фибрилл, нарушаются как систолическая, так и диастоли-ческая функции миокарда [43].
В эксперименте продемонстрировано, что при ишемии в миокарде параллельно со снижением сократимости резко падает содержание ФК, тогда как уровень АТФ снижается умеренно [44]. В условиях ишемии сокращение сердечной мышцы прекращается, когда исчерпываются запасы ФК, но сохраняется около 90% АТФ [42]. После ишемии-репер-фузии миокарда установлена тесная связь между внутриклеточным уровнем ФК и сократимостью [45].
Наряду со свойствами макроэргического соединения ФК является биологически активным веществом. Он регулирует активность нескольких ферментных систем, в частности, ингибирует сарколеммальную 5'-нуклеотидазу. Снижение активности этого фермента обеспечивает сохранение внутриклеточного пула аденозинмонофосфата (АМФ), который является исходным субстратом для образования
АТФ. При повышенной активности 5'-нуклеотидазы АМФ распадается до аденина, который выходит из клетки. В результате ресинтез АТФ становится невозможным [42]. Также ФК может связываться с регуляторными центрами ряда других ферментов.
В течение последних лет возобновился активный интерес клиницистов к использованию экзогенного ФК (ЭФК) как кардиопротектора в различных клинических ситуациях. Опубликованы результаты метаанализов, подтвердившие высокую эффективность препарата [46, 47]. Установлено, что в общей популяции больных с заболеваниями сердца (более 3 тыс. наблюдений) ЭФК обеспечил трехкратное снижение общей летальности (отношение шансов (ОШ) 0,71; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,51— 0,99; р=0,04); уменьшение риска тяжелых аритмий (ОШ 0,42; 95% ДИ 0,27—0,66; р<0,001); уменьшение потребности в назначении симпатомиметических кардиотоников (ОШ 0,39; 95% ДИ 0,25—0,61;р<0,001) [46]. Использование ЭФК ассоциировалось с более высокой фракцией изгнания (ФИ) левого желудочка (ЛЖ) (95% ДИ 1,18—6,46; р=0,005) и снижением уровня MB-фракции креатинфос-фокиназы (МВ-КФК) (95% ДИ -8,01...-4,15; р<0,001).
У кардиохирургических больных (более 1900 наблюдений) назначение ЭФК обеспечило снижение риска развития тяжелых аритмий (ОШ 0,44; 95% ДИ 0,27—0,69; p<0,001), уменьшение потребности в использовании инотропных препаратов (ОШ 0,47; 95% ДИ 0,35—0,61; p<0,001), большую ФИ ЛЖ после операций (95% ДИ 2,07—4,29; р<0,001) и уменьшение (р<0,001) послеоперационного прироста МВ-КФК [47]. Практически одновременно с метаанали-зами опубликован фармакоэкономический анализ, авторы которого продемонстрировали, что добавление ЭФК к стандартным схемам лечения кардиологических и кардиохирургических больных повышает эффективность терапии, оцениваемую по «добавленным годам жизни», а также улучшает фармакоэкономические показатели «затраты—эффектив-ность» и «влияние на бюджет» [48].
В последние годы опубликованы исследования фосфо-креатиновой кардиопротекции в различных клинических ситуациях [49—52], масштабные экспериментальные работы [53—56] и обзоры, посвященные ЭФК [57—62]. Благодаря этим исследованиям не только возобновился интерес к клиническому использованию ЭФК, но и существенно изменились представления о механизме его кардиопротек-торного действия.
Механизм кардиопротекции, обеспечиваемой экзогенным фосфокреатином
Фосфокреатиновая кардиопротекция имеет многокомпонентный механизм, причем ряд его звеньев установлен лишь в последние годы [59]. Можно выделить:
— эффекты ЭФК как субстрата креатинкиназной реакции;
— эффекты ЭФК как регулятора различных ферментных систем;
— эффекты ЭФК как цвиттер-иона, вступающего в электрохимическое взаимодействие с фосфолипидами клеточной мембраны;
— опосредованные эффекты ЭФК, обусловленные улучшением коронарной микроциркуляции и профилактикой тромбообразования за счет повышения деформируемости эритроцитов и антитромботического действия. Впервые кардиопротекторный эффект ЭФК продемонстрирован в эксперименте в начале 70-х годов прошлого века [63]. Установлено, что в условиях аноксии ЭФК
уменьшает темп снижения сократимости изолированной сердечной мышцы и обеспечивает антиаритмический эффект. Впоследствии на различных экспериментальных моделях ишемии-реперфузии показано, что ЭФК существенно улучшает сократительную функцию сердца после ишемии, обеспечивает сохранение в кардиомиоцитах более высокого уровня АТФ и ФК, уменьшает выход креатин-киназы из клеток, предупреждает повреждения сарколеммы, снижает риск развития фибрилляции желудочков [45]. В дальнейшем в эксперименте показано, что ЭФК [45, 64]:
— при острой коронарной окклюзии нормализует деятельность сердца и предохраняет мембраны кардио-миоцитов от ишемических повреждений;
— увеличивает коллатеральный кровоток, в том числе за счет снижения вязкости крови и предотвращения агрегации тромбоцитов на поврежденной сосудистой стенке в очаге ишемического поражения;
— значительно сокращает зону относительной ишемии миокарда и уменьшает площадь некроза миокарда;
— оказывает антиаритмическое, в частности, антифи-брилляторное действие.
Благоприятное влияние ЭФК на биоэнергетику и функцию миокарда, перенесшего транзиторную окклюзию коронарной артерии, полностью подтвердилось в современных экспериментальных исследованиях [65]. Продемонстрировано, что при экспериментальной высокой спинальной травме ЭФК снижает выброс в кровь МВ-КФК и кардио-специфического TnI, а также предотвращает ультраструктурные повреждения миофибрилл, митохондрий, саркоме-ра и других внутриклеточных структур, уменьшает деградацию кальций-чувствительных рецепторов [66].
Кардиопротекторные свойства ЭФК могут быть обусловлены как внутриклеточными, так и внеклеточными эффектами препарата. Проницаемость мембраны кардио-миоцита для молекул ЭФК показана в целом ряде исследований. Меченный изотопом 32Р ЭФК in vitro поглощается клетками, причем 32Р включается в тканевую АТФ [67, 68]. Поглощение меченого ЭФК повышается в ишемизирован-ном миокарде, зависит от времени воздействия и концентрации субстрата в перфузате [40].
При развитии внутриклеточного эффекта ФК играет роль макроэргического фосфата, субстрата кретинкиназ-ной реакции, обеспечивая ресинтез и доступность АТФ для внутриклеточных структур. Наряду с увеличением содержания ФК и АТФ в миокарде [45, 65, 69], ЭФК, снижая концентрацию АДФ, может уменьшать АДФ-зависимое инги-бование фермента, обеспечивающего синтез адениннукле-отидов de novo — фосфорибозилпирофосфатсинтетазы [70].
Вместе с тем скорость накопления меченого ЭФК в миокарде не может полностью объяснить прирост миокарди-ального содержания АТФ [42]. При оценке плазменной концентраци ЭФК и его метаболита креатина параллельно с определением миокардиального уровня креатина и АТФ установлено, что около 40% прироста АТФ может быть обусловлено не самим ЭФК, а поступлением в миокард его метаболита креатина [54]. С увеличением внутриклеточного содержания креатина может быть связано и регулирующее влияние ЭФК на синтез адениннуклеотидов [70].
Установлен еще ряд механизмов кардиопротекции и улучшения биоэнергетики, для реализации которых молекула ЭФК не должна проникать в клетки миокарда. При ишемии ЭФК предохраняет клеточный пул адениннуклеотидов от деградации путем ингибирования ферментов сарколеммальной системы, состоящей из 5'-нуклеотида-
зы, АМФ-дезаминазы и фосфатазы. Эта система способна дефосфорилировать АМФ до аденина, и он покидает кар-диомиоцит. В результате становится невозможным восстановление синтеза АТФ в процессе реоксигенации [42, 70]. ЭФК при ишемии/реперфузии ингибирует активность расположенных на сарколемме ферментов, регулирующих образование и метаболизм лизофосфоглицеридов, предохраняя фосфолипиды клеточной мембраны от разрушения [40]. Эндогенный ФК и ЭФК могут взаимодействовать с заряженными фосфолипидами, расположенными по обе стороны сарколеммы, поддерживая ее стабильность [59]. Доказан защитный эффект ЭФК на гликокаликс мембраны [45]. Считают, что ЭФК может взаимодействовать с мембранными фосфолипидами не только биохимически, но и путем цвиттер-ионных электрических процессов. Мембрано-стабилизирующее действие ЭФК определяет его антиаритмический эффект при ишемии-реперфузии и остром ИМ [42, 64]. Внеклеточный характер указанного эффекта подтверждается тем, что структурный аналог ЭФК фосфокре-атинин, неактивный для креатинкиназной реакции, также обладает антиаритмической активностью [71].
В последние годы выявлен еще ряд эффектов ЭФК, которые напрямую не связаны с его биоэнергетической функцией. Прежде всего это антиапоптотическая активность [55, 72]. В эксперименте установлено, что при ишемически-реперфузионном повреждении миокарда ЭФК не только уменьшает размер некроза миокарда и поступление в кровь креатинкиназы, миелопероксидазы и лактатдегидрогена-зы, но и снижает продукцию фактора некроза опухоли а и ядерного фактора В, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа и апоптоза [56]. В результате введения ЭФК в ишемизированном миокарде возрастает экспрессия внутриклеточного фактора Вс1-2, подавляющего апоптоз, и фосфорилированной АКТ-киназы — важнейшего фермента, регулирующего выживание клеток [56]. Анти-апоптотические эффекты ЭФК могут также опосредоваться влиянием на митохондриальные дыхательные цепи [53].
Вероятно, одним из компонентов кардиопротекции, вызываемой ЭФК, является антиоксидантный эффект. В эксперименте под действием ЭФК снижается образование активных форм кислорода и уменьшается образование малонового диальдегида [53, 73]. В клинических условиях показано, что ЭФК повышает активность супероксиддис-мутазы и редуцирует образование малонового диальдегида при искусственном кровообращении [51].
Фармакодинамика ЭФК также проявляется в улучшении микроциркуляции и повышении доставки миокарду кислорода. Выявлено несколько механизмов, обеспечивающих этот эффект. ЭФК повышает осмотическую резистентность эритроцитов и улучшает пластичность их мембран в результате оптимизации биоэнергетики этих клеток. Своеобразие действия ЭФК на эритроциты обусловлено тем, что в них нет креатин-киназной реакции, поэтому прирост АТФ может быть связан только с внеклеточным действием ЭФК — ингибирующим влиянием на сарко-леммальные ферменты, в частности, на 5'-нуклеотидазу, обеспечивающие катаболизм адениннуклеотидов [70, 74].
Кроме того, ЭФК стимулирует внеклеточную креатин-киназную реакцию и уменьшает количество АДФ, ингиби-руя агрегацию тромбоцитов [42]. Этот эффект препарата показан как в эксперименте [64], так и у больных ИБС [75, 76]. Положительное влияние ЭФК на гемореологию и эндотелий сосудов может играть важную роль в профилактике и уменьшении реперфузионного феномена no-ref1ow [77].
Таким образом, в соответствии с современными представлениями ЭФК не следует рассматривать только как проникающий через клеточную мембрану энергоемкий субстрат, обеспечивающий ресинтез АТФ в креатинкиназной реакции. Эффективность кардиопротекторного действия ЭФК лишь частично обусловлена участием в этой реакции. Большую роль для биоэнергетики играют ингиби-рующие влияния ЭФК на сарколеммальные ферментные системы, катаболизирующие адениннуклеотиды (внеклеточное действие) и внутриклеточные эффекты небольших количеств ЭФК или его метаболита креатина на митохон-дриальную интерактосому, регулирующую биоэнергетику, а также сигнальные пути, запускающие апоптоз. Антиаритмический эффект ЭФК обусловлен поддержанием целостности сарколеммы кардиомиоцита, предупреждением деградации фосфолипидов, разрушения гликокаликса и накопления лизофосфоглицеридов.
Клинической опыт фосфокреатиновой
кардиопротекции в некардиальной хирургии
Несмотря на доказанную кардиопротекторную эффективность ЭФК в кардиохирургии [47], опыт применения препарата у больных высокого риска при некардиаль-ных оперативных вмешательствах остается ограниченным. Успешно использовали ЭФК при сосудистых операциях [78]. Препарат назначали по схеме: 4 г в предоперационном периоде и 8 г в течение суток после операции. Авторы показали, что ЭФК обеспечивает увеличение сердечного выброса через 12 и 24 ч после операции, снижение более чем в 4 раза частоты желудочковых аритмий и более высокую ФИ ЛЖ в послеоперационном периоде.
У больных в возрасте 66 лет и старше с сопутствующей кардиальной патологией, постоянно принимающих карди-отропные препараты, которым выполняли онкологические операции на органах брюшной полости, ЭФК обеспечил комплекс благоприятных эффектов [49]. Препарат назначали в течение 5 сут до операции и 3 сут после по 2 г/сут, а в день операции — в дозе 4 г. В результате снизилась частота развития острого коронарного синдрома и несостоятельности анастомозов. Использование ЭФК позволило предотвратить какое-либо осложнение у каждого четвертого больного. Сократилась длительность госпитализации.
Непосредственное отношение к проблеме снижения риска развития кардиальных осложнений, обусловленных ишемически-реперфузинным ПМ в некардиальной хирургии, имеет опыт применения ЭФК при лечении больных ИБС [58, 60]. Отметим, что кардиологи проявили интерес к ЭФК вскоре после кардиохирургов, благодаря чему в конце 80-х и начале 90-х годов прошлого века выполнены рандомизированные, в том числе многоцентровые исследования. При добавлении ЭФК к стандартной терапии острого ИМ описаны уменьшение электрокардиографических признаков ИМ, уменьшение выброса в кровь МВ-КФК, значительное снижение частоты развития желудочковых аритмий и улучшение эхокардиографических показателей [79—82]. В дальнейшем ЭФК продемонстрировал свою эффективность в уменьшении реперфузионного повреждения миокарда при реваскуляризации путем чрескож-ной коронарной ангиопластики [52, 83].
Еще одна категория хирургических больных высокого риска — это пациенты с ХСН, наиболее частой причиной которой является ИБС [1, 8]. Накоплен значительный положительный опыт лечебного применения ЭФК в этой клинической ситуации. Работы, посвященные использова-
нию ЭФК при ХСН, подробно проанализированы в обзорах последних лет [57—61]. Учитывая данные о значении нарушений метаболизма ФК при ХСН [37, 39], использование ЭФК при ХСН, в том числе в периоперационном периоде некардиальных операций, представляется вполне патогенетически обоснованным.
Наконец, существует важный аспект применения ЭФК у больных высокого риска, который практически не освещен в рекомендациях, направленных на улучшение результатов хирургического лечения этой категории больных. Если не удается предупредить ишемически- ре-перфузионные изменения в миокарде у оперированных больных с сопутствующей ИБС, могут манифестировать острая сердечная недостаточность (ОСН) и угрожающие нарушения сердечного ритма [3, 5]. Экстраполируя на эту клиническую ситуацию результаты, полученные в кардиохирургии, можно предположить, что ЭФК окажется эффективным кардиопротекторным адъвантом для ино-тропной и антиаритмической терапии. Показано, что при ОСН введение препарата в максимально рекомендованных дозах сопровождается повышением насосного коэффициента левого желудочка и улучшением его скоростных характеристик, снижением диастолической жесткости миокарда, нормализацией его чувствительности к симпатомиметикам и усилением инотропных эффектов добутамина [84, 85]. Антиаритмическая эффективность ЭФК выявлена не только в метаанализах [46, 47], но и подтверждена в Кохрейновском обзоре [86]. В полной мере этот эффект проявился при коррекции послеоперационной фибрилляции предсердий [50], нередкой у хирургических больных высокого риска.
Изложенное дает основания предположить, что более широкое внедрение ЭФК как кардиопротекторного ком-
понента риск-снижающей стратегии может улучшить качество профилактики периоперационных ИМ и ПМ в не-кардиальной хирургии.
Заключение
Фармакологическая кардиопротекция играет важную роль в риск-снижающей стратегии, направленной на уменьшение частоты развития кардиальных осложнений при не-кардиальных оперативных вмешательствах.
Учитывая, что многие потенциальные кардиопротек-торы в настоящее время признаны непоказанными, внедрение в практику фармакологических агентов, благоприятно влияющих на миокард и обладающих оптимальным соотношением польза/риск, представляется, несомненно, актуальным. Одним из таких кардиопротекторов является экзогенный фосфокреатин, который в последние годы стал объектом метаанализов, рандомизированных клинических и экспериментальных исследований.
Расширились и углубились представления о комплексном регулирующем действии препарата на биоэнергетику, метаболизм адениннуклеотидов, внутриклеточные сигнальные пути, регулирующие жизнедеятельность кардиомио-цита, а также фосфолипидные компоненты сарколеммы. Особенности фармакодинамики экзогенного фосфокреа-тина определяют возможность его применения в качестве кардиопротектора, снижающего риск ишемически-репер-фузионного повреждения сердечной мышцы, в частности, инфаркта миокарда и повреждений миокарда, ассоциированных с некардиальной хирургией.
Конфликт интересов: автор является научным консультантом компании «Альфасигма Рус».
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Alvarez Escudero J, Calvo Vecino JM, Veiras S, García R, González A. Working Group of the CPG. Clinical Practice Guideline (CPG). Recom-mention strategy for reducing risk of heart failure patientsrequiring noncar-diac surgery: reducing risk of heart failure patients in noncardiac surgery. Revista Espanola de Anestesiologia y Reanimacion. 2015;62(7):359-419. https://doi.org/10.1016/j.redar.2015.05.002
2. Duceppe E, Parlow J, MacDonald P, Lyons K, McMullen M, Srinathan S, Graham M, Tandon V, Styles K, MD, Bessissow A, Sessler DI, Bryson G, Devereaux PJ. Canadian Cardiovascular Society Guidelines on Perioperative Cardiac Risk Assessment and Management for Patients Who Undergo Noncardiac Surgery. Canadian Journal of Cardiology. 2017;33(1):17-32. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2016.09.008
3. Fleisher LA, Fleischmann KE, Auerbach AD, Barnason SA, Beckman JA, Bozkurt B, Davila-Roman VG, Gerhard-Herman MD, Holly TA, Kane GC, Marine JE, Nelson MT, Spencer CC, Thompson A, Ting HH, Uretsky BF, Wijeysundera DN. American College of Cardiology; American Heart Association. 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Journal of the American College of Cardiology. 2014;64(22):77-137.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.07.944.
4. Gilbert-Kawai E, Montgomery H. Cardiovascular assessment for non-cardiac surgery: European guidelines. British Journal of Hospital Medicine. 2017;78(6):327-332.
https://doi.org/10.12968/hmed.2017.78.6.327
5. Kristensen SD, Knuuti J, Saraste A, Anker S, B0tker HE, Hert SD, Ford I, Gonzalez-Juanatey JR,Gorenek B, Heyndrickx GR, Hoeft A, Huber K, Iung B, Kjeldsen KP, Longrois D, Lüscher TF, Pierard L, Pocock S, Price S, Roffi M, Sirnes PA, Sousa-Uva M, Voudris V, Funck-Brentano C. 2014
ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society ofAnaesthesiology (ESA). European Heart Journal. 2014;35(35):2383-2431. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu282
6. Заболотских И.Б., Лебединский К.М., Григорьев Е.В., Григорьев С.В., Грицан А.И., Данилюк П.И., Киров М.Ю., Козлов И.А., Курапе-ев И.С., Лихванцев В.В., Мизиков В.М., Потиевская В.И., Субботин В.В. Периоперационное ведение больных с сопутствующей ише-мической болезнью сердца. Клинические рекомендации. Анестезиология-реаниматология. Клинические рекомендации. Под ред. Заболотских И.Б., Шифмана Е.М. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. Zabolotskykh IB, Lebedinskij KM, Grigor'ev EV, Grigor'ev SV, Griczan AI, Danilyuk PI, Kirov MYu, Kozlov IA, Kurapeev IS, Lixvancev VV, Mizikov VM, Potievskaya VI, Subbotin VV. Perioperacionnoe vedenie bol'ny'x s soputstvuyushhej ishemicheskoj bolezn'yu serdcza. Klinicheskie rekomen-dacii. Anesteziologiya- reanimatologiya. Klinicheskie rekomendacii. Pod red. Zabolotskykh I.B., Shifman E.M. M.: GEOTAR-Media; 2016. (In Russ.).
7. De Hert S, Staender S, Fritsch G, Hinkelbein J, Afshari A, Bettelli G, Bock M, Chew MS, Coburn M, De Robertis E, Drinhaus H, Feldheiser A, Geldner G, Lahner D, Macas A, Neuhaus C, Rauch S, Santos-Ampu-ero MA, Solca M, Tanha N, Traskaite V, Wagner G, Wappler F. Preoperative evaluation of adults undergoing elective noncardiac surgery: Updated guideline from the European Society of Anaesthesiology. European Journal of Anesthesiology. 2018;35(6):407-465. https://doi.org/10.1097/EJA.0000000000000817
8. Lee LKK, Tsai PNW, Ip KY, Irwin MG. Pre-operative cardiac optimisation: a directed review. Anaesthesia. 2019;74(suppl 1):67-79. https://doi.org/10.1111/anae.14511
9. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Chaitman BR, Bax JJ, Morrow DA, White HD. The Executive Group on behalf of the Joint ESC/ACC/ AHAWHF. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). European Heart Journal. 2019;40(3):237-269. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy462
10. Botto F, Alonso-Coello P, Chan MT, Villar JC, Xavier D, Srinathan S, Guy-att G, Cruz P, Graham M, Wang CY, Berwanger O, Pearse RM, Bicca-rd BM, Abraham V, Malaga G, Hillis GS, Rodseth RN, Cook D, Polanc-zyk CA, Szczeklik W, Sessler DI, Sheth T, Ackland GL, Leuwer M, Garg AX, Lemanach Y, Pettit S, Heels-Ansdell D, Luratibuse G, Walsh M, Sapsford R, Schünemann HJ, Kurz A, Thomas S, Mrkobrada M, Tha-bane L, Gerstein H, Paniagua P, Nagele P, Raina P, Yusuf S, Devereaux PJ, Devereaux PJ, Sessler DI, Walsh M, Guyatt G, McQueen MJ, Bhandari M, Cook D, Bosch J, Buckley N, Yusuf S, Chow CK, Hillis GS, Halliwell R, Li S, Lee VW, Mooney J, Polanczyk CA, Furtado MV, Berwanger O, Suzu-mura E, Santucci E, Leite K, Santo JA, Jardim CA, Cavalcanti AB, Guim-araes HP, Jacka MJ, Graham M, McAlister F, McMurtry S, Townsend D, Pannu N, Bagshaw S, Bessissow A, Bhandari M, Duceppe E, Eikelboom J, Ganame J, Hankinson J, Hill S, Jolly S, Lamy A, Ling E, Magloire P, Pare G, Reddy D, Szalay D, Tittley J, Weitz J, Whitlock R, Darvish-Ka-zim S, Debeer J, Kavsak P, Kearon C, Mizera R, O'Donnell M, McQueen M, Pinthus J, Ribas S, Simunovic M, Tandon V, Vanhelder T, Wine-maker M, Gerstein H, McDonald S, O'Bryne P, Patel A, Paul J, Puntha-kee Z, Raymer K, Salehian O, Spencer F, Walter S, Worster A, Adili A, Clase C, Cook D, Crowther M, Douketis J, Gangji A, Jackson P, Lim W, Lovrics P, Mazzadi S, Orovan W, Rudkowski J, Soth M, Tiboni M, Acedil-lo R, Garg A, Hildebrand A, Lam N, Macneil D, Mrkobrada M, Rosha-nov PS, Srinathan SK, Ramsey C, John PS, Thorlacius L, Siddiqui FS, Grocott HP, McKay A, Lee T, Amadeo R, Funk D, McDonald H, Zacharias J, Villar JC, Cortés OL, Chaparro MS, Vásquez S, Castañeda A, Ferreira S, Coriat P, Monneret D, Goarin JP, Esteve CI, Royer C, Daas G, Chan MT, Choi GY, Gin T, Lit LC, Xavier D, Sigamani A, Faruqui A, Dhanpal R, Almeida S, Cherian J, Furruqh S, Abraham V, Afzal L, George P, Mala S, Schünemann H, Muti P, Vizza E, Wang CY, Ong GS, Mansor M, Tan AS, Shariffuddin II, Vasanthan V, Hashim NH, Undok AW, Ki U, Lai HY, Ahmad WA, Razack AH, Malaga G, Valderrama-Victoria V, Loza-Herrera JD, De Los Angeles Lazo M, Rotta-Rotta A, Szczeklik W, Sokolowska B, Mu-sial J, Gorka J, Iwaszczuk P, Kozka M, Chwala M, Raczek M, Mrowiecki T, Kaczmarek B, Biccard B, Cassimjee H, Gopalan D, Kisten T, Mugabi A, Naidoo P, Naidoo R, Rodseth R, Skinner D, Torborg A, Paniagua P, Urru-tia G, Maestre ML, Santaló M, Gonzalez R, Font A, Martínez C, Pelaez X, De Antonio M, Villamor JM, García JA, Ferré MJ, Popova E, Alonso-Coel-
10 P, Garutti I, Cruz P, Fernández C, Palencia M, Díaz S, Del Castillo T, Varela A, de Miguel A, Muñoz M, Piñeiro P, Cusati G, Del Barrio M, Membrillo MJ, Orozco D, Reyes F, Sapsford RJ, Barth J, Scott J, Hall A, How-ell S, Lobley M, Woods J, Howard S, Fletcher J, Dewhirst N, Williams C, Rushton A, Welters I, Leuwer M, Pearse R, Ackland G, Khan A, Niebrze-gowska E, Benton S, Wragg A, Archbold A, Smith A, McAlees E, Rambal-
11 C, Macdonald N, Januszewska M, Stephens R, Reyes A, Paredes LG, Sultan P, Cain D, Whittle J, Del Arroyo AG, Sessler DI, Kurz A, Sun Z, Finnegan PS, Egan C, Honar H, Shahinyan A, Panjasawatwong K, Fu AY, Wang S, Reineks E, Nagele P, Blood J, Kalin M, Gibson D, Wildes T. Vascular Events in Noncardiac Surgery Patients Cohort Evaluation (VISION) Writing Group. Myocardial injury after noncardiac surgery: a large, international, prospective cohort study establishing diagnostic criteria, characteristics, predictors, and 30-day outcomes. Anesthesiology. 2014;120(3):564-578. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000000113
11. Smilowitz NR, Beckman JA, Sherman SE, Berger JS. Hospital Readmission after Perioperative Acute Myocardial Infarction Associated with Non-cardiac Surgery. Circulation. 2018;137(22):2332-2339. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032086
12. Devereaux PJ. Suboptimal Outcome of Myocardial Infarction after Noncardiac Surgery: Physicians Can and Should Do More. Circulation. 2018;137(22):2340-2343.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033766
13. Devereaux PJ, Xavier D, Pogue J, Guyatt G, Sigamani A, Garutti I, Leslie K, Rao-Melacini P, Chrolavicius S, Yang H, Macdonald C, Avezum A, Lanthier L, Hu W, Yusuf S. POISE (PeriOperative ISchemic Evaluation) Investigators. Characteristics and short-term prognosis of perioperative myocardial infarction in patients undergoing noncardiac surgery: a cohort study. Annals of Internal Medicine. 2011;154(8):523-528. https://doi.org/10.7326/0003-4819-154-8-201104190-00003
14. Hamarneh A, Sivaraman V, Bulluck H, Shanahan H, Kyle B, Ramlall M, Chung R, Jarvis C, Xenou M, Ariti C, Cordery R, Yellon DM, Hausenloy DJ. The Effect of Remote Ischemic Conditioning and Glyceryl Trini-trate on Perioperative Myocardial Injury in Cardiac Bypass Surgery Patients: Rationale and Design of the ERIC-GTN Study. Clinical Cardiology. 2015;38(11):641-646.
https://doi.org/10.1002/clc.22445
15. Wijeysundera DN, Beattie WS. Calcium channel blockers for reducing cardiac morbidity after noncardiac surgery: a meta-analysis. Anesthesia and Analgesia. 2003;97(3):634-641.
16. Oesterle A, Weber B, Tung R, Choudhry NK, Singh JP, Upadhyay GA. Preventing Postoperative Atrial Fibrillation after Noncardiac Surgery: A Metaanalysis. American Journal of Medicine. 2018;131(7):795-804.e5. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2018.01.032
17. Kertai MD, Westerhout CM, Varga KS, Acsady G, Gal J. Dihydropiridine calcium channel blockers and peri-operative mortality in aortic aneurysm surgery. British Journal of Anaesthesia. 2008;101(4):458-465. https://doi.org/10.1093/bja/aen173
18. Козлов И.А., Клыпа Т.В., Антонов И.О. Дексмедетомидин как кардио-протектор в кардиохирургии (обзор). Общая реаниматология. 2017;13(4):46-63.
Kozlov IA, Klypa TV, Antonov IO. Dexmedetomidine as a Cardioprotector in Cardiac Surgery (Review). Obshchaya reanimatologiya. 2017;13(4):46-63. (In Russ.).
https://doi.org/10.15360/1813-9779-2017-4-46-63
19. Wijeysundera DN, Bender JS, Beattie WS. Alpha-2 adrenergic agonists for the prevention of cardiac complications among patients undergoing surgery. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009;7(4):CD004126. https://doi.org/ 10.1002/14651858.CD004126.pub
20. Duncan D, Sankar A, Beattie WS, Wijeysundera DN. Alpha-2 adrenergic agonists for the prevention of cardiac complications among adults undergoing surgery. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018;3(3):CD004126.
https://doi.org/10.1002/14651858.CD004126.pub3
21. De Hert SG, Turani F, Mathur S, Stowe DF. Cardioprotection with volatile anesthetics: mechanisms and clinical implications. Anesthesia and Analgesia. 2005;100(6):1584-1593. https://doi.org/10.1186/2045-9912-2-22
22. Santillo E, Migale M, Postacchini D, Balestrini F, Incalzi RA. Cardioprotection by Conditioning Mimetic Drugs. Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry. 2016;15(1):15-30.
https://doi.org/ 10.2174/1871523015666160719155122
23. Лихванцев В.В., Тимошин С.С., Гребенчиков О.А., Шапошников А.А., Скрипкин Ю.В., Борисов К.Ю. Клиническая значимость анестетического прекондиционирования у пациентов высокого риска в некардиальной хирургии. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2012;9(3):3-8.
Likhvantsev VV, Timoshin SS, Grebenchikov OA, Shaposhnikov AA, Skrip-kin YuV, Borisov KYu. Clinical significance of anaesthetic preconditioning in high-risk patients in non-cardiac surgery. Vestnik anesteziologii i reanima-tologii. 2012;9(3):3-8. (In Russ.). http://www.far.org.ru/VAIR/VAIR%202012-3.pdf
24. De Hert S, Moerman A. Anesthetic Preconditioning: Have We Found the Holy Grail of Perioperative Cardioprotection? Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2018;32(3):1135-1136. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2018.01.001
25. Shannon AH, Mehaffey JH, Cullen JM, Hawkins RB, Roy R, Upchurch GRJr, Robinson WP. Preoperative beta blockade is associated with increased rates of 30-day major adverse cardiac events in critical limb ischemia patients undergoing infrainguinal revascularization. Journal of Vascular Surgery. 2019;69(4):1167-1172.e1. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2018.07.077
26. Ломиворотов В.В., Ефремов С.М., Абубакиров М.Н., Мерекин Д.Н. Стоит ли отменять статины в периоперационном периоде. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2018;15(4):86-90.
Lomivorotov VV, Efremov SM, Abubakirov MN, Merekin DN. Should statins be discontinued in peri-operative period? Vestnik anesteziologii i re-animatologii. 2018;15(4):86-90. (In Russ.). https://doi.org/10.21292/2078-5658-2018-15-4-86-90
27.
28.
O'Neil-Callahan K, Katsimaglis G, Tepper MR, Ryan J, Mosby C, Ioanni-dis JP, Danias PG. Statins decrease perioperative cardiac complications in patients undergoing noncardiac vascular surgery: the Statins for Risk Reduction in Surgery (StaRRS) study. Journal of the American College of Cardiology. 2005;45(3):336-342. https://doi.org/10.1016/joacc.2004.10.048
Ma B, Sun J, Diao S, Zheng B, Li H. Effects of perioperative statins on patient outcomes after noncardiac surgery: a meta-analysis. Annals of Medicine. 2018;50(5):402-409.
https://doi.org/10.1080/07853890.2018.1471217 29. London MJ, Schwartz GG, Hur K, Henderson WG. Association of Perioperative Statin Use with Mortality and Morbidity after Major Noncardiac Surgery. JAMA Internal Medicine. 2017;177(2):231-242. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2016.8005
30. Berwanger O, de Barros E, Silva PG, Barbosa RR, Precoma DB, Figueire-do EL, Hajjar LA, Kruel CD, Alboim C, Almeida AP, Dracoulakis MD, Fil-ho HV, Carmona MJ, Maia LN, de Oliveira Filho JB, Saraiva JF, Soares RM, Damiani L, Paisani D, Kodama AA, Gonzales B, Ikeoka DT, Devereaux PJ, Lopes RD. LOAD Investigators. Atorvastatin for high-risk statin-naïve patients undergoing noncardiac surgery: The Lowering the Risk of Operative Complications Using Atorvastatin Loading Dose (LOAD) randomized trial. American Heart Journal. 2017;184:88-96. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2016.11.001
31. Козлов И.А., Овезов А.М., Петровская Э.Л. Периоперационное повреждение миокарда и сердечная недостаточность в некардиальной хирургии (обзор). Часть 2. Снижение риска периоперационных кардиальных осложнений с помощью фармакологических мер и оптимизации анестезиолого-реаниматологического обеспечения. Общая реаниматология. 2019;15(3):83-101.
Kozlov IA, Ovezov AM, Petrovskaya EL. Perioperative Myocardial Damage and Heart Failure in Noncardiac Surgery (Review). Part 2. Reduction of the Risk of Perioperative Cardiac Complications by Pharmacological Measures and Optimization ofAnesthetic and Critical Care Support. Obshchaya rean-imatologiya. 2019;15(3):83-101. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-3-83-101
32.
33.
34.
35.
36.
37.
Devereaux PJ, Duceppe E, Guyatt G, Tandon V, Rodseth R, Biccard BM, Xavier D, Szczeklik W, Meyhof CS, Vincent J, Franzosi MG, Srinathan SK, Erb J, Magloire P, Neary J, Rao M, Rahate PV, Chaudhry NK, Mayosi B, de Nadal M, Iglesias PP, Berwanger O, Villar JC, Botto F, Eikelboom JW, Sessler DI, Kearon C, Pettit S, Sharma M, Connolly SJ, Bangdiwala SI, Rao-Melacini P, Hoeft A, Yusuf S. MANAGE Investigators. Dabigatran in patients with myocardial injury after non-cardiac surgery (MANAGE): an international, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2018;391(10137):2325-2334. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30832-8
Лихванцев В.В., Убасев Ю.В., Скрипкин Ю.В., Забелина Т.С., Сунгу-ров В.А., Ломиворотов В.В., Марченко Д.Н. Предоперационная профилактика сердечной недостаточности в некардиальной хирургии. Общая реаниматология. 2016;12(3):48-61.
Likhvantsev VV, Ubasev YV, Skripkin YV, Zabelina TS, Sungurov VA, Lo-mivorotov VV, Marchenko DN. Preoperative Prevention of Heart Failure in Noncardiac Surgery. Obshchaya reanimatologiya. 2016;12(3):48-61. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2016-3-48-61 Fukushima A, Milner K, Gupta A, Lopaschuk GD. Myocardial Energy Substrate Metabolism in Heart Failure: from Pathways to Therapeutic Targets. Current Pharmaceutical Design. 2015;21(25):3654-3664. https://doi.org/10.2174/1381612821666150710150445 Lopaschuk GD. Metabolic Modulators in Heart Disease: Past, Present, and Future. Canadian Journal of Cardiology. 2017;33(7):838-849. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2016.12.013
van de Bovenkamp AA, Bakermans AJ, Allaart CP, Nederveen AJ, Kok WEM, van Rossum AC, Handoko ML. Trimetazidine as a Performance-enhancING drug in heart failure with preserved ejection fraction (DoPING-HFpEF): rationale and design of a placebo-controlled cross-over intervention study. Netherlands Heart Journal. 2020;28(6):312-319. https://doi.org/10.1007/s12471-020-01407-z
Neubauer S. The failing heart — an engine out of fuel. New England Journal of Medicine. 2007;356(11):1140-1151. https://doi.org/10.1056/NEJMra063052
38. Hardy CJ, Weiss RG, Bottomley PA, Gerstenblith G. Altered myocardial high-energy phosphate metabolites in patients with dilated cardiomy- opa-thy. American Heart Journal. 1991;122(3 Pt 1):795-801.
39. Chida K, Otani H, Kohzuki M, Saito H, Kagaya Y, Takai Y, Takahashi S, Yamada S, Zuguchi M. The relationship between plasma BNP level and the myocardial phosphocreatine/adenosine triphosphate ratio determined by phosphorus-31 magnetic resonance spectroscopy in patients with dilated cardiomyopathy. Cardiology. 2006;106(3):132-136. https://doi.org/10.1159/000092767
40. Сакс В.А. Фосфокреатиновый путь внутриклеточного транспорта энергии: современное состояние исследований. Фосфокреатин: биохимическое и фармакологическое действие и клиническое применение. Под ред. Сакса В.А., Бобкова Ю.Г., Струмиа Е. М.: Наука; 2014. Saks VA. Fosfokreatinovyj put' vnutrikletochnogo transporta energii: sovre-mennoe sostoyanie issledovanij. Fosfokreatin: biohimicheskoe i farmako-logicheskoe dejstvie i klinicheskoe primenenie. Pod red. Saksa V.A., Bobko-va Yu.G., Strumia E. M.: Nauka; 2014. (In Russ.).
41. Guzun R, Timohhina N, Tepp K, Gonzalez-Granillo M, Shevchuk I, Chek-ulayev V, Kuznetsov AV, Kaambre T, Saks VA. Systems bioenergetics of cre-atine kinase networks: physiological roles of creatine and phosphocreatine in regulation of cardiac cell function. Amino Acids. 2011;40(5):1333-1348. https://doi.org/10.1007/s00726-011-0854-x
42. Сакс В.А, Джавадов С.А., Позин Е.П., Преображенский А.Н., Куприянов В.В., Лакомкин В.Л., Штейншнейдер А.Я. Биохимические основы защитного действия фосфокреатина на ишемический миокард. Фосфокреатин: биохимическое и фармакологическое действие и клиническое применение. Под ред. Сакса В.А., Бобкова Ю.Г., Струмиа Е. М.: Наука; 2014. Caks VA, Dzhavadov SA, Pozin EP, Preobrazhenskij AN, Kupriyanov VV, Lakomkin VL, Shtejnshnejder AYa. Biohimicheskie osnovy zashchitnogo dejstviya fosfokreatina na ishemicheskij miokard. Fosfokreatin: biohimicheskoe ifarmakologicheskoe dejstvie i klinicheskoe primenenie. Pod red. Saksa V.A., Bobkova Yu.G., Strumia E. M.: Nauka; 2014. (In Russ.).
43. Лакомкин В.Л., Новикова Н.А., Штейншнейдер А.Я., Куприянов В.В., Капелько В.И., Сакс В.А. Нарушение сократительной функции сердца крыс при хроническом дефиците фосфокреатина. Фосфокреатин: биохимическое и фармакологическое действие и клиническое применение. Под ред. Сакса В.А., Бобкова Ю.Г.,Струмиа Е. М.: Наука; 2014. Lakomkin VL, Novikova NA, Shtejnshnejder AYa, Kupriyanov VV, Kapel'ko VI, Saks VA. Narushenie sokratitel'noj funkcii serdca krys pri hronicheskom deficite fosfokreatina. Fosfokreatin: biohimicheskoe ifarmakologicheskoe dejstvie i klinicheskoe primenenie. Pod red. Saksa V.A., Bobkova Yu.G., Strumia E. M.: Nauka; 2014. (In Russ.).
44. Whitman G, Kieval R, Seeholzer S. Recovery of left ventricular function after graded cardiac ischemia as predicted by myocardial P-31 nuclear magnetic resonance. Surgery. 1985;97(4):428-435.
45. Sharov VG, Saks VA, Kupriyanov VV, Lakomkin VL, Kapelko VI, Steinschneider AYa, Javadov SA. Protection of ischemic myocardium by exogenous phosphocreatine. I. Morphologic and phosphorus 31-nuclear magnetic resonance studies. The Journal oof Thoracic and Cardiovascular Surgery. 1987;94(5):749-761.
46. Landoni G, Zangrillo A, Lomivorotov VV, Likhvantsev V, Ma J, De Simone F, Fominskiy E. Cardiac protection with phosphocreatine: a meta-analysis. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 2016;23(4):637-646. https://doi.org/10.10 93/icvts/ivw171
47. Mingxing F, Landoni G, Zangrillo A, Monaco F, Lomivorotov VV, Hui C, Novikov M, Nepomniashchikh V, Fominskiy E. Phosphocreatine in Cardiac Surgery Patients: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2018;32(2):762-770. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2017.07.024
48. Куликов А.Ю., Скрипник А.Р., Бокерия О.Л., Кудзоева З.Ф., Яворов-ский А.Г., Еременко А.А. Фармакоэкономический анализ лекарственного средства неотон (фосфокреатин) в периоперационном ведении пациентов при кардиохирургических операциях с экстракорпоральным кровообращением, с ишемической болезнью сердца или хронической сердечной недостаточностью. Фармакоэкономика: теория и практика. 2017;5(2):72-76.
Kulikov AYu, Skripnik AR, Bokeriya OL, Kudzoeva ZF, Yavorovskij AG, Eremenko AA. Pharmacoeconomical analysis of the drug Neoton (phospho-creatine) in the perioperative management of patients with cardiac surgery with extracorporeal circulation, with ischemic heart disease or chronic heart failure. Farmakoe'konomika: teoriya ipraktika. 2017;5(2):72-76. (In Russ.).
49. Дербугов В.Н., Потапов А.Л., Потиевская В.И., Хмелевский Я.М. Применение экзогенного фосфокреатина у пациентов пожилого и старческого возраста, оперируемых по поводу колоректального рака. Общая реаниматология. 2017;13(4):38-45.
Derbugov VN, Potapov AL, Potievskaya VI, Khmelevski YM. Exogenous Phosphocreatine Application in Elderly and Senile Patients Operated for Colorectal Cancer. Obshchaya reanimatologiya. 2017;13(4):38-45. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2017-4-38-45
50. Еременко А.А., Галанихина Е.А. Эффективность различных медикаментозных методов профилактики фибрилляции предсердий у больных после операций аортокоронарного шунтирования. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2014;7(3):53-57.
Eremenko AA, Galanikhina EA. Effectiveness of various medicinal methods for preventing atrial fibrillation in patients after coronary artery bypass surgery. Kardiologiya i serdechno-sosudistaya khirurgiya. 2014;7(3):53-57. (In Russ.).
51. Guo-han C, Jian-hua G, Xuan H, Jinyi W, Rong L, Zhong-min L. Role of creatine phosphate as a myoprotective agent during coronary artery bypass graft in elderly patients. Coronary Artery Disease. 2013;24(1):48-53. https://doi.org/10.1097/MCA.0b013e32835aab95
52. Ke-Wu D, Xu-Bo S, Ying-Xin Z, Shi-Wei Y, Yu-Jie Z, Dong-Mei S, Yu-Yang L, De-An J, Zhe F, Zhi-Ming Z, Hai-Long G, Zhen-Xian Y, Chang-Sheng M. The effect of exogenous creatine phosphate on myocardial injury after percutaneous coronary intervention. Angiology. 2015;66(2):163-168. https://doi.org/10.1177/0003319713515996
53. Sun Z, Lan X, Ahsan A, Xi Y, Liu S, Zhang Z, Chu P, Song Y, Piao F, Peng J, Lin Y, Han G, Tang Z. Phosphocreatine protects against LPS-in-duced human umbilical vein endothelial cell apoptosis by regulating mito-chondrial oxidative phosphorylation. Apoptosis. 2016;21(3):283-297. https://doi.org/10.1007/s10495-015-1210-5
54.
55.
Xu L, Wang CY, Lv L, Liu KX, Sun HJ, Han GZ. Pharmacokinetics of phos-phocreatine and its active metabolite creatine in the mouse plasma and myocardium. Pharmacological Reports. 2014;66(5):908-914. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2014.05.013
Yan P, Chen SQ, Li ZP, Zhang J, Xue JK, Wang WT, Huang WJ, Cheng JY, Li HP. Effect of exogenous phosphocreatine on cardiomycytic apoptosisand expression of Bcl-2 and Bax after cardiopulmonaryresuscitation in rats.
World Journal of Emergency Medicine. 2011;2(4):291-295. https://doi.org/10.5847/wjem.j.1920-8642.2011.04.009
56. Zhang W, Zhang H, Xing Y. Protective effects of phosphocreatine administered post-treatment combined with ischemic post-conditioning on rathearts with myocardial ischemia/reperfusion injury. Journal of Clinical Medicine Research. 2015;7(4):242-247. https://doi.org/10.14740/jocmr2087w
57. Ломиворотов В.В., Абубакиров М.Н., Фоминский Е. В., Шмырев В. А Кардиопротективные эффекты фосфокреатина. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2016;13(5):74-79.
Lomivorotov VV, Abubakirov MN, Fominskiy EV, Shmyrev VA. Cardioprotective effects of phosphocreatine. Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2016;13(5):74-80. (In Russ.). https://doi.org/10.21292/2078-5658-2016-13-5-74-80
58. Balestrino M, Sarocchi M, Adriano E, Spallarossa P. Potential of creatine or phosphocreatine supplementation in cerebrovascular disease and in ischemic heart disease. Amino Acids. 2016;48(8):1955-1967. https://doi.org/10.1007/s00726-016-2173-8
59. Gaddi AV, Galuppo P, Yang J. Creatine Phosphate Administration in Cell Energy Impairment Conditions: A Summary of Past and Present Research. Heart, Lung and Circulation. 2017;26(10):1026-1035. https://doi.org/10.1016/j.hlc.2016.12.020
60. Perasso L, Spallarossa P, Gandolfo C, Ruggeri P, Balestrino M. Therapeutic use of creatine in brain or heart ischemia: available data and future perspectives. Medicinal Research Reviews. 2013;33(2):336-363. https://doi.org/10.1002/med.20255
61. Strumia E, Pelliccia F, D'Ambrosio G. Creatine phosphate: pharmacological and clinical perspectives. Advances in Therapy. 2012;29(2):99-123. https://doi.org/10.1007/s12325-011-0091-4
62. Vnucak M, Michalova RJr, Granak K, Benko J, Mokan M. Potential possibility of phosphocreatine usage in internal medicine. Vnitrni Lekarstvi. 2019;65(1):30-36.
63. Parratt JR, Marshall RJ. The response of isolated cardiac muscle to acute anoxia: protective effect of adenosine triphosphate and creatine phosphate. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 1974;26(6):427-433.
64. Крыжановский С.А., Каверина Н.В., Витинова М.Б., Бобков Ю.Г., Сакс В.А., Шаров В.Г. Эффективность экзогенного фосфокреатина при экспериментальном инфаркте миокарда. Фосфокреатин: биохимическое и фармакологическое действие и клиническое применение. Под ред. Сакса В.А., Бобкова Ю.Г., Струмиа Е. М.: Наука; 2014: 153-178. Kryzhanovskij SA, Kaverina NV, Vitinova MB, Bobkov YuG, Saks VA, Sha-rov VG. Effektivnost' ekzogennogo fosfokreatina pri eksperimental'nom infarkte miokarda. Fosfokreatin: biohimicheskoe i farmakologicheskoe dejstvie i klinicheskoeprimenenie. Pod red. Saksa V.A., Bobkova Yu.G., Strumia E. M.: Nauka; 2014. (In Russ.).
65. Woo YJ, Grand TJ, Zentko S, Cohen JE, Hsu V, Atluri P, Berry MF, Taylor MD, Moise MA, Fisher O, Kolakowski S. Creatine phosphate administration preserves myocardial function in a model of off-pump coronary revascularization. The Journal of Cardiovascular Surgery. 2005;46(3):297-305.
66. Chen H, Gong C, Ma C, Zhang X, Xu L, Lin C. Cardioprotective effects of phosphocreatine on myocardial cellultrastructure and calcium-sensing receptor expression in the acute period following high level spinal cord injury. Molecular Medicine Reports. 2014;10(1):560-566. https://doi.org/10.3892/mmr.2014.2219
67. Down WH, Chasseaud LF, Ballard SA. The effect of intravenously administered phosphocreatine on ATP and phosphocreatine concentrations in the cardiac muscle of the rat. Arzneimittel-Forschung. 1983;33(4):552-554.
68. Fini A, Breccia A, Girotti S. Gattavecchia E. Intracellular distribution of 14C-creatine 32P-phosphate in the rabbit myocardium. Cardiologia. 1986;31(7):505-507.
69. Hearse DJ, Tanaka K, Crome R, Manning AS. Creatine phosphate and protection against reperfusion-induced arrhythmias in the rat heart. European Journal of Pharmacology. 1986;131(1):21-30.
70. Ронка Г., Ронка-Тестони С. Влияние фосфокреатина на метаболизм нуклеотидов в сердце крысы. Фосфокреатин: биохимическое и фармакологическое действие и клиническое применение. Под ред. Сакса В.А., Бобкова Ю.Г., Струмиа Е. М.: Наука; 2014.
Ronka G, Ronka-Testoni S. Vliyanie fosfokreatina na metabolizm nukleo-tidov v serdce krysy. Fosfokreatin: biohimicheskoe i farmakologicheskoe dejst-
vie i klinicheskoe primenenie. Pod red. Saksa V.A., Bobkova Yu.G., Stru-mia E. M. Nauka; 2014. (In Russ.).
71. Робинсон Л.А. Фосфокреатин — дополнительный компонент при кар-диоплегии, обладающий защитными свойствами. Фосфокреатин: биохимическое и фармакологическое действие и клиническое применение. Под ред. Сакса В.А., Бобкова Ю.Г., Струмиа Е. М.: Наука; 2014. Robinson LA. Fosfokreatin — dopolnitel'nyj komponent pri kardioplegii, obladayushchij zashchitnymi svojstvami. Fosfokreatin: biohimicheskoe ifarmakologicheskoe dejstvie i klinicheskoe primenenie. Pod red. Saksa V.A., Bob-kova Yu.G., Strumia E. M.: Nauka; 2014. (In Russ.).
72. Azova MM, Blagonravov ML, Frolov VA. Effect of phosphocreatine and ethylmethylhydroxypyridinesuccinate on the expression of Bax and Bcl-2 proteins in left ventricular cardiomyocytes of spontaneously hypertensive rats. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2015;158(3):313-314. https://doi.org/10.1007/s10517-015-2749-4
73. Zucchi R, Poddighe R, Limbruno U, Mariani M, Ronca-Testoni S, Ronca G. Protection of isolated rat heart from oxidative stress by exogenous creatine phosphate. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 1989;21(1):67-73.
74. Пиаценза Дж., Струмия Э., Лоренци Э., Борголио Р. Влияние креа-тинфосфата на эритроциты. Фосфокреатин: биохимическое и фармакологическое действие и клиническое применение. Под ред. Сакса В.А., Бобкова Ю.Г., Струмиа Е. М.: Наука; 2014.
Piacenza Dzh, Strumiya E, Lorenci E, Borgolio R. Vliyanie kreatinfosfata na eritrocity. Fosfokreatin: biohimicheskoe ifarmakologicheskoe dejstvie i klin-icheskoe primenenie. Pod red. Saksa V.A., Bobkova Yu.G., Strumia E. M.: Nauka; 2014. (In Russ.).
75. Шалаев С.А., Панченко Е.П., Гиоргадзе М.Л., Грацианский Н.А. Фосфокреатин. Влияние на агрегацию тромбоцитов у больных стенокардией. Фосфокреатин: биохимическое и фармакологическое действие и клиническое применение. Под ред. Сакса В.А., Бобкова Ю.Г., Струмиа Е. М.: Наука; 2014.
Shalaev SA, Panchenko EP, Giorgadze ML, Gracianskij NA. Fosfokreatin. Vliyanie na agregaciyu trombocitov u bol'nyh stenokardiej. Fosfokreatin: biohimicheskoe ifarmakologicheskoe dejstvie i klinicheskoe primenenie. Pod red. Saksa V.A., Bobkova Yu.G., Strumia E. M.: Nauka; 2014. (In Russ.).
76. Теэсалу Р.В., Вийгимаа М.В., Рахумаа И.Э., Йыуду Т.Э. Влияние фосфокреатина на агрегацию тромбоцитов и показатели центральной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда. Фосфокреатин: биохимическое и фармакологическое действие и клиническое применение. Под ред. Сакса В.А., Бобкова Ю.Г., Струмиа Е. М.: Наука; 2014. Teesalu RV, Vijgimaa MV, Rahumaa IE, Jyudu TE. Vliyanie fosfokreatina na agregaciyu trombocitov i pokazateli central'noj gemodinamiki u bol'nyh ostrym infarktom miokarda. Fosfokreatin: biohimicheskoe ifarmakologiches-koe dejstvie i klinicheskoe primenenie. Pod red. Saksa V.A., Bobkova Yu.G., Strumia E. M.: Nauka; 2014. (In Russ.).
77. Kaul S. The «no reflow» phenomenon following acute myocardial infarction: mechanisms and treatment options. Journal of Cardiology. 2014;64(2):77-85.
https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2014.03.008
78. Mastroroberto P, Di Tomasso L, Chello M, Marshese A, Spampinato N. Creatine phosphate protection of the ischemic myocardium during cardiac surgery. Current Therapeutic Research. 1992;51(1):37-45.
79. Coraggio F, Spina M, Scarpato P, Angiulli B, Catalano A, Costa MR. Analysis of phosphocreatine on the evolution of ischaemic lesions in acute myo-cardial infarction. Farmaci Terapia. 1987;4:91-93.
80. Ruda MYa, Samarenko MB, Afonskaya NI, Saks VA. Reduction of ventricular arrhythmias by phosphocreatine (Neoton) in patients with acute myo-cardial infarction. American Heart Journal. 1988;116(2, pt 1):393-397.
81. Stejfa M, Zeman K, Groch L, Marek J, Komarek J, Janota N, Vavra F, Kol-bel F, Charvat I, Weinbergova J. The effect of creatine phosphate (Neoton) in acute myocardial infarct (a prospective multicenter pilot study). Vnitrni lekarstvi. 1993;39(2):136-142.
82. Перепеч Н.Б., Недошивин О.А., Нестерова И.В. Неотон и тромболи-тическая терапия при инфаркте миокарда. Терапевтический архив. 2001;73(9):50-55.
Perepech NB, Nedoshivin AO, Nesterova IV. Neoton and Thrombolytic Therapy of Myocardial Infarction. Terapevticheskij arhiv. 2001;73(9):50-55. (In Russ.).
83. Иосселиани Д.Г., Колединский А.Г., Кучкина Н.В. Ограничивает ли внутрикоронарное введение фосфокреатина реперфузионное повреждение миокарда при ангиопластике инфарктответственной коронарной артерии в остром периоде инфаркта. Интервенционная кардиология. 2004;6:11-16.
Iosseliani DG, Koledinskij AG, Kuchkina NV. Whether intracoronary administration of phosphocreatine restricts reperfusion damage to the myocardium during angioplasty of the infarct-responsible coronary artery in the
acute period of infarction. Intervencionnaya kardiologiya. 2004;6:11-16. (In Russ.).
84. Николаенко Э.М. Сочетанное применение добутамина и фосфокреатина при терапии критических нарушений кровообращения. Актуальные проблемы и перспективы развития современной реаниматологии. М.: РАН; 1994.
Nikolaenko EM. Sochetannoe primenenie dobutamina i fosfokreatina pri terapii kriticheskix narushenij krovoobrashheniya. Aktualny'eproblemy iper-spektivy razvitiya sovremennoj reanimatologii. M.: RAN; 1994. (In Russ.).
85. Николаенко Э.М., Семеновский М.Л. Фосфокреатин в комплексе интенсивной терапии больных, оперированных на открытом сердце: предпосылки, первый опыт и перспективы. Фосфокреатин: биохими-
ческое и фармакологическое действие и клиническое применение. Под ред. Сакса В.А., Бобкова Ю.Г., Струмиа Е. М.: Наука; 2014. Nikolaenko EM, Semenovskij ML. Fosfokreatin v komplekse intensivnoj terapii bol'nyh, operirovannyh na otkrytom serdce: predposylki, pervyj opyt i perspektivy. Fosfokreatin: biohimicheskoe ifarmakologicheskoe dejstvie i klinicheskoe primenenie. Pod red. Saksa V.A., Bobkova Yu.G., Strumia E. M.: Nauka; 2014. (In Russ.).
86. Horjus DL, Oudman I, van Montfrans GA, Brewster LM. Creatine and creatine analogues in hypertension and cardiovascular disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011;11:CD00518 4. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005184.pub2
Поступила 20.05.2020 Received 20.05.2020 Принята к печати 15.06.2020 Accepted 15.06.2020
