CC BY
74
ОБЗОРЫ
ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ОДИН ИЗ МЕХАНИЗМОВ
ПАТОГЕНЕЗА НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
М.А.Мухамедьяров1, А.В. Мартынов 1, Е.О. Петухова 1, П.Н. Григорьев 2, Р.А. Эшпай 2, А.А. Ризванов 3, АЛ. Зефиров 1
1 Казанский государственный медицинский университет, Казань, Россия
2 Казанский национальный исследовательский технический университет им. А.Н. Туполева, Казань, Россия
3 Казанский (Приволжский) федеральный университет, Казань, Россия
Peripheric disfunction as one of the mechanisms of pathogenesis of neurodegenerative disesases
M.A. Mukhamedyarov1, A.V. Martinov1, E.O. Petukhova 1, P.N. Grigoryev 1, RA. Eshpay2, AA. Rizvanov 3, A.L. Zefirov1
1 Kazan State Medical University, Kazan, Russia
2 A.N. Tupolev Kazan National Research Technical University, Kazan, Russia
3 Kazan (Volga region) Federal University, Kazan, Russia
Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофи-ческий склероз и другие, поражают до 20—25% пожилого населения, что делает их одной из главных медико-социальных проблем современного общества . В последние годы появились сведения о том, что при нейродегенеративных заболеваниях наблюдается поражение не только структур центральной нервной системы, но и периферических тканей и органов В частности, была выявлена дисфункция периферических возбудимых структур нервно-мышечной и сердечно-сосудистых систем (нервно-мышечные синапсы и мышечные волокна). Эти нарушения могут иметь важное значение в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, внося значительный вклад в развитие патологических процессов, непосредственно приводящих к инвалидизации и смерти пациентов (атрофия и паралич скелетных мышц, инфаркт миокарда и др . ). Необходимо отметить, что патология нервно-мышечной и сердечно-сосудистой систем при нейродегенеративных заболеваниях не является просто «отражением» дегенеративных изменений в нервной системе, а представляет собой отдельный, практически неизученный аспект патогенеза данных заболеваний, значение которого в практической медицине недооценивается Периферические дисфункции при нейродегенеративных заболеваниях могут быть первичными либо усиливающими дегенеративный процесс в центральной нервной системе, что еще более повышает их значение в развитии болезни В данной работе мы проводим детальный обзор имеющихся литературных и собственных данных о дисфункции периферических возбудимых структур при нейродегене-ративных заболеваниях, а также о роли таких нарушений в патогенезе и клиническом течении данных патологий
Ключевые слова: нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амио-трофический склероз, болезнь Хантингтона, периферические дисфункции, р-амилоидный пептид, нервно-мышечная передача, сердечно-сосудистая система
Neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, etc . affect 20—25% of elderly population, making this one of the main problems of modern society. Data accumulating during recent years certify that neurodegenerative diseases are related to disorders of not only structures on central nervous system, but of peripheral tissues and organs as well . In particular, dysfunction of peripheral excitable structures of neuromuscular and cardiovascular systems was established . These disturbances can play significant role in pathogenesis of neurodegenerative diseases, contributing to development of pathological processes underlying disability and death of patients (skeletal muscle atrophy and paralysis, myocardium infarction, etc . ). Pathology of neuromuscular and cardiovascular systems in neurodegenerative diseases is not just "reflection" of degenerative changes in central nervous system, but particular, virtually unexplored aspect of pathogenesis of these maladies
Peripheral dysfunctions in neurodegenerative diseases can be primary or amplifying degenerative processes in central nervous system, which further increases their importance in the development of the disease In this paper, we conduct a detailed review of available literature and our own data on the dysfunction of the peripheral excitable structures in neurodegenerative diseases, and the role of these disorders in pathogenesis and clinical course of these pathologies
Keywords: neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral dysfunction, p-amyloid peptide, neu-romuscular transmission, cardiovascular system
Введение
Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) представляют собой группу хронических заболеваний нервной системы, которые характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов мозга . К числу наиболее распространенных и тяжелых НДЗ относятся болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркин-
е-таП: maratm80@list. ги
сона, боковой амиотрофический склероз (БАС) . В настоящее время во всем мире насчитывается более 45 млн людей, преимущественно пожилого возраста, страдающих от различных НДЗ, что делает их важнейшей медико-социальной проблемой общества . Различные НДЗ характеризуются гибелью нейронов в специфических областях головного или
спинного мозга, проявляются в виде множественных когнитивных и (или) двигательных нарушений (в зависимости от нозологии), быстро приводят к ин-валидизации, а затем к смерти больного . Так, при болезни Альцгеймера смерть наступает в среднем через 8 лет, а при боковом амиотрофическом склерозе — в среднем через 5 лет после постановки диагноза . К сожалению, до сих пор медицина не располагает эффективными средствами для лечения НДЗ . Большинство применяемых препаратов действуют симптоматически, не влияя на гибель нейронов . Кроме того, в настоящее время НДЗ диагностируются уже на этапе декомпенсации, когда большинство нейронов заинтересованной популяции уже погибла, а значит повлиять на ход болезни практически невозможно [1]. Основой НДЗ является гибель нейронов под действием разнообразных патогенетических факторов, таких как накопление токсических белковых аггрегатов, окислительный стресс, митохондри-альная дисфункция, внутриклеточный кальциевый дисбаланс и др . [2]. В последнее время появились данные о том, что да многих НДЗ играет дисфункция возбудимых клеток периферических органов, относящихся к нервно-мышечной и сердечно-сосудистой системе
В настоящее время существует необходимость поиска новых, патогенетических подходов к лечению НДЗ с использованием новейших достижений медико-биологических наук Большой интерес для диагностики НДЗ представляет поиск специфических маркеров болезни в периферических тканях, однако пока ни одного подобного метода не внедрено в клиническую практику
Важное значение в патогенезе НДЗ имеют периферические нарушения нервно-мышечной и сердечно-сосудистых систем, которые зачастую и становятся непосредственными причинами инва-лидизации и смерти . К ним можно отнести атрофию и паралич скелетных мышц, инфаркт миокарда и т д . Патология нервно-мышечной и сердечно-сосудистой систем при НДЗ не является просто «отражением» дегенеративных изменений в нервной системе, а представляет собой отдельный, практически неизученный аспект патогенеза НДЗ, значение которого в практической медицине недооценивается . Периферические дисфункции при НДЗ могут быть первичными, либо усиливающими дегенеративный процесс в центральной нервной системе, что повышает их значимость в клиническом течении заболевания
В рамках данного обзора будут рассмотрены кле-точно-молекулярные механизмы дисфункции возбудимых структур (синапсы и мышечные клетки) в периферических органах, относящихся к нервно-мышечной и сердечно-сосудистой системам
в-амилоид и периферические нарушения:
вклад в нейродегенеративный процесс
в-амилоидный пептид (рАП) является олиго-пептидом, состоящим из 38—42 аминокислотных остатков, который образуется во внеклеточном пространстве при расщеплении трансмембранного белка предшественника амилоида (БПА) под действием специальных ферментов — р- и у-секретаз [3, 4]. вАП полимеризуется с образованием длинных нерастворимых фибрилл, которые являются ключевым компонентом сенильных бляшек, формирующихся в головном мозге и некоторых других тканях у паци-
ентов с болезнью Альцгеймера, а также у трансгенных мышей с генетической моделью этого заболевания [3, 4]. Одним из перспективных методов ранней диагностики болезни Альцгеймера может являться определение различных форм рАП либо их соотношений в крови и периферических тканях (кожа, мышцы) Однако, при наличии большого количества исследований, посвященных изучению токсических эффектов рАП, остается много неясных вопросов относительно механизмов участия рАП в развитии НДЗ, что тормозит разработку способов диагностики с применением количественной оценки р АП
В последнее время внимание исследователей привлекают возможные токсические эффекты рАП на не-нейрональные клетки О возможности периферического токсического воздействия рАП свидетельствуют ряд фактов Во-первых, БПА экспрессируется не только в нейронах, но и практически во всех клетках организма [5], а растворимый рАП присутствует в системном кровотоке [6]. Кроме того, отложения рАП обнаружены не только в головном мозге, но и в коже и скелетных мышцах пациентов с болезнью Альцгеймера [7, 8]. Наконец, при болезни Аль-цгеймера наблюдается повышенная частота двигательных и сердечно-сосудистых нарушений [9, 10]. Учитывая приведенные факты, наиболее вероятными мишенями периферического токсического воздействия рАП являются возбудимые клетки двигательного аппарата и сердечно-сосудистой системы Вместе с тем, эти эффекты изучены гораздо меньше, чем воздействие рАП на нейроны .
Значительный интерес представляет исследование токсических эффектов рАП на возбудимые структуры двигательного аппарата Важно, что при болезни Альцгеймера, помимо выраженной когнитивной дисфункции, иногда (особенно на поздних стадиях болезни) наблюдаются легкие либо умеренные моторные нарушения: брадикинезия, тремор, дизартрия, ригидность и др. [11, 10]. У пациентов с болезнью Альцгеймера также отмечается снижение веса за счет уменьшения мышечной массы, что может косвенно свидетельствовать о дегенеративных процессах в мышцах [12]. Наконец, ярким примером токсического воздействия рАП на скелетные мышцы может служить миозит с включениями — распространенное мышечное заболевание, характеризующееся слабостью и атрофией мышц конечностей [13]. В основе патогенеза миозита с включениями лежит внутриклеточное накопление рАП в мышечных волокнах .
В исследовании на портняжной мышце лягушки и диафрагме мыши мы установили, что под действием рАП (фрагмент 25—35) происходит снижение амплитуды потенциалов концевой пластинки (ПКП) вследствие уменьшения величины мембранного потенциала покоя мышечных волокон [14]. В результате этого нарушается сократимость мышцы лягушки, но не мыши, что может объясняться более высоким фактором надежности нервно-мышечной передачи у теплокровных [15]. В электрофизиологических экспериментах на диафрагме мыши мы установили, что рАП нарушает процессы генерации мембранного потенциала покоя и вызывает выраженную деполяризацию мышечных волокон за счет двух механизмов: 1) ингибирование №+/К+-АТФазы, что приводит к исчезновению вклада данного насоса в формирование мембранного потенциала покоя; 2) увеличение катионной проницаемости мембраны в результате
формирования в ней «амилоидных» каналов, блокируемых ионами Zn [16].
При обсуждении экспериментальных данных необходимо учитывать, что у пациентов с болезнью Альцгеймера выраженные двигательные и мышечные нарушения встречаются довольно редко . Тогда возникает закономерный вопрос — какова же клиническая значимость обнаруженных нами эффектов РАП на функции скелетных мышечных волокон?
Необходимо отметить, что использованная нами в экспериментах концентрация рАП в несколько раз ниже той, что обнаруживается в плазме крови пациентов с болезнью Альцгеймера [6]. Кроме того, in vivo могут наблюдаться защитные реакции организма от действия рАП в виде иммунного ответа и активности рАП-деградирующих ферментов [17]. С другой стороны, при болезни Альцгеймера мышца подвергается воздействию рАП в течение гораздо более длительного времени (годы и десятилетия). Кроме того, эффекты рАП могут сильнее проявляться при двигательной нагрузке, когда высокочастотная активация нервно-мышечного синапса приводит к депрессии потенциалов концевой пластинки и снижению фактора надежности нервно-мышечной передачи При этом на поздних стадиях болезни Альцгеймера пациенты практически прикованы к постели вследствие ухудшения общего состояния, что может маскировать мышечную патологию . Кстати, патологические изменения мышц при миозите с включениями могут во многом объясняться воздействием рАП на процессы мембранного электрогене-за, обнаруженным в наших исследованиях . В целом, полученные нами данные значительно расширяют понимание механизмов развития двигательных нарушений и патологии скелетных мышц при болезни Альцгеймера, миозите с включениями и других заболеваниях, связанных с накоплением рАП .
Существует определенная взаимосвязь между нарушением метаболизма рАП и патологией сердечно-сосудистой системы . Сердечно-сосудистыми факторами риска развития болезни Альцгеймера являются инсульты, артериальная гипертензия, диабет, гиперхолестеринемия, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и др . [18, 19]. Повышенный риск развития атеросклероза в среднем возрасте приводит к повышению риска развития болезни Альцгеймера в старости [20]. В наших исследованиях показано, что кардиохирургические вмешательства вызывают синдром, сходный с болезнью Альцгеймера, который проявляется снижением когнитивных способностей человека и характерными изменениями биохимического состава ликвора [21, 22]. р-амилоидная ангиопатия головного мозга является одной из наиболее распространенных патологий в пожилом возрасте, поражая большинство пациентов с болезнью Альцгеймера и около 30% здоровых людей [23]. рАП способен накапливаться в сосудистой стенке в виде нерастворимых фибрилл [24], при этом его источником являются нейроны, дегенерирующие миоциты и кровь [4]. рАП усиливает вазоконстрикцию артериальных сосудов, оказывает токсическое действие на эндотелиальные и гладко-мышечные клетки сосудов [25, 26]. Взаимосвязь между болезнью Альцгеймера и сердечно-сосудистой патологией может быть опосредована системой крови — в частности, показано, что рАП замедляет растворение фибриновых сгустков путем изменения структуры фибрина и ослабления свя-
зывания плазминогена и фибрина [27]. В исследовании на трансгенных мышах с моделью болезни Альцгеймера обнаружены нарушения сократимости миокарда [28]. У крыс с моделью гипертензии, вызванной поперечным сужением аорты, наблюдаются когнитивные нарушения и накопление рАП в ткани мозга [29].
Несмотря на большое количество экспериментальных данных, механизмы взаимосвязи между нарушением метаболизма рАП и сердечно-сосудистой патологией неясны Вероятно, взаимосвязь может быть двоякой — с одной стороны, нарушение метаболизма рАП (в первую очередь — при болезни Альцгеймера) может приводить к развитию сердечно-сосудистых заболеваний . С другой стороны, сердечно-сосудистые нарушения, ведущие к гипо-перфузии и гипоксии мозга, способствуют развитию спорадической формы болезни Альцгеймера и нарушению метаболизма рАП . В конечном итоге, болезнь Альцгеймера и сердечно-сосудистая патология взаимоусиливают друг друга, формируя таким образом «порочный круг» патогенеза . Вероятно, поэтому клиницистам бывает довольно сложно провести дифференциальную диагностику между деменцией альцгеймеровского типа и сосудистой деменцией, и довольно часто встречаются смешанные виды де-менции
Нарушение нервно-мышечной синаптической
передачи при нейродегенеративных
заболеваниях
В последние годы установлено, что именно си-наптическая передача является «слабым звеном» при развитии патологии нервной системы, и ее нарушения лежат в основе патогенеза целого ряда неврологических и психических заболеваний . В частности, синаптическая патология выявляется практически при всех НДЗ [30], причем еще до начала заметной гибели нейронов [31, 32]. Дисфункция синапсов играет ключевую роль в развитии болезни Альцгей-мера, что послужило причиной считать ее «синапти-ческой болезнью» [33] В ряде работ последних лет установлено, что при НДЗ дисфункция развивается не только в центральных, но и в нервно-мышечных синапсах
Нами была выявлена выраженная синаптическая дисфункция на уровне нервно-мышечного соединения, а также другие нарушения нервно-мышечного аппарата в моделях болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза
Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это НДЗ, которое сопровождается гибелью центральных и периферических мотонейронов, отличается неуклонным прогрессированием и приводит к летальному исходу Распространенность БАС в мире в среднем составляет 2—5 случаев на 100 тыс. человек в год При этом в последнее время отмечены тенденции к росту заболеваемости им во всех возрастных группах На сегодняшний день является общепризнанным то, что ключевым фактором патогенеза гибели нейронов при боковом амиотрофическом склерозе является активация апоптоза
В электрофизиологических экспериментах на диафрагме трансгенных мышей линии B6SJL-Тд^Ой1^93АШ^игД1 с моделью бокового амио-трофического склероза на досимптомной стадии
заболевания были обнаружены снижение квантового состава и рост времени нарастания ПКП, снижение интенсивности загрузки FM 1-43 в нервном окончании (НО) и ускорение его последующей выгрузки, а также увеличение времени рециклирования си-наптических везикул в НО по сравнению с мышами дикого типа . Полученные результаты свидетельствуют о значительном нарушении процессов нейросе-креции и рециклирования синаптических везикул в синапсе кроме того, у трансгенных мышей с моделью БАС были обнаружены выраженные нарушения электрогенеза скелетной мышцы . При помощи спектрофотометрического метода было установлено, что у G93A-мышей как с симптомной, так и до-симптомной стадией БАС концентрация H2O2, одной из ключевых активных форм кислорода, в головном, спинном мозге и исследованной скелетной мышце достоверно не отличается от таковой у мышей дикого типа . Полученные данные расширяют понимание патогенетических механизмов БАС и других нейро-дегенеративных заболеваний
В экспериментальных исследованиях было выявлено, что в двух моделях БАС на животных ф-амилоидная модель и трансгенные мыши линии B6C3-Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo) происходит нарушение функций периферических возбудимых структур нервно-мышечной системы Было установлено, что в р-амилоидной и генетической моделях БАС происходит выраженное нарушение функции нервно-мышечного синапса, одним из ключевых механизмов при этом является нарушение параметров рециклирования синаптических везикул в двигательном нервном окончании . В двух моделях БАС также происходит нарушение электрогенеза скелетных мышечных волокон, проявляющееся в виде снижения величины мембранного потенциала покоя Однако механизм нарушений электрогенеза различен — в р-амилоидной модели (острая модель) происходит выраженное угнетение работы натрий-калиевого насоса и увеличение проницаемости мембраны мышечного волокна для катионов за счет формирования катион-селективных «амилоидных» каналов в плазматической мембране мышечных волокон, а в генетической модели БАС (хроническая модель) наблюдается снижение активности и переход на иной (более низкий) стационарный уровень работы №+/К+-АТФазы, и возможно, других ионных насосов мембраны мышечных волокон [16, 34]. Одним из возможных механизмов нарушения функций скелетных мышечных волокон может быть увеличение продукции активных форм кислорода, в частности перекиси водорода, в данных клетках, что было показано в ходе выполнения исследований
Есть данные о дисфункции нервно-мышечного синапса в модели болезни Хантингтона — НДЗ, характеризующегося постепенным началом в возрасте 35—50 лет и сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств . В модели болезни Хантингтона на R6/1 трансгенных мышах выявлено увеличение амплитуды и квантового состава потенциалов концевой пластинки при неизменных параметрах спонтанной нейросекреции и отстутствии нарушений в размере и динамике ре-циклирующего пула синаптических везикул . Кроме того, было обнаружено увеличение экспрессии нескольких синаптических белков, в частности VAMP/ синаптобревина и SNAP-25 [35].
Сердечно-сосудистая система и болезнь
Альцгеймера: клинические данные
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что существует взаимосвязь между болезнью Альцгеймера и патологией сердечно-сосудистой системы . Факторами риска развития болезни Альц-геймера являются инсульт, артериальная гипер-тензия, диабет, гиперхолестеринемия, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и др . [18, 19]. Повышенный риск развития атеросклероза в среднем возрасте приводит к повышению риска развития болезни Альцгеймера в старости [20]. В наших исследованиях показано, что кардиохирур-гические вмешательства вызывают синдром, сходный с болезнью Альцгеймера, который проявляется снижением когнитивных способностей человека и характерными изменениями биохимического состава ликвора [21, 22].
Недавно была сделана попытка определения возможной взаимосвязи между фибрилляцией предсердий (ФП) и деменцией, а также является ли их совместное наличие независимым маркером риска [36]. В общей сложности были проанализированы данные 37025 пациентов из крупного проспективного исследования Intermountain Heart Collaborative Study, которые находились под наблюдением специалистов, в среднем, в течение 5 лет (как для пациентов с ФП, так и с деменцией) . Деменция была подразделена на сосудистую; старческую; при БАС и неспецифическую Авторы установили, что ФП была независимо связана со всеми вышеуказанными формами демен-ции, при этом наличие ФП у пациентов с выявленной деменцией указывает на высокий риск смерти
Тем не менее, согласно работе [37], сердечная дисфункция взаимосвязана с нейроанатомическими и нейропсихическими изменениями при старении пациентов, у которых преобладают сердечно-сосудистые заболевания Считается, что это происходит из-за того, что системная гипоперфузия нарушает перфузию головного мозга, способствуя его субклиническому повреждению Сделано предположение, что оценка функции сердца при помощи сердечного индекса, будет взаимосвязана с доклиническим исследованием головного мозга при помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ), нейропсихологиче-скими маркерами ишемии и болезни Альцгеймера Анализ данных МРТ головного мозга, сердца, нейро-психологических и лабораторных исследований 1504 участников исследования Framingham Offspring, у которых не было инсультов, транзиторных ишемиче-ских атак, или деменции (возраст 61±9 лет, 54% женщин) выявил, что результаты нейропсихологи-ческих исследований и МРТ головного мозга были взаимосвязаны с сердечным индексом (сердечный выброс/площадь поверхности тела) полученным при МРТ . В многофакторных моделях сердечный индекс был положительно взаимосвязан с общим объемом мозга (р = 0,03), и обратно взаимосвязан с объемом боковых желудочков (р = 0,048). Хотя авторам не удалось установить причину, вызывающую вышеупомянутую корреляционную взаимосвязь, полученные данные согласуются с гипотезой о снижении функции сердца, даже при нормальной сердечном индексе, связанном с прогрессирующим старением головного мозга
В 1993 г . была предложена сосудистая гипотеза возникновения БАС, которая стала полезной кон-
цепцией в определении сосудистых факторов риска БАС . Полагают, что с целью предотвращения, сокращения или задержки начала когнитивных нарушений и деменции, влияние этих факторов можно снизить при помощи соответствующего лечения Среди уже определенных более двух десятков сосудистых факторов риска БАС, к хроническому снижению перфузии головного мозга при старении могут привести заболевания сердца и атеросклероз сонных артерий . Ведутся клинические исследования по скринингу лиц среднего возраста, без когнитивных нарушений, с проведением эхокардиографии и ультразвукового исследования сонных артерий, для выявления потенциально модифицируемой прогрессирующей патологии В случае признания эффективности данной методики в профилактике состояний, приводящих к развитию тяжелых когнитивных нарушений, распространенность БАС будет возможно значительно уменьшить [38, 37]
В дополнение к хорошо известным структурным стигмам, которые сопровождают БАС, обращает на себя внимание присутствие группы устойчивых изменений мелких сосудов (капилляров, артери-ол и венул), особенно коры головного мозга . Эти изменения включают мешкообразные расширения сосудов, общее утолщение базальной мембраны, потерю мелких периваскулярных нейронных сплетений, которые, как известно, оплетают каждый сосуд, независимо от его размера, и появление приблизительно у половины исследованных пациентов углублений в стенках сосудов Установлено, что ни одно из этих изменений не было зафиксировано в группе соответствующего возраста, без БАС [39]
В экспериментальной работе по изучению гистологического строения миокарда, сократительной способности кардиомиоцитов, и регуляторных белков у диких мышей С57 и трансгенных моделей болезни Альцгеймера APPswe/PS1dE9 (АРР/=^1) было выявлено, что в миокарде мышей APP/PS1 имелись следующие изменения: снижение пиковой сократимости кардиомиоцитов (выраженный спад при высокой частоте), снижение повторного растяжения по сравнению с мышами WТ . Во время применения антиоксиданта ^ацетилцистеина, кон-трактильная дисфункция кардиомиоцитов у мышей APP/PS1 снижалась, что вероятно говорит о влиянии оксидативного стресса [28]
Патология сердца при боковом
амиотрофическом склерозе
Известно, что повреждение миокарда при мотонейронных заболеваниях крайне редки [40]. Однако среди обследованных авторами четырех пациентов с подтвержденным БАС и двух больных с наследственной спастической параплегией была выявлена кардиомиопатия . За исключением одного случая гиперлипидемии и умеренной гипертензии, ни у одного из этих больных не было сердечно-сосудистых факторов риска . Также не было выявлено условий для развития вторичной кардиомиопатии
Общеизвестно, что при БАС обычно поражаются мотонейроны, однако накопленные данные свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс симпатических нейронов, также как и при других заболеваниях, включая деменцию с тель-
цами Леви, болезнь Паркинсона и множественную системную атрофию . При этих заболеваниях возрастает риск внезапной остановки сердца, в то время как при БАС этот аспект остается неизученным Были исследованы 12 спорадических случаев БАС у больных без искусственной вентиляции легких Среди них двое больных скончались от внезапной остановки сердца . Изменения интервала ШТ, его дисперсия, указывающие на симпатическую активность, были получены при помощи ЭКГ, оценены на ранней и терминальной стадии заболевания Было исследовано промежуточно-латеральное ядро (ПЯ) симпатических нервов в верхнем (грудном) отделе спинного мозга . ШТ интервал и его дисперсия значительно увеличились в терминальную стадию по сравнению с начальной. Количество нейронов ПЯ было значительно ниже у больных с БАС по сравнению с контрольной группой (р = 0,017), и имело обратную линейную корреляцию со степенью увеличения максимального ШТ-интервала и дисперсии ШТ . Больные с БАС имеют сниженную симпатическую активность в терминальной стадии заболевания, вероятно вследствие потери нейронов в ПЯ, что может увеличивать риск внезапной остановки сердца [41]. Вовлечение вегетативной нервной системы сердца в раннюю стадию бокового амиотро-фического склероза было измерено у 40 больных . Компьютерная томография (MIBG-SPECТ) и вариабельность ритма сердца (ВРС) предоставляют информацию о симпатической и парасимпатической иннервации сердца . MIBG-SPECТ является чувствительной диагностической методикой определяющей раннюю симпатическую денервацию миокарда И симпатическая и парасимпатическая дисфункция была определена у 16 (40%) из 40 больных . Полученные результаты указывают, что все больные с БАС со степенью повреждения от начальной до умеренной имеют постганглионарную симпатическую адренергическую сердечную или кардиова-гальную денервацию [42].
В оригинальной работе [43] для того, чтобы установить дисфункцию вегетативной нервной системы при БАС было исследовано взаимоотношение между артериальным давлением и частотой пульса, ШТ-интервалом, и коэффициентом вариации интервала R-R . Артериальное давление и частота пульса определялись каждые 30 мин . в течение 24 ч . у 6 больных с БАС и 18 здоровых, схожих по возрасту . ШТ-интервал и коэффициент вариации интервала R-R также оценивался при помощи ЭКГ . Взаимоотношение между артериальным давлением и частотой пульса было потеряно в группе с БАС Значительных различий между ШТ-интервалом и коэффициентом вариации интервала R-R между БАС и контрольной группой не было Вероятнее всего, дисбаланс между артериальным давлением и частотой пульса в группе с БАС отражает нарушение взаимоотношения между симпатической и парасимпатической нервной системой, что подтверждается исследованием [44], в котором при исследовании вегетативной регуляции сердечно сосудистой системы при БАС с помощью количественных тестов по исследованию вегетативной функции, была выявлена субклиническая гиперфункция симпатической и гипофункция парасимпатической (вагальной) нервных систем, что, вероятно, сказывается на нарушении функции сердечно-сосудистой системы в целом
В Италии между 2000 и 2008 гг . , до момента смерти было исследовано 182 больных с БАС и создана единая база данных [45]. Среди причин смерти в 7,1% выявлены причины, связанные сердцем (внезапная сердечная смерть — 6,0% и инфаркт миокарда — 1,1%) [46]. Среди причин смерти у наблюдавшихся 100 больных с БАС во Франции, смерть от сердечной недостаточности составила 10%, причем она зарегистрирована в два раза чаще у больных с бульбарным типом БАС, чем со спинальным [47].
Дисфункция сердечно-сосудистой системы
при болезни Хантингтона
Последние данные свидетельствуют о том, что индуцированные белком хантингтином энергетические нарушения способствуют появлению сбоев в работе нервной системы при болезни Хантингтона (БХ). Учитывая высокий уровень экспрессии хантингтина, другие типы высокоэнергетических клеток организма также могут подвергаться риску возникновения нарушений при БХ . Раннее начало сердечно-сосудистых заболеваний является второй ведущей причиной смерти у пациентов с БХ; непосредственная роль хантингтина при этом остается неизученной [48, 49].
Была проверена гипотеза о том, что экспрессии хантингтина достаточно, чтобы вызвать нарушения функции сердца, используя хорошо описанную трансгенную модель БХ (линия R6/2). Нарушения работы сердца у мышей R6/2 развивались в возрасте 8 нед , прогрессировали до серьезного сбоя за 12 нед , что удалось определить при помощи эхо-кардиографии Были получены ограниченные признаки ремоделирования сердца (гипертрофия, фиброз, апоптоз, снижение чувствительности р-1 адренергических рецепторов). Электронная микроскопия показала значительное повышение присутствия ядерного и митохондриального полиглу-тамина в миоцитах мышей R6/2 . Были замечены значительные изменения ультраструктуры митохондрий, что согласуется с метаболическим стрессом Наблюдалось увеличение ацетилирования сердечного лизина и нитрования белков, что было в значительной степени связано с нарушениями работы сердца Эти данные показывают, что экспрессия хантингтина обладает мощным кардиотоксическим
эффектом; сердечная недостаточность может являться серьезным осложнением у данной важной экспериментальной модели БХ Авторы полагают, что исследование потенциальных кардиотропных эффектов хантингтина у людей может быть вполне обоснованным [50, 51].
Заключение
Таким образом, мы рассмотрели имеющиеся в современной литературе данные о нарушении функций периферических возбудимых структур при НДЗ . Проведенный анализ показал, что практически все наиболее распространенные НДЗ сопровождаются периферическими дисфункциями на уровне нервно-мышечного аппарата и (или) сердечно-сосудистой системы Стоит отметить, что проведенный анализ не может представить полный спектр дисфункций и дизрегуляторных процессов в периферических возбудимых тканях при НДЗ, поскольку при многих НДЗ периферические проявления практически не изучены Следует подчеркнуть, что описанные нами примеры дисфункции периферических возбудимых структур при НДЗ являются не просто интересными экспериментальными «находками», а представляют собой важные, неучтенные ранее аспекты патогенеза указанных заболеваний (в некоторых случаях — ключевые факторы патогенеза) . Данные аспекты необходимо учитывать при постановке диагноза и назначении терапии пациентам с НДЗ. Считаем, что коррекция нарушенных функций периферических возбудимых структур позволит улучшить результаты комплексной терапии нейродегенеративных заболеваний
Благодарности
Исследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда №14-15-00847 (результаты, отраженные в разделе «Нарушение нервно-мышечной синаптической передачи при ней-родегенеративных заболеваниях»); результаты, вошедшие в остальные разделы статьи, были получены при поддержке грантов РФФИ № 13-04-02057 и 13-04-40286, а также программы повышения конкурентоспособности Казанского федерального университета и субсидии, выделенной КФУ для выполнения государственного задания в сфере научной деятельности.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Угрюмов М . В . Новые представления о патогенезе, диагностике и лечении нейродегенеративных заболеваний. Вестник Российской академии медицинских наук 2010; 8: 6-19 .
2 . Мухамедьяров М . А ., Зефиров А .Л . Влияние р-амилоидного пептида на функции возбудимых тканей: физиологические и патологические аспекты . Успехи физиологических наук 2013; 44: 55-71.
3 . Crouch P . J ., Harding S . M ., White A . R . et al . Mechanisms of A beta mediated neurodegeneration in Alzheimer's disease . Int . J . Biochem . Cell Biol . 2008; 40: 181-98 .
4 . Querfurth H .W ., LaFerla F . M . Alzheimer's disease . N . Engl . J . Med . 2010; 362: 329-44 .
5 . Selkoe D . J., Podlisny M . B . , Joachim C . L. et al . Beta-amyloid precursor protein of Alzheimer disease occurs as 110- to 135-kilodalton membrane-associated proteins in neural and nonneural tissues . PNAS USA 1988; 85: 7341-45 .
6 . Mehta P . D ., Pirttila T ., Mehta S . P . et al . Plasma and cerebrospinal fluid levels of amyloid beta proteins 1-40 and 1-42 in Alzheimer disease . Arch . Neurol . 2000; 57: 100-5 .
7 . Joachim C . L. , Mori H ., Selkoe D .J . Amyloid beta-protein deposition in tissues other than brain in Alzheimer's disease . Nature 1989; 341: 226-30 .
8 . Soininen H ., Syrjanen S ., Heinonen O . et al . Amyloid beta-protein deposition in skin of patients with dementia . Lancet 1992; 339: 245 .
9 . Rosendorff C ., Beeri M . S ., Silverman J . M . Cardiovascular risk factors for Alzheimer's disease . Am . J . Geriatr . Cardiol . 2007; 16: 143-9
10 . Wirths O ., Bayer T . A. Motor impairment in Alzheimer's disease and transgenic Alzheimer's disease mouse models . Genes Brain Behav . 2008; 7: 1-5 .
11. Goldman W . P . , Baty J . D . , Buckles V . D . et al . Motor dysfunction in mildly demented AD individuals without extrapyramidal signs . Neurology 1999; 53: 956-62 .
12 . Poehlman E . T ., Dvorak R .V . Energy expenditure, energy intake, and weight loss in Alzheimer disease . Am . J . Clin . Nutr . 2000; 71: 650S-5S
13 . Kitazawa M ., Green K . N . , Caccamo A. et al . Genetically augmenting Abeta42 levels in skeletal muscle exacerbates inclusion body myositis-like pathology and motor deficits in transgenic mice Am J . Pathol . 2006; 168: 1986-97 .
14 . Mukhamedyarov M .A., Grishin S . N ., Yusupova E . R . et al . Alzheimer's beta-amyloid-induced depolarization of skeletal muscle fibers: implications for motor dysfunctions in dementia Cell Physiol Biochem . 2009; 23: 109-14 .
15 . Mukhamedyarov M .A., Teplov A.Y., Grishin S . N . et al . Extraneuronal toxicity of Alzheimer's beta-amyloid peptide: comparative study on vertebrate skeletal muscles . Muscle and Nerve 2011; 43: 872-7 .
16 . Мухамедьяров М .А., Волков Е . М ., Леушина А. В . и др . Ионные и молекулярные механизмы деполяризации скелетных мышечных волокон мыши под действием ß-амилоидного пептида . Российский физиологический журнал им . И . М . Сеченова 2011; 97: 795-803 .
17 . Caccamo A. , Oddo S ., Sugarman M . C . et al . Age- and region-dependent alterations in Abeta-degrading enzymes: implications for Abeta-induced disorders . Neurobiol . Aging . 2005; 26: 645-54.
18 . de Toledo Ferraz Alves T. C ., Ferreira L . К ., Wajngarten M . et al . Cardiac disorders as risk factors for Alzheimer's disease . J . Alzheimers Dis . 2010; 20: 749-63 .
19 . Dolan H ., Crain B . , Troncoso J . et al . Atherosclerosis, dementia, and Alzheimer disease in the Baltimore Longitudinal Study of Aging cohort . Ann . Neurol . 2010; 68: 231-40 .
20 . Skoog I ., Lernfelt B ., Landahl S . et al . 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia . Lancet 1996; 347: 1141-5 .
21. Palotas A ., Reis H . J ., Bogats G . et al . Coronary artery bypass surgery provokes Alzheimer's disease-like changes in the cerebrospinal fluid . J . Alzheimers Dis . 2010; 21: 1153-64 .
22 . Reis H . J ., Wang L ., Verano-Braga T . et al . Evaluation of post-surgical cognitive function and protein fingerprints in the cerebro-spinal fluid utilizing surface-enhanced laser desorption/ionization time-of-flight mass-spectrometry tSELDI-TOF MS) after coronary artery bypass grafting: review of proteomic analytic tools and introducing a new syndrom . Curr . Med . Chem . 2011; 18: 1019-37 .
23 Love S , Miners S , Palmer J et al Insights into the pathogenesis and pathogenicity of cerebral amyloid angiopathy Frontiers in Bioscience 2009; 14: 4778-92
24 Van Nostrand W E , Melchor J P , Ruffini L Pathologic amyloid beta-protein cell surface fibril assembly on cultured human cerebrovascular smooth muscle cell . J . Neurochem . 1998; 70: 216-23 .
25 Tian J , Shi J , Mann D M Cerebral amyloid angiopathy and dementia . Panminerva Med . 2004; 46: 253-64 .
26 Paris D , Patel N , DelleDonne A et al Impaired angiogenesis in a transgenic mouse model of cerebral amyloidosis Neurosci Lett 2004; 366: 80-5
27 . Zamolodchikov D ., Strickland S . Abeta delays fibrin clot lysis by altering fibrin structure and attenuating plasminogen binding to fibrin Blood 2012; 119: 3342-51.
28 Turdi S , Guo R , Huff A F et al Cardiomyocyte contractile dysfunction in the APPswe/PS1dE9 mouse model of Alzheimer's disease PLoS One 2009; 4: e6033
29 . Carnevale D ., Mascio G ., D'Andrea I . et al . Hypertension induces brain beta-amyloid accumulation, cognitive impairment, and memory deterioration through activation of receptor for advanced glycation end products in brain vasculature . Hypertension 2012; 60: 188-97 .
30 Garden G A , La Spada A R Intercellular tmis)communication in neurodegenerative disease Neuron 2012; 73: 886-901
31. Kamenetz F ., Tomita T ., Hsieh H . et al . APP processing and synaptic function Neuron 2003; 37: 925-37
32 Dupuis L , Loeffler J P Neuromuscular junction destruction during amyotrophic lateral sclerosis: insights from transgenic models Curr . Opin . Pharmacol . 2009; 9: 341-6 .
33 Selkoe D J Alzheimer's disease is a synaptic failure Science 2002; 298: 789-91.
34 . Mukhamedyarov M .A., Volkov E . M ., Khaliullina D . F . et al . Impaired electro-genesis in skeletal muscle fibers of transgenic Alzheimer mice . Neurochem Int . 2014; 64: 24-8 .
35 . Rozas J . L . , Gomez-Sanchez L ., Tomas-Zapico C . et al . Increased neurotransmitter release at the neuromuscular junction in a mouse model of polyglutamine disease . J . Neurosci . 2011; 31: 1106-13 .
36 Bunch T J , Weiss J P , Crandall B G et al Atrial fibrillation is independently associated with senile, vascular, and Alzheimer's dementia . Heart Rhythm . 2010; 7: 433-7 .
37 Jefferson A L , Himali J J , Beiser A S et al Cardiac index is associated with brain aging: the Framingham Heart Study Circulation 2010; 122: 690-7 .
38 de la Torre J C Vascular risk factor detection and control may prevent Alzheimer's disease . Ageing Res . Rev . 2010; 9: 218-25 .
39 Scheibel A B , Duong T H , Jacobs R Alzheimer's disease as a capillary dementia . Ann . Med . 1989; 21: 103-7 .
40 . Gdynia H . J ., Kurt A ., Endruhn S . et al . Cardiomyopathy in motor neuron diseases J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 671-3
41. Asai H ., Hirano M ., Udaka F . et al . Sympathetic disturbances increase risk of sudden cardiac arrest in sporadic ALS . J . Neurol . Sci . 2007; 254: 78-83 .
42 Druschky A , Spitzer A , Platsch G et al Cardiac sympathetic denervation in early stages of amyotrophic lateral sclerosis demonstrated by 123I-MIBG-SPECT . Acta Neurol . Scand . 1999; 99: 308-14
43 Murata Y , Harada T , Ishizaki F et al An abnormal relationship between blood pressure and pulse rate in amyotrophic lateral sclerosis Acta Neurol . Scand . 1997; 96: 118-22 .
44 Chida K , Sakamaki S , Takasu T Alteration in autonomic function and cardiovascular regulation in amyotrophic lateral sclerosis J . Neurol . 1989; 236: 127-30 .
45 Spataro R , Lo Re M , Piccoli T et al Causes and place of death in Italian patients with amyotrophic lateral sclerosis Acta Neurol . Scand . 2010; 122: 217-23 .
46 Corcia P , Pradat P F , Salachas F et al Causes of death in a post-mortem series of ALS patients Amyotroph Lateral Scler 2008; 9: 59-62
47 Gil J , Funalot B , Verschueren A et al Causes of death amongst French patients with amyotrophic lateral sclerosis: a prospective study . Eur . J . Neurol . 2008; 15: 1245-51.
48 Kieburtz K , MacDonald M , Shih C et al Trinucleotide repeat length and progression of illness in Huntington's disease J Med Genet . 1994; 31: 872-4 .
49 Kehoe P , Krawczak M , Harper P S et al Age of onset in Huntington disease: sex specific influence of apolipoprotein E genotype and normal CAG repeat length . J . Med . Genet . 1999; 36: 108-11.
50 Mihm M J , Amann D M , Schanbacher B L et al Cardiac dysfunction in the R6/2 mouse model of Huntington's disease . Neurobiol . Dis . 2007; 25: 297-308 .
51 Sassone J , Colciago C , Cislaghi G et al Huntington's disease: the current state of research with peripheral tissues Exp Neurol 2009; 219: 385-97 .
Поступила: 06.11.2015
