Адъювантная кардиопротекция в торакальной онкохирургии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Анестезиология и реаниматология 2019, №1, с. 35-43

https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201901135

Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology

2019, №1, pp. 35-43 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201901135

Адъювантная кардиопротекция в торакальной онкохирургии

© В.Э. ХОРОНЕНКО, Е.А. МАНДРЫКА, Д.С. БАСКАКОВ, П.А. СУВОРИН

Московским научно-исследовательскии онкологическим институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальным медицинским исследовательский центр радиологии» Минздрава России, 125284, Москва, Россия

Представлен систематический обзор имеющихся в современной отечественной и зарубежной литературе данных об этиологии и распространенности ишемических изменений миокарда при некардиальных, в частности, торакальных, операциях. Вместе с тем выполнен анализ материалов исследований по оценке эффективности наиболее достоверных актуальных шкал прогноза риска развития периоперационных кардиальных осложнений в некардиальной хирургии высокого риска. Описаны механизмы адъювантного кардиопротективного действия отдельных групп препаратов. Приведены данные о частоте возникновения периоперационных ишемических изменений миокарда при проведении некардиальных вмешательств, описаны прогностические шкалы риска развития периоперационных, в том числе кардиальных, осложнений RCRI, ACS NSQIP, MINS, даны краткие сведения о биомаркерах ишемических изменений миокарда — тропонине Т и pro-BNP, являющихся предикторами возникновения послеоперационного повреждения миокарда и повышения риска неблагоприятного прогноза в отдаленном периоде. Изложена информация о методах и исследованиях наличия кардиопротективного действия у таких групп препаратов, как в-адреноблокаторы, фосфокреатин, а2-адреноагонисты (в частности, дексмедетомидин), милдронат. Обобщен опыт зарубежных и отечественных авторов, изучавших вопросы защиты миокарда при проведении как кардиальных, так и некардиальных хирургических вмешательств. В результате многочисленных исследований у названных препаратов выявлены адъювантные кардиопротективные свойства, однако для оценки возможности их использования в некардиальной хирургии у пациентов с исходно сниженными функциональными резервами и высоким риском развития осложнений с целью достижения достоверного антиишемического эффекта необходимо дальнейшее их изучение. Поиск источников проводили в системах Pubmed, E-library.

Ключевые слова: кардиопротекция, торакальная хирургия, адъювантная терапия, онкохирургия.

Хороненко В.Э. — e-mail: danil_bask@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8845-9913 Мандрыка Е.А. — https://orcid.org/0000-0002-5899-4293

Баскаков Д.С. — e-mail: danil_bask@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-4852-5749 Суворин П.А. — https://orcid.org/0000-0003-3370-2124

Автор, ответственный за переписку: Баскаков Данил Сергеевич — отдел анестезиологии и реанимации Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена — филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, 125284, Москва, Россия; e-mail: danil_bask@mail.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Хороненко В.Э., Мандрыка Е.А., Баскаков Д.С., Суворин П.А. Адъювантная кардиопротекция в торакальной онкохирургии. Анестезиология и реаниматология. 2019;1:35-43. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201901135

Adjuvant cardioprotection in thoracic oncosurgery

© V.E. KHORONENKO, E.A. MANDRYKA, D.S. BASKAKOV, P.A. SUVORIN

P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Center, a branch of Scientific Research Center of Radiology under the Ministry of Health of Russia, 125284, Moscow, Russia

The aim of this article was to make a systemic research of the data published in mational and international literature about etiology and incidence of myocardial ischemia during non-cardiac surgery, especially in thoracic patients. We also present data about the effectiveness of the most reliable current risk scales of cardiac injury in high-risk non-cardiac surgery. We described mechanisms of cardioprotective action of some groups of drugs. The search was performed in Pubmed and E-library databases. The frequency of perioperative myocardial ischemia during non-cardiac surgery was analyzed, then prognostic risk scales of perioperative complications, including cardiac ones, were described, such as RCRI, ACS NSQIP, MINS. Some information of troponin T and pro-BNP is presented; these biomarkers are predictors of postoperative myocardial injury and of increased risk of unfavorable prognosis in long-term period. We present information about the presence of cardioprotective properties of such medications as P-blockers, creatine phosphate, a2-adrenergic agonists (dexmedetomidine, in particular), and mildronate. The experience of Russian and international authors in myocardial protection in cardiac and non-cardiac surgeries was summarized. Adjuvant cardioprotective properties in these groups of drugs were found according to many researches, but more studies should be conducted to evaluate the possibility of its use in high-rick non-cardiac surgery in patients with initially reduced functional reserves.

Keywords: cardioprotection, thoracic surgery, adjuvant therapy, oncosurgery.

РЕЗЮМЕ

ABSTRACT

Khoronenko V.E. — e-mail: danil_bask@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8845-9913 Mandryka E.A. — https://orcid.org/0000-0002-5899-4293

Baskakov D.S. — e-mail: danil_bask@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-4852-5749 Suvorin P.A. — https://orcid.org/0000-0003-3370-2124

Corresponding author: Danil Baskakov — MD, leading research worker in anesthesiology and intensive care department of P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Center, a branch of Scientific Research Center of Radiology under the Ministry of Health of Russia

TO CITE THIS ARTICLE:

Khoronenko VE, Mandryka EA, Baskakov DS, Suvorin PA. Adjuvant cardioprotection in thoracic oncosurgery. Russian Journal of Anesthesiology andReanimatology = Anesteziologiya IReanimatologiya. 2019;1:35-43. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201901135

Торакальная онкохирургия характеризуется высокой степенью травматичности и обширностью оперативных вмешательств, связанных с манипуляциями на жизненно важных органах, обеспечивающих дыхание и кровообращение. В то же время функциональные резервы большинства онкологических больных в той или иной степени снижены из-за возраста, сопутствующей патологии, осложнений основного заболевания, адъювантной химио- и/или лучевой терапии. Все это диктует необходимость надежной анестезиологической защиты от операционной травмы при минимизации влияния анестезии на жизненно важные функции.

В современной анестезиологии проблеме кардиопро-текции уделяется все большее внимание. Подобный интерес обусловлен в первую очередь глобальным увеличением продолжительности жизни населения и, как следствие, появлением все большего числа пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также прогрессом в современной хирургии, внедрением новых техник и методик оперативных вмешательств, возникновением новых шкал оценки риска выполнения тех или иных инвазивных манипуляций. Дополнительные кардиальные риски при торакальных операциях, как известно, объясняются анатомо-топографическими взаимоотношениями органов грудной полости: сердца, легких, тимуса, магистральных сосудисто-нервных пучков; таким образом, имеются определенные технические сложности при данной локализации оперативных вмешательств, ведь малейшие изменения в работе комплекса «сердце—легкие» могут повлечь за собой необратимые последствия [1].

К основным видам кардиальной патологии после торакальных операций следует отнести возникновение аритмий [2], ишемические изменения или инфаркт миокарда (ИМ), сердечную недостаточность, отек легких, тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) [3]. При этом частота возникновения нарушений ритма, как самого распространенного осложнения, составляет от 10 до 20% при проведении лобэктомии и до 40% и более после пневмонэкто-мии [4]. Частота развития транзиторных ишемических изменений на электрокардиограмме (ЭКГ), по данным некоторых исследований, отмечена в 3,8% случаев, а ИМ — в 1,2% случаев. Наиболее достоверными предикторами ишемических событий служили снижение толерантности к физической нагрузке и гипотензия на интраоперацион-ном этапе [5]. В обзоре литературы по возникновению ИМ после торакотомии С. НегпщЮп и соавт. [6] указывают на частоту ИМ как причины смерти от 2,1 до 21%. Вместе с

Необходимость — мать всех изобретений

Платон

тем частота возникновения ИМ варьируется от низкой (0,13%) у пациентов без сердечно-сосудистой патологии в анамнезе до умеренной (2,8—17%) у пациентов с ИМ в анамнезе. Примечательно, что, несмотря на инвазивные средства мониторинга, продолжение терапии для коррекции сопутствующей патологии и снижение объема инфу-зии, никакой взаимосвязи между применением существующих методик анестезии, продолжительностью операции и возникновением интраоперационной ишемии миокарда не выявлено. Авторы рекомендуют постоянный мониторинг состояния пациентов с высоким риском развития осложнений как минимум в течение 3 дней после проведения оперативного вмешательства, поскольку возникновение послеоперационного ИМ влечет за собой высокую смертность от 32 до 70%.

Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца (American Heart Association) и Американской коллегии кардиологии (American College of Cardiology), торакальная хирургия относится к видам оперативных вмешательств высокого риска [7, 8]. Проведение коронароангиографии показано при наличии выраженной клинической картины ишемии (нестабильная стенокардия, декомпенсированная сердечная недостаточность, гемодинамически значимые нарушения ритма или тяжелый стеноз клапанов). При наличии умеренных симптомов ишемии решение о процедуре коронароангиографии принимается на основании результатов неинвазивных методов исследования. Методом выбора для пациентов с ишемической болезнью сердца, направленных для проведения торакальных хирургических вмешательств, может стать стресс-эхокардиография с использованием добутамина (применение аденозина или ди-пиридамола ограничено у пациентов с наличием эпизодов бронхоспазма) [9].

Шкалы оценки риска периоперационных кардиальных осложнений в некардиальной хирургии: современное состояние

За последние десятилетия предложено множество шкал оценки клинического риска, каждая из которых базируется на мультивариантном анализе многочисленных обсервационных исследований. Таким образом, собраны данные по частоте возникновения кардиальных осложнений и смертности от них среди пациентов, перенесших некардиальные хирургические вмешательства [10]. Хорошо известны достоинства и недостатки классических шкал, предложенных T. Lee и соавт. [11] (Пересмотренный индекс сердечно-сосудистого риска, RCRI), L. Goldman [12], A. Detsky [13].

Индекс RCRI, используемый с 1999 г., создан для оценки вероятности возникновения 5 кардиальных осложнений: послеоперационного ИМ, отека легких, фибрилляции желудочков или остановки сердца, а также полной поперечной блокады. Среди 2893 пациентов, отнесенных к группе исследования, тяжелые кардиальные осложнения наблюдались у 56 (2%). Индекс Lee содержит 5 независимых детерминант возникновения периоперационных кардиальных событий: анамнез ишемической болезни сердца, анамнез сердечно-сосудистой патологии, наличие сердечной недостаточности, инсулинзависимый сахарный диабет и хроническая почечная недостаточность (повышение уровня креатинина >2 мг/дл или >176,8 мкмоль/л). Шестым фактором риска возникновения периоперационных кардиальных событий, включенным в данный перечень, стало проведение хирургического вмешательства высокого риска. Все факторы в равной степени (каждый — по 1 баллу) определяют риск пациента по шкале осложнений: очень низкий (класс I, риск составляет 0,4%), низкий (класс II, риск — 0,9%), промежуточный (класс III, риск — 6,6%) или высокий (класс IV, риск >11%). Однако пациенты, включенные в RCRI, не могут быть рассмотрены в группе промежуточного риска, которая обычно включает пациентов без ишемической болезни сердца, поскольку набор проводился преимущественно среди пациентов, которым выполнены ортопедические (35%), сосудистые (21%) или торакальные оперативные вмешательства. Более того, некоторые исследования показали, что индекс Lee имеет недостаточную предсказательную ценность среди пациентов с множественными факторами риска [14]. Систематический обзор 24 исследований, суммарно включивших более 790 000 пациентов, выявил, что индекс Lee в достаточной степени предсказывает кардиальные осложнения у пациентов высокого риска по сравнению с пациентами промежуточного и низкого риска при проведении некардиальных вмешательств, однако не является статистически значимым при выполнении сосудистых хирургических вмешательств, а также в предсказании летальных исходов [15].

Чуть позднее, на основании обсервационного исследования, проведенного в 2007 г. Американской коллегией хирургов (ACS), предложен новый индекс оценки периоперационных рисков. Создана база данных с информацией о 211 410 пациентах из 250 больниц (база данных Национальной программы улучшения качества хирургической помощи, NSQUIP) [16]. У 1371 (0,65%) больного этой группы зарегистрированы периоперационный ИМ либо остановка сердца. С применением метода мультивариантной логистической регрессии выявлены 5 предикторов пери-операционного ИМ или остановки сердца: вид хирургического вмешательства, функциональный статус пациента (независимый/зависимый), повышение уровня креатинина в плазме крови, оценка функционального статуса по классификации Американского общества анестезиологов (ASA) [17] и пожилой возраст. Данная шкала риска показала свою состоятельность на 257 385 случаях, проанализированных в 2008 г. с весьма схожими результатами (площадь под ROC-кривой составила соответственно 0084 и 0087). Вместе с тем при применении индекса Lee к данным Национальной программы улучшения качества хирургической помощи в 2008 г., предсказательная способность данного индекса оказалась значительно ниже (площадь под ROC-кривой 0,747). Модель ступенчатого логистического регрессионного анализа показала, что в ряду нехирургических факторов основными показателями исхода были пол-

ностью зависимый функциональный статус пациента либо его частичная зависимость, а также повышенный уровень креатинина плазмы крови (>1,5 мг/дл (>132,6 мкмоль/л). Данный калькулятор риска доступен в Интернете в формате интерактивного бланка, позволяющего лечащему врачу после ввода данных пациента рассчитать ожидаемую вероятность угрожающих сердечно-сосудистых событий [18].

Международное проспективное исследование VISION (когортный анализ сосудистых событий у пациентов, подвергшихся некардиальным хирургическим вмешательствам) проведено с участием 15 065 пациентов старше 45 лет, перенесших некардиальное вмешательство в условиях стационара, для оценки наличия у них нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы [19]. Повреждение миокарда после некардиальных хирургических вмешательств (MINS — Myocardial Injury after Noncardiac Surgery) определено как прогностически значимая ишемия, установленная по пиковому значению тропонина Т >0,04 мкг/л в течение 3 дней после операции. Пациенты с повышенным значением тропонина Т оценены на предмет наличия признаков ишемии миокарда (например, клинические симптомы или вновь возникшие изменения на ЭКГ). Обнаружено, что для пациентов 75 лет и старше подъем сегмента ST, впервые выявленная блокада левой ножки пучка Гиса или ишемические изменения передней области миокарда на ЭКГ являются независимыми предикторами смертности среди всех пациентов, перенесших MINS. Прогностическая шкала 30-дневной летальности вследствие MINS включает следующие параметры: возраст 75 лет и старше (1 балл), подъем сегмента ST либо впервые возникшая блокада левой ножки пучка Гиса (2 балла), ишемические изменения передней области миокарда на ЭКГ (1 балл). У пациентов с суммой баллов 0 ожидаемая 30-дневная летальность составляет 5,2%, у пациентов, имеющих 1 балл, — 10,2%, 2 балла — 19%, 3 балла — 32,5%, 4 балла — 49,8%.

Биомаркеры повреждения миокарда в оценке

периоперационного риска развития осложнений

В общеклинической практике и особенно в кардиологии для оценки риска развития неблагоприятных последствий и планирования ведения отягощенных пациентов используют такие сердечные биомаркеры, как высокочувствительный кардиальный тропонин Т (hs-cTnT) и N-конечный предсердный натрийуретический пептид (NT-proBNP) [20, 21]. В исследовании, выполненном M. Kopec и соавт. [23], установлено, что определение hs-cTnT улучшает прогнозирование периоперационных рисков. Целью схожего исследования было выявить, увеличивает ли повышение NT-proBNP и hs-cTnT точность стандартных шкал периоперационных осложнений и оценки функционального статуса больного, таких как RCRI или ASA, в отношении прогноза послеоперационного ИМ. В исследование включены пациенты с высоким риском развития неблагоприятных явлений: многие из них страдали ишемической болезнью сердца либо имели высокий риск ее развития за счет комбинации различных факторов (сахарный диабет, гипертония, заболевания почек, перенесенный инсульт и т.д.). Таким образом, неудивительно, что большинство из них в предоперационном периоде также имели повышенный уровень NT-proBNP либо hs-cTnT. В начале исследования представлялось не совсем ясным, будет ли повышение обоих сердечных биомаркеров сочетанным. В процессе проведения исследования определена корреляционная связь 0,54, при этом у многих пациентов отмечено изоли-

рованное повышение уровня NT-proBNP либо hs-cTnT, что указывало на преимущественно различные подгруппы пациентов [23—25].

В течение многих лет для стратификации пациентов с острой и хронической сердечной недостаточностью применяется оценка уровня BNP и NT-proBNP [19]. По результатам многочисленных исследований, повышение BNP и NT-proBNP в некардиальной хирургии приводило к увеличению риска послеоперационных сердечнососудистых осложнений [20, 26, 27]. В настоящее время высокочувствительные сердечные тропонины позволяют обнаружить повреждение миокарда при стертой клинической картине ишемии [21, 28], а исходный уровень hs-cTn является надежным предиктором кардиальных осложнений и смертности в общей популяции [15, 29]. Выявлено также, что продолжительность пребывания больных в отделении реанимации и интенсивной терапии имеет корреляционную связь с уровнем BNP и тропонина I [30]. Некоторые исследователи [22, 31] утверждают, что изолированное повышение уровня hs-cTnT может свидетельствовать не только о риске развития послеоперационного повреждения миокарда, но также указывает и на неблагоприятный прогноз в отношении смертности в отдаленный период времени.

Адъювантные средства для кардиопротекции

ß-адреноблокаторы. В генезе периоперационных кардиальных осложнений важную роль играет хирургический стресс, поскольку посредством активизации симпатической нервной системы он способствует повышению плазменных концентраций катехоламинов [32]. Подобные эффекты, как известно, ведут к повышению артериального давления и частоты сердечных сокращений, что может предрасполагать к развитию эпизодов ишемии миокарда, особенно у лиц с исходно сниженными резервами коронарного кровотока [33]. Многочисленные недавно проведенные исследования [34—36] призваны оценить эффективность и безопасность использования ß-адреноблокаторов для профилактики кардиальных осложнений, но их результаты оказались противоречивыми. Механизм кардио-протективного действия ß-адреноблокаторов, как известно, основан на ограничении максимальной частоты сердечных сокращений на травматичных этапах операции и в раннем послеоперационном периоде, при этом их применение увеличивает риск интраоперационной гипотензии. Самое масштабное из данных исследований, Международное исследование возникновения ишемии в периопераци-онный период (POISE), помогло установить, что применение ß-адреноблокаторов статистически значимо снижает риск послеоперационного ИМ, однако сопровождается увеличением общей смертности за счет резкого роста количества инсультов [36]. Вместе с тем практическая значимость этого исследования в настоящее время сомнительна, поскольку количество примененных ß-адреноблокаторов не учтено [37]. В сочетании с продленной грудной эпи-дуральной анестезией послеоперационное применение ß-адреноблокаторов позволяет снизить частоту фибрилляции предсердий при торакальных операциях в 2,8 раза [38, 39]. Пациенты, получающие данную группу препаратов, должны продолжить их прием в периоперационный период [40, 41], однако пациенты с зафиксированной с помощью стресс-тестов ишемией миокарда имеют высокий риск развития периоперационных кардиальных осложнений вне зависимости от терапии [42, 43].

Ингаляционные анестетики. Противоишемические свойства ингаляционных анестетиков отмечены авторами более 20 лет назад. J. Bland и соавт. [44] выявили, что при кратковременной окклюзии коронарной артерии использование энфлурана приводило к уменьшению степени элевации сегмента ST в эксперименте на собаках. Выдвинута гипотеза, что энфлуран уменьшает ишемическое повреждение миокарда. Установлено также, что при применении энфлурана в условиях смоделированного критического стеноза коронарной артерии и использовании желудочкового водителя ритма при сохраненной коронарной перфузии отмечалось снижение уровня лактата [45]. Данные результаты позволили предположить, что ингаляционные анестетики, применяемые при ишемическом эпизоде, который не связан с нарушениями гемодинамики, способны улучшить метаболизм сердечной мышцы. Однако серия исследований, опубликованных в середине 80-х годов XX века, бросила тень на предыдущие результаты. Возникло предположение, что изофлуран может вызвать нарушения в распределении коронарного кровотока из зоны ишемии к нормально функционирующему миокарду (феномен «коронарного обкрадывания») за счет оказываемого вазодилатирующего действия [46, 47] подобно другим коронарным вазодилататорам (аденозин, дипири-дамол) [48]. Вместе с тем в более поздних работах показано, что гипотензия, вызванная применением изофлурана, может снизить коронарный кровоток, однако при поддержании коронарного давления истинного синдрома обкрадывания не наступает [49, 50]. Исследования свойств новейших ингаляционных анестетиков — севофлурана и десфлурана выявили, что эти вещества не снижают коронарный коллатеральный кровоток и не приводят к его патологическому распределению [51, 52]. Точные механизмы действия ингаляционных анестетиков, отвечающие за их противоишемические свойства, остаются неизвестными, несмотря на многочисленные исследования. Данные вещества способны косвенно улучшать соответствие потребности миокарда в кислороде его потреблению и поддерживать коронарную перфузию, однако вышеуказанные свойства не способны в полной мере объяснить антиише-мический эффект. В некоторых исследованиях [53, 54] выявлено, что применение ингаляционных анестетиков обеспечивает некоторую защиту во время кардиоплегической остановки сердца и реперфузии, в то время как при этих процессах соответствие потребности миокарда в кислороде и его потребление играют лишь незначительную роль. Объективность фармакологического прекондициониро-вания миокарда с помощью ингаляционных анестетиков ставится под сомнение за счет изменений центральной и коронарной гемодинамики, использования других анестетиков, анальгетиков и препаратов, влияющих на тонус сосудов, сопутствующей патологии пациента, а также серьезных хирургических вмешательств в систему сердечно-сосудистого гомеостаза. Тем не менее в исследованиях in vitro показано, что десфлуран [55] и севофлуран [56] увеличивают силу сокращения предсердных трабекул за счет стимуляции аденозиновых рецепторов и открытия калиевых АТФ каналов. ACC и AHA рекомендовали использование ингаляционных анестетиков у гемодинамически стабильных пациентов с риском ишемии миокарда при проведении некардиальных хирургических вмешательств (класс доказательности IIA) [56]. Однако метаанализ, проведенный группой ученых под руководством проф. G. Landoni [57], свидетельствует о недостаточной информации в этой об-

ласти и отсутствии ишемических событий (ИМ) у пациентов различных групп, что указывает на необходимость проведения дальнейших мультицентровых проспективных исследований. Вместе с тем как севофлуран, так и десфлуран оказывают кардиопротективное действие, определяющееся классом веществ (галогенсодержащие) и способствующее прекондиционированию миокарда [58].

а2-адреноагонисты (дексмедетомидин). Механизм действия а2-адреноагонистов основан на угнетении сигналов симпатической нервной системы [59, 60]. Таким образом, препараты данной группы способны уменьшить амплитуду интраоперационных колебаний гемодинамики и, вероятно, предотвратить развитие кардиальных осложнений [33]. В обзоре, посвященном влиянию а2-адреноагонистов на профилактику кардиальных осложнений при проведении оперативных вмешательств, проанализированы результаты 31 исследования, суммарно включивших 4578 совершеннолетних пациентов. Установлены некоторые важные преимущества использования а2-адреноагонистов. Так, в сосудистой хирургии применение этих препаратов снижало риск сердечного приступа и смертность. При использовании во время операций на открытом сердце а2-адреноагонисты уменьшали риск недостаточности кровоснабжения сердца. Вместе с тем в ходе анализа исследований отмечены и статистически значимые побочные эффекты: применение этой группы препаратов приводило к повышению риска развития интраопе-рационной гипотензии и брадикардии. В 5 исследованиях упоминалось о возникновении острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) — отмечено 22 (3,1%) случая среди 713 пациентов. При этом не выявлено статистически значимого влияния применения а2-адреноагонистов на частоту развития ОНМК.

Прежде всего эффективность а2-адреноагонистов может варьировать в зависимости от проводимой хирургической процедуры. Выявлено, что их использование в кар-диальной хирургии значительно снижает риск ишемии миокарда, но не влияет на развитие ИМ и летальность, что, вероятно, связано с воздействием на гемодинами-ческие параметры. В некардиальной хирургии применение а2-адреноагонистов продемонстрировало преимущества при проведении сосудистых операций по сравнению с внесосудистыми вмешательствами, точные причины этого неизвестны. Вероятное объяснение кроется в исходно повышенном риске кардиальных осложнений у пациентов, которым показано проведение сосудистых хирургических вмешательств, а также в специфике сопутствующей патологии у данной группы пациентов (например, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, церебро-васкулярная болезнь) [11]. Как и в случае с применением ß-адреноблокаторов в периоперационный период [61], у пациентов названных групп риска периоперационное применение а2-адреномиметиков может иметь существенные преимущества [33, 62].

В ходе POISE-2 [63] выполнена рандомизация 10 010 пациентов, которым проводились некардиальные оперативные вмешательства, на группы клонидина и плацебо. Выявлено, что клонидин не снижал уровень смертности и ИМ как в общей популяции, так и у пациентов, перенесших операции на сосудах. При этом применение клонидина повышало риск клинически значимой гипотензии и нефатальной остановки сердца. Таким образом, сделан вывод о том, что при проведении некардиальных вмешательств назначение а2-адреноагонистов не показано [64]. Позднее данное исследование подвергнуто критике за не-

достаточную доказательность причинно-следственных связей между развитием ИМ и интраоперационной кровопоте-рей, а также за вероятное влияние клонидина на основную часть исследования — использование аспирина у пациентов с высоким кардиальным риском. Более того, применение метопролола сукцината в исследовании POISE с целью снизить риск ИМ противоречит негативному эффекту клонидина в исследовании POISE-2. Разумеется, вероятны фундаментальные различия в механизмах действия клонидина и ß-адреноблокаторов, однако результаты POISE и POISE-2 необходимо принимать к сведению только после рассчитанной стратегии допущения снижения частоты сердечных сокращений при избегании интраопераци-онной гипотензии [65].

Особого внимания заслуживает исследование интра-операционного применения дексмедетомидина у пациентов, оперированных по поводу немелкоклеточного рака легкого [65], согласно которому дексмедетомидин статистически значимо не влияет на период безрецидивной выживаемости, однако ухудшает прогноз общей выживаемости. Авторы приводят несколько гипотез: согласно первой, в группу с использованием дексмедетомидина включены пациенты с более тяжелыми сопутствующими заболеваниями, не учтенными в базе данных, вот почему в данной группе зафиксирована большая летальность от неонкологических причин. При этом в других исследованиях [66] показано улучшение исходов при назначении дексмедето-мидина в течение более продолжительного срока. По другой гипотезе, дексмедетомидин может способствовать росту минимальных остаточных объемов опухоли: результаты недавних исследований по использованию данного препарата при онкологических заболеваниях молочных желез показали, что дексмедетомидин может вызывать рост опухоли или метастазирование двумя независимыми механизмами: прямой активацией а2-адренорецепторов опухоли и активацией а2-адренорецепторов стромальных клеток организма [67, 68]. Дексмедетомидин также является аго-нистом имидазоловых рецепторов [69], активация которых приводит к увеличению содержания фактора роста эндотелия сосудов, способствующего пролиферации и росту немелкоклеточного рака легкого [69]. В исследовании к тому же не проведен анализ потребления опиоидных, ингаляционных анестетиков и глубины анестезии. Хотя дексмедетомидин должен уменьшать потребность в ингаляционных анестетиках, глубина анестезии не оценена, и можно предположить, что пациенты группы дексмедетомидина имели более глубокий наркоз с наличием интраоперационной артериальной гипотензии (известный побочный эффект дексмедетомидина), ассоциированной с увеличением показателей смертности после некардиальных хирургических вмешательств [65].

Милдронат. Из препаратов, оказывающих помимо прочих и кардиопротективное действие, следует отметить милдронат (мельдоний), который по своей структуре является синтетическим аналогом Y-бутиробетаина — предшественник карнитина. Действие данного вещества основано на ингибировании фермента Y-бутиробетаингидроксилазы, снижении синтеза карнитина и транспорта длинноцепо-чечных жирных кислот через клеточные мембраны, что препятствует накоплению в клетках активированных форм неокисленных жирных кислот (в том числе ацилкарнити-на, блокирующего доставку АТФ к органеллам клетки). Улучшая метаболические процессы, при ишемии милдронат предупреждает нарушение транспорта АТФ и активи-

рует гликолиз, вызывает вазодилатирующий эффект (за счет снижения синтеза карнитина в клетке повышается содержание Y-бутиробетаина); на фоне сердечной недостаточности улучшает сократимость миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке [70].

По механизму действия мельдоний крайне схож с три-метазидином, антиишемический эффект последнего доказан в нескольких многоцентровых исследованиях [71]. У пациентов с сердечной недостаточностью, получавших триме-тазидин, зафиксировано статистически значимое снижение отдаленной смертности [72], также применение триметази-дина ассоциировано с уменьшением диастолического объема левого желудочка, повышением толерантности к физической нагрузке и снижением класса сердечной недостаточности по Нью-Йоркской классификации (NYHA) [73]. В ходе одного из исследований у пациентов старше 40 лет со стабильной стенокардией III—IV функционального класса, перенесших кардиохирургические вмешательства (коронарное шунтирование в условиях использования аппарата искусственного кровообращения или чрескожное вмешательство на коронарных сосудах), пациенты группы исследования дополнительно к своей привычной кардиальной терапии получали мельдоний в предоперационном периоде в дозе 750 мг/сут за 3 дня до оперативного вмешательства, а также после операции по 750 мг/сут 2 раза в неделю [74]. У пациентов контрольной группы после реваскуляризации миокарда снижение индекса нарушенной локальной сократимости составило 3,5%, а у получавших милдронат — 15%. Вместе с тем после ангиопластики у пациентов контрольной группы не отмечено изменений фракции выброса (ФВ) левого желудочка сердца, в то время как при использовании милддроната выявлено повышение ФВ на 12%.

Результаты исследования на модели постреперфузи-онного повреждения изолированного сердца крысы свидетельствуют о том, что в основе противоишемической активности милдроната лежит снижение концентрации L-карнитина. Добавление L-карнитина к милдронату приводило к снижению эффективности последнего в устранении противоишемического повреждения [75].

Фосфокреатин (ФК) является ключевым компонентом внутриклеточной системы получения и транспорта энергии от места ее продукции к месту утилизации, что позволяет обеспечить миокард при повышенной или динамически повышающейся потребности в энергии дополнительным субстратом. В частности, ФК способствует улучшению доступности молекул АТФ для креатинкиназы миофибрилл, что приводит к сокращению сердечной мышцы [76]. В ходе экспериментальных исследований выяснено, что при хронической сердечной недостаточности или острой ишемии миокарда наблюдаются как постепенная потеря компонентов системы транспортировки энергии, так и снижение их активности [77, 78]. Таким образом, высказана гипотеза, что замещение экзогенным ФК имело бы благоприятные последствия у пациентов с острым или хроническим повреждением миокарда [79, 80]. Проведен метаанализ для оценки клинического использования ФК у пациентов с острой и хронической сердечной патологией, включающих пациентов, подвергнутых кардиохирургическим вмешательствам [81]. В результате подтверждено благоприятное влияние ФК на кардиальные исходы (оценивали ФВ левого желудочка, уровни креатинфосфокиназы и тропонина I, возникновение большинства аритмий, а также на спонтанное восстановление работы сердечной мышцы в кардиохирургии после выполнения операций с применением аппарата искус-

ственного кровообращения). В 2011 г. проведен метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований, включающий 1474 взрослых пациента с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью, показавший снижение частоты возникновения нарушений ритма и эпизодов одышки при применении ФК. Более того, использование ФК связано с улучшением фракции выброса у пациентов, подвергнутых хирургическому лечению (при наличии у них хронической сердечной недостаточности), снижением пиковых значений креатинфосфокиназы у пациентов с ИБС, а также снижением уровня тропонина I. При применении ФК в кардиохирургии выявлено, что он снижает частоту нарушений ритма сердца, уменьшает потребность в применении инотропной поддержки [79].

Периоперационная инфузия ФК позволяет достоверно снизить частоту фибрилляции предсердий и потребность в инотропной поддержке [82]. При проведении кардиохирур-гических вмешательств у пациентов с синдромом малого сердечного выброса использование ФК приводило к уменьшению потребности в использовании кардиотонических препаратов [83]. Кроме того, выявлено, что в острой фазе ИМ применение ФК снижает уровень кардиоспецифических ферментов [84]. Действие ФК развивается сравнительно быстро, уже через 5 ч после внутривенной инфузии препарата зафиксировано увеличение ФВ левого желудочка, конечного диастолического объема и периферического сосудистого сопротивления [85], при продолжении терапии ФК в следующие 6 суток отмечалось дальнейшее улучшение функции миокарда [86]. В недавнем исследовании эффективности применения ФК у пациентов пожилого и старческого возраста, оперируемых по поводу колоректального рака, у пациентов основной группы отмечены более низкая частота развития острого коронарного синдрома и меньшая продолжительность госпитализации [87]. У пациентов онкологического профиля, имеющих высокий риск развития кар-диальных осложнений, периоперационное назначение ФК снижает частоту острой ишемии и делирия, сокращая при этом частоту пребывания в отделениях реанимации и общую длительность госпитализации [82].

Заключение

Безусловная актуальность вопросов кардиопротекции в анестезиологии при выполнении как кардиохирургиче-ских, так и некардиальных вмешательств вынуждает искать оптимальные адъювантные фармакологические средства. В частности, в торакальной анестезиологии недостаточно сведений о целесообразности использования препаратов для кардиопротекции и их эффективности. Предложено несколько шкал оценки риска развития периоперацион-ных сердечно-сосудистых осложнений, а также выявлены различные биомаркеры повреждения сердечной мышцы. Однако необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности применения тех или иных адъювантных препаратов в зависимости от сопутствующей патологии каждого конкретного пациента и типа оперативного вмешательства. Данные препараты представляют особый научный интерес при проведении некардиальных операций с высоким риском развития осложнений.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Funding. The study had no sponsorship.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Козлов И.А Профилактика осложнений, обусловленных ишемией-реперфузией миокарда, при экстракардиальных оперативных вмешательствах. Бюллетень сибирской медицины. 2016;15(3):102-119. Kozlov IA. Prevention of complications caused by myocardial ischemia-reperfusion, in extracardial surgery. Byulleten' sibirskoj mediciny. 2016;15(3): 102-119. (In Russ.).

2. Мясникова В.В., Карахалис Н.Б., Мусаева Т.С., Заболотских И.Б. Ведение пациентов с тахиаритмиями в периоперационном периоде при внесердечных хирургических вмешательствах. Вестник интенсивной терапии. 2017;1:37-55.

Myasnikova VV, Karahalis NB, Musaeva TS, Zabolotskikh IB. Management of patients with tachyarrhythmias in the perioperative period with extracar-diac surgery. Vestnik intensivnoj terapii. 2017;1:37-55. (In Russ.).

3. De Decker K, Jorens PG, Van Schil P. Cardiac complications after noncar-diac thoracic surgery: an evidence-based current review. The Annals of Thoracic Surgery. 2003;75(4):1340-1348.

4. Amar D. Cardiac arrhythmias. Chest Surgery Clinics oof North America. 1998; 8(3):479-493.

5. von Knorring J, Lepäntalo M, Lindgren L, Lindfors O. Cardiac arrhythmias and myocardial ischemia after thoracotomy for lung cancer. The Annals of Thoracic Surgery. 1992;53(4):642-647.

6. Herrington CS ,Shumway SJ. Myocardial ischemia and infarction posttho-racotomy. Chest Surgery Clinics of North America. 1998;8(3):495-502.

7. Fleisher LA, Fleischmann KE, Auerbach AD, Barnason SA, Beckman JA, Bozkurt B, Davila-Roman VG, Gerhard-Herman MD, Holly TA, Kane GC, Marine JE, Nelson MT, Spencer CC, Thompson A, Ting HH, Uretsky BF, Wijeysundera DN; American College of Cardiology; American Heart Association. 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: A report of the American college of cardiology/American heart association task force on practice guidelines. Journal of the American College of Cardiology. 2014; 64(22):77-137.

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.07.944

8. Eagle KA, Berger PB, Calkins H, Chaitman BR, Ewy GA, Fleischmann KE, Fleisher LA, Froehlich JB, Gusberg RJ, Leppo JA, Ryan T, Schlant RC, Winters WLJr, Gibbons RJ, Antman EM, Alpert JS, Faxon DP, Fuster V, Gregoratos G, Jacobs AK, Hiratzka LF, Russell RO, Smith SC Jr; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1996 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery). ACC/AHA guideline update for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery — executive summary a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines on Perioperative Cardiovascular Eva. Circulation. 2002;105(10):1257-1267.

9. Kim MH. Cardiac risk assessment in noncardiac thoracic surgery. Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2001;13(2):137-146.

10. Mureddu GF. Current multivariate risk scores in patients undergoing non-cardiac surgery. Monaldi Archivesfor Chest Disease. 2017;87(2):848.

11. Lee TH, Marcantonio ER, Mangione CM, Thomas EJ, Polanczyk CA, Cook EF, Sugarbaker DJ, Donaldson MC, Poss R, Ho KK, Ludwig LE, Pedan A, Goldman L. Derivation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk of major noncardiac surgery. Circulation. 1999;100(10): 1043-1050.

12. Goldman L. Multifactorial index of cardiac risk in noncardiac surgical procedures. New England Journal of Medicine. 1977;297:845.

13. Detsky AS, Abrams HB, McLaughlin JR, Drucker DJ, Sasson Z, Johnston N, Scott JG, Forbath N, Hilliard JR. Predicting cardiac complications in patients undergoing non-cardiac surgery. Journal of General Internal Medicine. 1986;1(4):211-219. https://doi.org/10.1007/BF02596184

14. Boersma E, Kertai MD, Schouten O, Bax JJ, Noordzij P, Steyerberg EW, Schinkel AF, van Santen M, Simoons ML, Thomson IR, Klein J, van Urk H, Poldermans D. Perioperative cardiovascular mortality in noncardiac surgery: Validation of the Lee cardiac risk index. The American Journal of Medicine. 2005;118:1134-1141.

15. Meredith M, Ford K, Beattie WS, Wijeysundera DN. Systematic review : Prediction of perioperative cardiac complications and mortality by the revised cardiac risk index. Annals of Internal Medicine. 2010;152:26-31.

16. Krizia M, Yap C, Ang KF, Gonzales-Porciuncula LA, Esposo E. Validation of the American College of Surgeons Risk Calculator for preoperative risk stratification. Heart Asia. 2018;17;10(2):e010993.

17.

ASA Physical Status Classification System, 2014. Accessed January 20, 2019. Available at:

https://ru.scribd.com/document/335086971/Asa-Physical-Status-Classification-System-Asa-House-of-Delegates-on-October-15-2014-Asa-physical

18. NSQIP and ACS. NSQIP surgical Risk Calculator. Accessed January 20, 2019. Available at:

https://riskcalculator.facs.org/RiskCalculator/

19. Outcomes M. Association of Postoperative High-Sensitivity Troponin levels with myocardial injury and 30-day mortality among patients undergoing noncardiac surgery. Journal of the American Medical Association. 2017;317(16): 1642-1651.

20. Saunders JT, Nambi V, de Lemos JA, Chambless LE, Virani SS, Boerwin-kle E, Hoogeveen RC, Liu X, Astor BC, Mosley TH, Folsom AR, Heiss G, Coresh J, Ballantyne CM. Cardiac troponin T measured by a highly sensitive assay predicts coronary heart disease, heart failure, and mortality in the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Circulation. 2011;123(13):1367-7136.

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.110.005264

21. Omland T, de Lemos JA, Sabatine MS, Christophi CA, Rice MM, Jablon-ski KA, Tjora S, Domanski MJ, Gersh BJ, Rouleau JL, Pfeffer MA, Braunwald E. Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition (PEACE) Trial Investigators. A Sensitive Cardiac Troponin T Assay in Stable Coronary Artery Disease. New England Journal oof Medicine. 2009; 361(1478):2538-2547. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0805299

22. Nagele P, Miller JP, Jaffe AS, Apple FS, Mitchell G. High-Sensitivity Cardiac Troponin T in Prediction and Diagnosis of Myocardial Infarction and Long-Term Mortality after Non-Cardiac Surgery. American Heart Journal. 2013;166(2)325-332.

23. Kopec M, Duma A, Helwani MA, Brown J, Brown F, Gage BF, Gibson DW, Miller JP, Novak E, Jaffe AS, Apple FS, Scott MG, Nagele P. Improving Prediction of Postoperative Myocardial Infarction With High-Sensitivity Cardiac Troponin T and NT-proBNP. Anesthesia and Analgesia. 2017; 124(2): 398-405.

https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000001736

24. Roberts E, Ludman AJ, Dworzynski K, Al-Mohammad A, Cowie MR, Mc-Murray JJ, Mant J; NICE Guideline Development Group for Acute Heart Failure. The diagnostic accuracy of the natriuretic peptides in heart failure: systematic review and diagnostic metaanalysis in the acute care setting. British Medical Journal. 2015;350:h910. https://doi.org/10.1136/bmj.h910

25. Rodseth RN, Lurati Buse GA, Bolliger D. The predictive ability of preoperative B-type natriuretic peptide in vascular patients for major adverse cardiac events: An individual patient data metaanalysis. Journal oof the American College of Cardiology. 2011;58:5522-5529.

26. Karthikeyan G, Moncur RA, Levine O, Heels-Ansdell D, Chan MT, Alon-so-Coello P, Yusuf S, Sessler D, Villar JC, Berwanger O, McQueen M, Mathew A, Hill S, Gibson S, Berry C, Yeh HM, Devereaux PJ. Is a Pre-Op-erative Brain Natriuretic Peptide or N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Measurement an Independent Predictor of Adverse Cardiovascular Outcomes Within 30 Days of Noncardiac Surgery? A Systematic Review and Metaanalysis of Observational. Journal of the American College of Cardiology. 2009;54(17):1599-1606. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.06.028

27. Fellahi JL, Hanouz JL, Le Manach Y, Gué X, Monier E, Guillou L, Riou B. Simultaneous measurement of cardiac troponin I, B-type natriuretic peptide, and C-reactive protein for the prediction of long-term cardiac outcome after cardiac surgery. Anesthesiology. 2009;111(2):250-257. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3181a1f720

28. de Lemos JA, Drazner MH, Omland T, Ayers CR, Khera A, Rohatgi A, Hashim I, Berry JD, Das SR, Morrow DA, McGuire DK. Association of troponin T detected with a highly sensitive assay and cardiac structure and mortality risk in the general population. Journal oof the American Medical Association. 2010;304(22):2503-2512. https://doi.org/10.1001/jama.2010.1768

29. Nordenskjöld AM, Ahlström H, Eggers KM, Fröbert O, Jaffe AS, Venge P, Lindahl B. Short- and Long-term Individual Variation in Cardiac Troponin in Patients with Stable Coronary Artery Disease. Clinical Chemistry. 2013; 59(2):401-409.

https://doi.org/10.1373/clinchem.2012.191700

30. Козлов И.А., Тимербаев В.Х., Чумаков М.В. Клиническое значение повышения кардиальных биомаркеров и их взаимосвязи при операциях с искусственным кровообращением. Анестезиология и реаниматология. 2016;(61)5:339-344.

Kozlov IA, Timerbaev VKh, Chumakov MV. Clinical significance of cardiac biomarkers increasing and their interrelations in surgery with cardio-pul-

monary bypass. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2016;(61)5:339-344. (In Russ.).

31. Biccard BM, Devereaux PJ, Rodseth RN. Cardiac biomarkers in the prediction of risk in the non-cardiac surgery setting. Anaesthesia. 2014;69(5):484-493.

32. Traynor C, Hall GM. Endocrine and matabolic changes during surgery: anaesthetic implications. British Journal of Anaesthesia. 1981;53(2):153-160.

33. Wijeysundera DN, Bender JS, Beattie WS. Alpha-2 adrenergic agonists for the prevention of cardiac complications among patients undergoing surgery. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009;7:CD004126. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004126.pub2

34. Булашова О.В., Малкова М.И. Нужно ли применять в-адреноблока-торы для снижения кардиального риска при выполнении внесердеч-ных операций? Практическая медицина. 2011;4(52):18-21. Bulashova OV, Malkova MI. Is it necessary to use в-adrenoblockers to reduce the cardiac risk in the performance of extracardiac operations? Prak-ticheskaya medicina. 2011;4(52):18-21. (In Russ.).

35. Feringa HH, Bax JJ, Boersma E, Kertai MD, Meij SH, Galal W, Schouten O, Thomson IR, Klootwijk P, van Sambeek MR, Klein J, Poldermans D. Highdose beta-blockers and tight heart rate control reduce myocardial ischemia and troponin T release in vascular surgery patients. Circulation. 2006; 114(1 Suppl):1344-1349.

36. POISE Study Group, Devereaux PJ, Yang H, Yusuf S, Guyatt G, Leslie K, Villar JC, Xavier D, Chrolavicius S, Greenspan L, Pogue J, Pais P, Liu L, Xu S, Málaga G, Avezum A, Chan M, Montori VM, Jacka M, Choi P. Effects of extended-release metoprolol succinate in patients undergoing non-cardiac surgery (POISE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2008; 371(9627):1839-1847.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60601-7

37. Leibowitz AB. Can Meta-analysis of the Current Literature Help Determine if Perioperative Blockers Improve Outcome of High-Risk Patients Undergoing Noncardiac Surgery? Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2010;24(2):217-218.

https://doi.org/10.1053/jjvca.2010.01.014

38. Алексин А.А. Комплексная профилактика послеоперационной фибрилляции предсердий при операциях на легких в онкологии: Дисс. ... канд. мед. наук. Обнинск. 2016.

Aleksin AA Kompleksnaya profilaktika posleoperacionnoj fibrillyacii predserdij pri operaciyah na legkih v onkologii: Diss. ... kand. med. nauk. Obninsk. 2016. (In Russ.).

39. Хороненко В.Э., Алексин А.А., Шеметова М.М. Способ профилактики фибрилляции предсердий при открытых оперативных вмешательствах на легких по поводу онкологического заболевания. Патент РФ №2574187. 2016.

Khoronenko VE, Aleksin AA, Shemetova MM. Sposob profilaktiki fibrilly-acii predserdij pri otkrytyh operativnyh vmeshatel'stvah na legkih po povodu onkologicheskogo zabolevaniya. Patent RF №2574187. 2016. (In Russ.).

40. Хороненко В.Э., Шеметова М.М. Проблема периоперационного ведения пациентов с высоким риском развития аритмий сердца в онкохирургии. Анестезиология и реаниматология. 2012;2:78-81. Khoronenko VE, Shemetova MM. The problem of perioperative management of patients with high risk of cardiac arrhythmias in oncosurgery. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2012;2:78-81. (In Russ.).

41. Самойленко В.В., Шевченко О.П., Бурцев В.И. Применение бета-бло-каторов в периоперационном периоде: насколько убедительны доказательства? Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013;9(4):420-426.

Samoilenko VV, Shevchenko OP, Burtsev VI. The use of beta-blockers in the perioperative period: how convincing is the evidence? Racional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2013;9(4):420-426. (In Russ.).

42. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular. Kristensen SD, Knuuti J, Saraste A, Anker S, Botker HE, Hert SD, Ford I, Gonzalez-Juanatey JR, Gorenek B, Heyndrickx GR, Hoeft A, Huber K, Iung B, Kjeldsen KP, Longrois D, Lüscher TF, Pierard L, Pocock S, Price S, Roffi M, Sirnes PA, Sousa-Uva M, Voudris V, Funck-Brentano C; Authors/Task Force Members. European Heart Journal. 2014; 35(35):2383-2431.

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu282

43. Puelacher C, Lurati-buse G, Dang M, Cuculi F, Mueller C. Perioperative myocardial infarction/injury after noncardiac surgery. 2015. Accessed January 20, 2019. Available at: http://www.scicombinator.com/articles/2197468

44. Bland JHL, Lowenstein E. Halothane-induced decrease in experimental myocardial ischemia in the non-failing canine heart. Anesthesiology. 1976; 45:287-292.

45. van Ackern K, Vetter HO, Brückner UB, Madler C, Mittman U, Peter K. Effects of enflurane on myocardil ischaemia in the dog. British Journal of Anaesthesia. 1985;57:497-504.

46. Buffington CW, Davis KB, Gillispie S, Pettinger M. The prevalence of steal-prone coronary anatomy in patients with coronary artery disease: an analysis of the Coronary Artery Surgery Study Registry. Anesthesiology. 1988; 69(5):721-727.

47. Sill JC, Bove AA, Nugent M, Blaise GA, Dewey JD, Grabau C. Effects of Isoflurane on coronary arteries and coronary arterioles in the intact dog. Anesthesiology. 1987;66(3):273-279.

48. Becker LC. Conditions for vasodilator-induced coronary steal in experimental myocardial ischemia. Circulation. 1978;57:1103-1110.

49. Pulley DD, Kirvassilis GV, Kelermenos N, Kater K, Barzilai B, Genton RE, Efstathiou C, Lappas DG. Regional and global myocardial circulatory and metabolic effects of isofturane and halothane in patients with steal-prone coronary anatomy. Anesthesiology. 1991;75(5):756-766.

50. Moore PG, Kien ND, Reitan JA, White DA, Safwat AM. No evidence for blood flow redistribution with isoflurane or halothane during acute coronary artery occlusion in fentanyl-anesthetized dogs. Anesthesiology. 1991;75(5): 854-865.

51. Kitahata H, Kawahito S, Nozaki J, Kimura H, Tanaka K, Kitagawa T, Os-hita S. Effects of sevoflurane on regional myocardial blood flow distribution : quantification with myocardial contrast echocardiography. Anesthesiology. 1999;90(5):1436-1445.

52. Hartman JC, Pagel PS, Kampine JP, Schmeling WT, Wadtier D. Influence of desflurane on regional distribution of coronary blood flow in a chronically instrumented canine model of multivessel coronary artery obstruction. Anesthesia and Analgesia. 1991;72:289-299.

53. Lochner A, Harper IS, Salie R, Genade S, Coetzee AR. Halothane protects the isolated rat myocardium against excessive total intracellular calcium and structural damage during ischemia and reperfusion. Anesthesia and Analgesia. 1994;79(2):226-233.

54. Obal D, Preckel B, Scharbatke H, Müllenheim J, Höterkes F, Thämer V, Schlack W. One MAC of sevoflurane provides protection against reperfusion injury in the rat heart in vivo. British Journal of Anaesthesia. 2001;87(6):905-911.

55. Hanouz JL, Yvon A, Massetti M, Lepage O, Babatasi G, Khayat A, Bri-card H, Gérard JL. Mechanisms of desflurane-induced preconditioning in isolated human right atria in vitro. Anesthesiology. 2002;97(1):33-41.

56. Cason BA, Gamperl AK, Slocum RE, Hickey RF. Anesthetic-induced preconditioning : previous administration of isoflurane decreases myocardial infarct size in rabbits. Anesthesiology. 1997;87(5):1182-1190.

57. Landoni G, Fochi O, Bignami E, Calabro MG, D'Arpa MC, Moizo E, Mizzi A, Pappalardo F, Morelli A, Zangrillo A. Cardiac protection by volatile anesthetics in non-cardiac surgery ? A metaanalysis of randomized controlled studies on clinically relevant endpoints. HSR Proceedings in Intensive Care & Cardiovascular Anesthesia. 2009:1(4):34-43.

58. Landoni G, Biondi-Zoccai GG, Zangrillo A, Bignami E, DAvolio S, Mar-chetti C, Calabro MG, Fochi O, Guarracino F, Tritapepe L, De Hert S, Tor-ri G. Desflurane and sevoflurane in cardiac surgery :a meta-analysis of randomized clinical trials. Journal oof Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2007;21(4)502-511.

59. Козлов И.А., Клыпа Т.В., Антонов И.О. Дексмедетомидин как кардио-протектор в кардиохирургии (обзор). Общая реаниматология. 2017; 13(4):46-63.

Kozlov IA, Klypa TV, Antonov IO. Dexmedetomidine as a cardioprotector in cardiac surgery (review). Obshchaya reanimatologiya. 2017;13(4):46-63. (In Russ.).

60. Muzi M, Goff DR, Kampine JP, Roerig DL, Ebert TJ. Clonidine reduces sympathetic activity but maintains baroreflex responses in normotensive humans. Anesthesiology. 1992;77(5):864-871.

61. Lindenauer PK, Pekow P, Wang K, Mamidi DK, Gutierrez B, Benjamin EM. Perioperative beta-blocker therapy and mortality after major noncardiac surgery. New England Journal of Medicine. 2005;353(4):349-361.

62. Wijeysundera DN, Naik JS, Beattie WS. Alpha-2 adrenergic agonists to prevent perioperative cardiovascular complications : a metaanalysis. American Journal of Medicine. 2003;114(9):742-752.

63. Devereaux PJ, Sessler DI, Leslie K, Kurz A, Mrkobrada M, Alonso-Coel-lo P, Villar JC, Sigamani A, Biccard BM, Meyhoff CS, Parlow JL, Guyatt G, Robinson A, Garg AX, Rodseth RN, Botto F, Lurati Buse G, Xavier D, Chan MT, Tiboni M, Cook D, Kumar PA, Forget P, Malaga G, Fleischmann E, Amir M, Eikelboom J, Mizera R, Torres D, Wang CY, Vanhel-der T, Paniagua P, Berwanger O, Srinathan S, Graham M, Pasin L, Le Man-ach Y, Gao P, Pogue J, Whitlock R, Lamy A, Kearon C, Chow C, Pettit S, Chrolavicius S, Yusuf S; POISE-2 Investigators. Clonidine in patients un-

dergoing noncardiac surgery. 2014. New England Journal of Medicine. 2014

Apr 17;370(16): 1504-1513.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa1401106

64. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA). Kristensen SD, Knuuti J, Saraste A, Anker S, B0tker HE, De Hert S, Ford I, Gonzalez Juanatey JR, Gorenek B, Heyndrickx GR, Hoeft A, Huber K, Iung B, Kjeld-sen KP, Longrois D, Luescher TF, Pierard L, Pocock S, Price S, Roffi M, Sirnes PA, Uva MS, Voudris V, Funck-Brentano C; Authors/Task Force Members. European Journal of. Anesthesiology. 2014;31(10):517-573. https://doi.org/10.1097/EJA.0000000000000150

65. Vaishnava P, Eagle KA. The Yin and Yang of Perioperative Medicine. New England Journal oof Medicine. 2014;370:1554-1555.

66. Fuhai J, Zhongmin L, Nilas Y, Peter M. Perioperative dexmedetomidine improves mortality in patients undergoing coronary artery bypass surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2014;28(2):267-273.

67. Bruzzone A, Pinero CP, Castillo LF, Sarappa MG, Rojas P, Lanari C, Lut-hy IA. Alpha2-adrenoceptor action on cell proliferation and mammary tumour growth in mice. British Journal of Pharmacology. 2008;155(4):494-504.

68. NIH-PA Author Manuscript. Desipramine TA. 2014. Accessed January 20, 2019. Available at:

https://www.happierhuman.com/wp-content/uploads/2014/06/P1

69. Zhang F, Ding T, Yu L, Zhong Y, Dai H, Yan M. Dexmedetomidine protects against oxygen — glucose deprivation-induced injury through the I2 imidazoline receptor-PI3K/AKT pathway in rat C6 glioma cells. The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2012;64(1):120-127. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.2011.01382.x

70. Мельдоний. Accessed January 20, 2019. [(In Russ.)]. Available at: https://instrukciya-po-primeneniyu.ru/meldonij.html

71. Самородская И.В. Мельдоний: обзор результатов исследований. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2013;36(13):1818-1821. Samorodskaya IV. Meldonium: review of research results. Russkij medicinskij zhurnal. Medicinskoe obozrenie. 2013;36(13):1818-1821. (In Russ.).

72. Zhang L, Lu Y, Jiang H, Zhang L, Sun A, Zou Y, Ge J. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure : a metaanalysis . Journal of the American College of Cardiology. 2012;59(10):913-922. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.11.027

73. Кузнецова А.В., Тепляков А.Т. Оценка влияния Кардионата на эффективность антиангинальной терапии и функциональное состояние миокарда у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа. Русский медицинский журнал. 2009;17(4):216-218.

Kuznetsova AV, Teplyakov AT. Assessment of the impact Cardionet on efficiency of antianginal therapy and the functional state of the myocardium in patients with coronary heart disease combined with arterial hypertension associated with diabetes type 2 diabetes. Russkij medicinskij zhurnal. 2009; 17(4):216-218. (In Russ.).

74. Гордеев И.Г., Лучинкина Е.Е., Хегай С.В. Коррекция дисфункции миокарда у больных стабильной стенокардией, подвергшихся коронарной реваскуляризации, на фоне приема цитопротектора милдро-ната. Российский кардиологический журнал. 2009;14(2):54-58. Gordeev IG, Luchinkina EE, Khegai SV. Correction of myocardial dysfunction in patients with stable angina, subjected to coronary revascularization,

against the background of receiving the cytoprotector Mildronate. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. 2009;14(2):54-58. (In Russ.).

75. Kuka J, Vilskersts R, Cirule H, Makrecka M, Pugovics O, Kalvinsh I, Dam-brova M, Liepinsh E. The cardioprotective effect of mildronate is diminished after co-treatment with L-carnitine. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 2012;17(2):215-222.

76. Wyss M, Kaddurah-Daouk R. Creatine and Creatinine Metabolism. Physiological Reviews. 2000;80(3):1107-1213.

77. Lygate CA, Fischer A, Sebag-Montefiore L, Wallis J, Hove M, Neubauer S. The creatine kinase energy transport system in the failing mouse heart. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2007;42(6):1129-1136.

78. Shen W, Spindler M, Higgins MA, Jin N, Gill RM, Bloem LJ, Ryan TP, In-gwall JS. The fall in creatine levels and creatine kinase isozyme changes in the failing heart are reversible: Complex post-transcriptional regulation of the components of the CK system. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2005;39(3):537-544.

79. Horjus DL, Oudman I, van MontfTans GA, Brewster LM. Creatine and creatine analogues in hypertension and cardiovascular disease. The Cochrane Database oof Systematic Reviews. 2011;11:CD005184.

80. Strumia E, Pelliccia F, D'Ambrosio G. Creatine phosphate: Pharmacological and clinical perspectives. Advances in Therapy. 2012;29(2):99-123. https://doi.org/10.1007/s12325-011-0091-4

81. Landoni G, Zangrillo A, Lomivorotov VV, Likhvantsev V, Ma J, De Simone F, Fominskiy E. Cardiac protection with phosphocreatine: a metaanalysis. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 2016;23:637-647. https://doi.org/10.1093/icvts/ivw171

82. Хмелевский Я.М., Дербугов В.Н., Худяков П.А., Полуэктова М.В. Применение фосфокреатина в качестве средства метаболической кардио-тропной защиты в периоперационном периоде у больных старшей возрастной группы. Материалы XIVсъезда Федерации анестезиологов и реаниматологов. Казань. 2014.

Khmelevsky YaM, Derbugov VN, Khudyakov PA, Poluektova MV. The use of phosphocreatine as a means of metabolic cardiotropic protection in the perioperative period in patients of the older age group. Materialy XIV S"ezda Federacii anesteziologov i reanimatologov. Kazan'; 2014. (In Russ.).

83. Яворовский А.Г. Дисфункция миокарда и синдром низкого сердечного выброса в коронарной хирургии. Анестезиологические проблемы: Дисс. ... д-ра мед. наук. М. 2005.

Yavorovskij AG. Disfunkciya miokarda i sindrom nizkogo serdechnogo vybrosa v koronarnoj hirurgii. Anesteziologicheskieproblemy: Diss. ... d-ra med. nauk. M. 2005. (In Russ.).

84. Camilova UK, Katsenovich RA, Kostco SZ. Combined use of phosphocre-atine and nifedipine for treatment of patients with acute myocardial infarction. Current Therapeutic Research. 1991;50(5):591-598.

85. Ferraro S, Codella C, Palumbo F, Desiderio A, Trimigliozzi P, Maddale-na G, Chiariello M. Hemodynamic effects of creatine phosphate in patients with congestive heart failure: A double-blind comparison trial versus placebo. Clinical Cardiology. 1996;19(9):699-703.

86. Cafiero M, Strumia E, Pirone S, Pacileo S, Santoro R. Efficacy of creatine phosphate in patients with heart failure. Cardiosonographic evaluation after acute and long-term treatment. Clinical Therapy. 1994;144(4):321-328.

87. Derbugov VN, Potapov AL, Potievskaya VI, Khmelevski YM. Exogenous phosphocreatine application in elderly and senile patients operated for colorectal cancer. GeneralReanimatology. 2017;13(4):38-45.

Поступила 21.09.18 Received 21.09.18 Принята к печати 12.01.19 Accepted 12.01.19