Пересмотр рекомендаций Американской коллегии ревматологов-2011 по лечению ювенильного идиопатического артрита (2013 Г. ). Рекомендации по медикаментозному лечению детей с системным ювенильным идиопатическим артритом и скринингу туберкулезной инфекции у детей, получающих биологическую терапию Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

ARTHRITIS & RHEUMATISM

Vol. 65, No. 10, October 2013, pp 2499-2512

DOI 10.1002/art.38092

© 2013, American College of Rheumatology

Arthritis & Rheumatism

Официальный журнал Американской коллегии ревматологов www.arthritisrheum.org and wileyonlinelibrary.com СПЕЦИАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

Пересмотр рекомендаций Американской коллегии ревматологов-2011 по лечению ювенильного идиопатического артрита (2013 г.)

Рекомендации по медикаментозному лечению детей с системным ювенильным идиопатическим артритом и скринингу туберкулезной инфекции у детей, получающих биологическую терапию

Sarah Ringold,1 Pamela F. Weiss,2 Timothy Beukelman,3 Esi Morgan DeWitt,4 Norman T. Ilowite,5 Yukiko Kimura,6 Ronald M. Laxer,7 Daniel J. Lovell,4 Peter A. Nigrovic,8 Angela Byun Robinson,9 and Richard K. Vehe10

Guidelines and recommendations developed and/or endorsed by the American College of Rheumatology (ACR) are intended to provide guidance for particular patterns of practice and not to dictate the care of a particular patient. The ACR considers adherence to these guidelines and recommendations to be voluntary, with the ultimate determination regarding their application to be made by the physician in light of each patient's individual circumstances. Guidelines and recommendations are intended to promote beneficial or desirable outcomes but cannot guarantee any specific outcome. Guidelines and recommendations developed or endorsed by the ACR are subject to periodic revision as warranted by the evolution of medical knowledge, technology, and practice.

The ACR is an independent, professional, medical and scientific society which does not guarantee, warrant, or endorse any commercial product or service.

'Sarah Ringold, MD, MS: Детский госпиталь г. Сиэтла, штат Вашингтон; 2Pamela F. Weiss, MD, MSCE: Детский госпиталь

г. Филадельфия, штат Пенсильвания; Timothy Beukelman,

MD, MSCE: Университет Алабамы в Бирмингеме; 4Esi

Morgan DeWitt, MD, Daniel J. Lovell, MD, MPH: Медицинский центр детского госпиталя г. Цинциннати, штат Огайо;

5Norman T. Ilowite, MD: Медицинский колледж им. Альберта

Эйнштейна и детский госпиталь Монтефиоре, Бронкс, Нью-Йорк; 6Yukiko Kimura, MD: Медицинский центр г. Хаккен-сак, штат Нью-Джерси; 'Ronald M. Laxer, MDCM, FRCPC: Госпиталь для больных детей, г. Торонто, провинция Онтарио, Канада; 8Peter A. Nigrovic, MD: Женская больница Бри-гама, г. Бостон, штат Массачусетс; 'Angela Byun Robinson, MD, MPH: Госпиталь для детей и младенцев Рейнбоу, г. Кливленд, штат Огайо; 10Richard K. Vehe, MD: Университет Миннесоты, Миннеаполис.

'Seattle Children's Hospital, Seattle, Washington; 2Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania; 'University of Alabama at Birmingham; 4Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio; 5Albert Einstein College of Medicine and Children's Hospital at Montefiore, Bronx, New York; 6Hackensack University Medical Center, Hackensack, New Jersey; 'The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada;

8Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts;

'Rainbow Babies and Children's Hospital, Cleveland, Ohio;

10University of Minnesota, Minneapolis.

Dr. Beukelman получал гонорары от компаний Genentech и McKesson Health Solutions (менее чем $10,000 от каждой) и от компании Novartis (более чем $10,000). Dr. Ilowite получал гонорары от компаний Janssen и Novartis (менее чем $10,000 от каждой). Dr. Kimura получала гонорары от компании Novartis (менее чем $10,000). Dr. Laxer получал гонорары от компании Novartis (менее чем $10,000) и авторский гонорар за Руководство по детской ревматологии. Dr. Lovell получал гонорары от компаний Novartis и Hoffman-La Roche (менее чем $10,000 от каждой). Dr. Nigrovic получал гонорары от компании Novartis (менее чем $10,000). Вклад докторов Ringold и Weiss одинаков. Члены Экспертного Совета: Timothy Beukelman, Esi Morgan DeWitt, Norman T. Ilowite, Yukiko Kimura, Ronald M. Laxer, Daniel J. Lovell, Peter A. Nigrovic, Sarah Ringold, Angela Byun Robinson, Richard K. Vehe, and Pamela F. Weiss. Members of the Task Force Panel: Mara Becker, Robert A. Colbert, Vincent Delgaizo, Pavla Dolezalova, Polly Ferguson, Chris Feudtner, Sheila Angeles-Han, Alberto Martini, Murray Passo, Sampath Prahalad, Marilynn Punaro, Rayfel Schneider, David D. Sherry, and Carol A. Wallace.

Адрес для переписки: Pamela F. Weiss, MD, MSCE, Children's Hospital of Philadelphia, Rheumatology, 34th and Civic Center Boulevard, Room 236, CSSH, Philadelphia, PA 19104-4399. E-mail: weisspa@email.chop.edu.

Отправлено в редакцию: 05.03.2013; принято к печати в исправленном виде 02.07.2013.

СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦ

ВВЕДЕНИЕ

В 2011 г. АСЯ опубликовала рекомендации по лечению ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) [1]. Эти рекомендации представляют собой первую подобного рода попытку АСЯ целиком сфокусироваться на лечении ревматических заболеваний у детей и содержат рекомендации для стартовой и последующей терапии у пациентов с суставными и системными проявлениями, а также рекомендации по оценке безопасности лекарственной терапии. В этот документ также вошло положение о возможности пересмотра данных рекомендаций в будущем. Существенный прогресс в понимании патофизиологии системного ЮИА, его отличие от других категорий ЮИА позволили АСЯ в первом пересмотре рекомендаций целиком сосредоточиться на терапии системного артрита.

Системный ЮИА составляет примерно 4—15% всех случаев ЮИА и определяется как артрит >1 суставов на фоне/или с предшествующей лихорадкой, продолжительностью как минимум 2 нед, которая возникала ежедневно в течение по меньшей мере 3 дней (что было зафиксировано документально), сопровождающийся >1 из перечисленных ниже симптомов: быстро исчезающая (непостоянная) эритематозная сыпь, генерализованная лимфоадено-патия, гепатомегалия или спленомегалия, серозит [2]. Цели терапии системного ЮИА аналогичны целям, преследуемым при других подтипах ЮИА и предполагают своевременное подавление активного воспаления, а также предотвращение задержки линейного роста, повреждения суставов, функциональных нарушений, связанных как с самим заболеванием, так и с проводимым лечением. Большое число детей с системным ЮИА имеют рефрактерное персистирующее течение заболевания, что приводит к высокому риску суставного повреждения и выраженной задержке линейного роста [3—5]. Центральная роль в патогенезе воспалительного процесса, лежащего в основе системного ЮИА, принадлежит интерлейкину (ИЛ) 1 и 6, что отличает системный ЮИА от других подтипов ЮИА [6—7]. Лечение, направленное на подавление эффектов этих ци-токинов, доступно в клинической практике, а возросшее число сообщений о действенности такой терапии делает ее все более актуальной. Тем не менее около 10% пациентов с системным ЮИА имеют отчетливые признаки синдрома активации макрофагов (САМ) — жизнеугрожающего состояния, характеризующегося лихорадкой, органомегалией, цитопенией, гиперферритинемией, гипертриглицеридеми-ей, гипофибриногенемией и коагулопатией, а также рядом других проявлений [7—9]. Летальность госпитализированных пациентов с системным ЮИА и САМ составляет примерно 6%, однако с учетом опубликованных случаев заболевания она может быть выше [10—11]. В связи с этим системный ЮИА находится в фокусе внимания данного пересмотра, который позволит сосредоточить усилия на купировании уникального воспалительного процесса, лежащего в основе системного ЮИА и связанных с ним проявлений САМ.

Также в связи с возросшим интересом этот пересмотр включает рекомендации по проведению повторного скрининга туберкулезной инфекции (ТВ) для всех категорий пациентов с ЮИА, получающих биологические агенты, в целях решения вопросов, касающихся последующего

ИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

скрининга для детей, получающих эти препараты длительное время, и риска ложноположительных результатов при ежегодном скрининге ТВ-инфекции, проводимом без учета факторов риска. Как и в предыдущих рекомендациях ACR, использовалась методика соответствия RAND/University of California, Los Angeles (UCLA), не учитывающая стоимость лекарственных препаратов. Применение комбинированной биологической терапии не рассматривалось в данных рекомендациях ввиду соображений безопасности и отсутствия достаточных данных. Как и оригинальные рекомендации 2011 г., касающиеся терапии ЮИА, результаты данного проекта следует воспринимать, именно как рекомендации, предназначенные для медицинских специалистов, оказывающих помощь детям с ЮИА. Эти рекомендации не должны влиять как на решение врача, так и на совместные с пациентом решения и не должны ограничивать выбор лекарственных препаратов, применяемых для лечения ЮИА. Данные рекомендации являются руководством для медицинских специалистов, оказывающих помощь детям с наиболее распространенными вариантами течения системного ЮИА, а не с необычными проявлениями или рефрактерными состояниями. Документ, содержащий рекомендации ACR-2011 по терапии ЮИА, а также рекомендации пересмотра 2013 г. доступны в приложении А (онлайн версия этой статьи доступна по ссылке: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.38092/abstract).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ACR пересматривает свои рекомендации примерно раз в год, чтобы решить, нужен ли частичный или полный пересмотр, в зависимости от изменений в доказательной базе и доступных способов терапии. В начале 2012 г. ACR приняла решение о необходимости пересмотра рекомендаций 2011 г по лечению ЮИА, а именно по терапии системного ЮИА. Лидеры ACR постепенно сформировали новую команду исследователей, состоящую из авторов руководства 2011 г. по лечению ЮИА и вновь привлеченных детских ревматологов, чтобы создать новые рекомендации 2013 г. путем пересмотра старых.

Этот проект, основывается на правилах и политике ACR, связанной с необходимостью раскрытия финансовых взаимоотношений и возможного конфликта интересов. Все участники раскрыли свои финансовые взаимоотношения по разным ключевым позициям на всех этапах работы. Раскрытие финансовой информации проводилось между участниками проекта (письменно или устно, во время встреч), опубликовано онлайн как часть протокола, представленного для всеобщего ознакомления, раскрытие информации проводилось также во время рецензирования рукописи статьи и на момент подготовки последней версии статьи для печати. Согласно политике ACR, не более 49% членов Экспертного совета (ЭС) и членов Инициативной группы (ИГ) могли иметь конфликт интересов на любом этапе участия в проекте, а главные исследователи (SR, PFW) сохраняли свой статус отсутствия конфликта интересов на протяжении всего проекта.

Рекомендации были составлены при помощи метода соответствия RAND/UCLA, который также использовался при создании ACR-рекомендаций 2011 г. по лечению ЮИА [1, 12]. ЭС, состоящий из 11 детских ревматологов, имеющих опыт ведения пациентов с ЮИА и ак-

СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

тивно участвующих в изучении ЮИА, работал над определением сферы применения этого проекта, разрабатывал стратегию поиска литературных источников, Доказательного отчета (ДО) и создания окончательных клинических сценариев. ИГ, включавшая 12 экспертов в области ЮИА, в том числе представителей Европы и Канады, участвовала в двух раундах голосования за принятие клинических сценариев. В проекте участвовали специалисты из разных регионов, с разным стажем и опытом работы. 13 специалистов, входящих в состав обеих групп, ранее принимали участие в создании рекомендаций ACR-2011 по лечению ЮИА.

Во время процедуры голосования члены ИГ ранжировали соответствие каждого сценария, используя шкалу баллов от 1 до 9, как рекомендовано методом RAND/UCLA [12]. Перед началом процедуры голосования члены ИГ получили Руководство по голосованию, в котором детально описаны клинические сценарии, инструкция по голосованию, и ДО, содержащий итоговые результаты систематического обзора, представленого ниже. В первом раунде члены ИГ распределяли свои голоса независимо, при помощи электронной почты. При следующей личной встрече члены ИГ получили заключение на основании анонимных ответов группы по каждому сценарию вместе с их собственными индивидуальными ответами, а также медианой ответов группы. В ходе личной встречи обсуждались сценарии, по которым у членов группы имелись разногласия. Целью обсуждения было достижение не столько консенсуса, сколько уверенности в том, что все члены ИГ одинаково поняли и интерпретировали сценарии и имеющиеся доказательства. В дискуссии «лицом к лицу» также принимали участие педиатр, эксперт в области доказательной медицины и родитель ребенка с системным ЮИА, не имевшие права голоса.

Цель рекомендаций. Главная всеобъемлющая цель проекта — пересмотр рекомендаций ACR-2011 по применению небиологических болезньмодифицирующих противоревматических препаратов (БМПП) и биологических БМПП в терапии системного ЮИА. Специальными задачами проекта были: 1) пересмотр рекомендаций ACR-2011 в отношении показаний к стартовой терапии небиологическими БМПП и биологическими БМПП при системном ЮИА, а также показаний для перехода от небиологических БМПП к биологическим БМПП в терапии системного ЮИА; 2) внедрение анти-ИЛ1- и анти-ИЛ6-препаратов в рекомендации ACR по лечению системного ЮИА; 3) разработка рекомендаций по лечению пациентов с тремя основными фенотипами системного ЮИА — с преобладанием системных проявлений и синовитом разной степени выраженности; с преобладанием суставного поражения и отсутствием значимых системных проявлений; с проявлениями САМ. Эти задачи были прописаны в проекте протокола, который был размещен онлайн на сайте ACR для публичного обсуждения с июня по июль 2012 г. В ответ на запросы врачебного сообщества была добавлена дополнительная задача разработать рекомендации по ежегодному скринингу детей со всеми подтипами ЮИА, имевших исходно отрицательные результаты скрининга ТВ-инфекции.

Разработка Доказательного отчета. Систематический литературный обзор. Стратегия поиска литературных источников была разработана главными исследователями

проекта (SR, PFW), медицинским библиотекарем и членами ЭС. Поисковая стратегия подверглась экспертной оценке дополнительным медицинским библиотекарем, использовавшим стратегию экспертного обзора электронного поиска [13]. Поисковые стратегии описаны в Приложение В (онлайн версия этой статьи доступна по ссылке: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.38092/abstract).

Поиск осуществлялся в следующих электронных базах данных: Ovid MEDLINE, Embase, PubMed и Cochrane Library (Wiley). Для лекарственных препаратов, включенных в рекомендации ACR-2011 по лечению ЮИА, использовался поиск в указанных базах данных с 6 октября 2009 г. (конечная дата поиска литературных источников для рекомендаций ACR-2011 по лечению ЮИА) по 25 июля 2012 г. (табл. 1). Для лекарственных препаратов, не вошедших в рекомендации 2011 г., поиск осуществлялся от начала ведения этих баз данных по 25 июля 2012 г. Кроме того, проводился тщательный поиск в каждой базе данных по терапии САМ при системном ЮИА. Эти же базы данных использовались для скрининга ТВ-инфекции у пациентов с ЮИА с 6 октября 2009 г. по 5 сентября 2012 г.

Таблица 1. Рассматриваемые лекарственные препараты, применяющиеся для лечения системного ЮИА*

Рекомендации Рекомендации

2011 г. 2013 г.

НПВП t x x

Глюкокортикоиды x x

Метотрексат x x

Лефлуномид x x

ВВИГ x x

Ингибиторы x x кальциневрина*

Ингибиторы ФНОа§ x x

Абатацепт x x

Ритуксимаб x x

Анакинра x x

Канакинумаб x

Рилонацепт x

Тоцилизумаб x

Примечание. *НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты; ВВИГ — внутривенные иммуноглобулины; ФНОа — фактор некроза опухоли а.

, Включены все НПВП, обычно применяемые в клинической практике в США, в том числе селективные ингибиторы циклоок-сигеназы 2.

* Циклоспорин и такролимус. § Адалимумаб, этанерцепт и инфликсимаб.

Проводился поиск предварительных результатов рандомизированных клинических испытаний среди тезисов конференций, в случае если окончательные результаты еще не были опубликованы. В базе данных Embase были просмотрены тезисы конференций, в которых упоминались все лекарственные препараты, вошедшие в данные рекомендации, начиная с 1 января 2010 г. по 27 июля 2012 г. Использовался сайт Clinical-Trials.gov. для поиска результатов клинических испытаний, которые могли потенциально влиять на данные рекомендации, но еще не были опубликованы. Две статьи, находящиеся в стадии публикации ко времени первого голосования ИГ, были включены в ДО с разрешения авторов для обеспечения максимальной степени доказательности [14, 15]. Обе статьи были в процессе подготовки к публикации на момент личной встречи экспертов и впоследствии опубликованы.

СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

Повторный поиск литературных источников был проведен 14 января 2013 г. и позволил убедиться в том, что все последние опубликованные статьи были доступны для цитирования. Оценка результатов поиска литературных источников была выполнена главными исследователями PFW), чтобы выявить какие-либо недавно опубликованные работы, которые, с одной стороны, могли повлиять на рекомендации, а с другой — не противоречили бы рекомендациям, разработанные членами ИГ; следовательно, было определено, что эти статьи не требует дополнительного рассмотрения членами ИГ.

Критерии включения/исключения в исследование. В ДО включали результаты исследований детей (определены как участники младше 18 лет) с системным ЮИА, в которых рассматривались вопросы лечения и/или безопасности лекарственных препаратов, используемых для терапии системного ЮИА.

Исследования, опубликованные не на английском языке, а также несистематические обзоры, комментарии и данные консенсусов исключали из исследования. Статьи, содержащие механистические аспекты лечения без описания клинических характеристик пациентов или исходов, исключали из исследования. Исследования, в которых проводилась только оценка стоимости терапии, также исключали из исследования, так как это не входило в задачи данного исследования и не учитывалось применяемым ИА^/иС^-методом.

Подготовка Доказательного отчета. Заголовки и тезисы 2200 статей были выделены при первичном поиске и просмотрены группой волонтеров из числа студентов-медиков, аспирантов и молодых сотрудников отделений детской ревматологии (см. раздел «Благодарности»). Статьи, не удовлетворяющие критериям включения, удалялись. Если было непонятно, подходит статья или нет, то ее включали в список потенциально подходящих статей. Полный текст каждой потенциально подходящей статьи подвергался дополнительному просмотру волонтером, который давал статье окончательную характеристику в отношении включения/исключения и извлечения подходящей информации в ДО. Если рецензент не мог принять окончательного решения в отношении пригодности статьи для анализа, статья подвергалась дополнительному рецензированию одним из главных исследователей ^Я), который давал окончательную характеристику каждой статье.

В целом в финальный ДО вошло 125 статей. Три статьи были впоследствии включены в пересмотренный литературный обзор. Данные, взятые из каждой статьи, вошедшей в литературный обзор: дизайн исследования, сведения об участниках (количество и диагноз), лекарственных препаратах (включая дозы), сопутствующей терапии, критериях включения и исключения, характеристики заболевания в начале исследования, первичные и вторичные точки эффективности, побочные эффекты и ограничения. Если детей с различными подтипами ЮИА включали в исследование, то перед авторами литературного обзора ставилась задача по возможности документировать результаты, полученные для системного ЮИА, отдельно от результатов, характеризующих другие подтипы. Данные, взятые из публикаций, проверялись на предмет ясности и полноты дополнительно одним из главных исследователей ^Я), после чего при необходимости вносилась

недостающая информация. Краткое содержание публикаций, вошедших в предыдущий ДО-2011, включали в обновленный ДО, если они соответствовали указанным целям и задачам. Полный ДО, использовавшийся для создания рекомендаций АСЯ-2011, по требованию членов ИГ также предоставлялся им для просмотра.

Создание клинических сценариев. Клинические сценарии были разработаны главными исследователями проекта (8Я и PFW) на основании рекомендаций ЭС в зависимости от трех первичных фенотипов (см. ниже). Признаки неблагоприятного прогноза и оценка степени активности заболевания, применявшиеся в рекомендациях АСЯ-2011, не использовались в сценариях обновленной версии рекомендаций, если эти характеристики не позволяли принять однозначное решение в отношении терапии пациентов с системным ЮИА. ЭС полагал, что конкретные признаки неблагоприятного прогноза (например, суставные эрозии) часто отсутствуют в дебюте заболевания. Выбор параметров активности заболевания, а также их пороговых значений, влияющих на принятие решения, осуществлялся при помощи электронной почты или телеконференций с повторным пересмотром до тех пор, пока эти параметры не были приняты всеми членами ЭС. Для каждого сценария достигался консенсус всех членов ЭС, какие параметры активности заболевания имели клиническое значение для принятия терапевтического решения. Такие параметры, как число активных суставов (ЧАС; <4 или >4) и общая оценка активности заболевания врачом (ВАШ врача; <5 или >5), влияющие на принятие решения, были выбраны путем достижения консенсуса членами ЭС. Количество показателей активности заболевания было ограничено соответственно числу сценариев, чтобы избежать сложностей во время процедуры голосования [12]. Мониторинг лекарственных препаратов специально не включали в сценарии, так как предполагалось, что рекомендации по лекарственному мониторингу, вошедшие в этот проект, не будут отличаться от рекомендаций АСЯ-2011, что они общеизвестны и прилагаются к каждой упаковке лекарственного препарата. Были созданы три первичных клинических фенотипа. В каждом случае подразумевалось, что пациенты будут соответствовать определению для системного ЮИА в дебюте заболевания [2].

Для первого фенотипа системного ЮИА, с активными системными проявлениями и разной степенью выраженности синовита, под активными системными проявлениями подразумевалось сочетание любых клинических проявлений: лихорадки, непостоянной сыпи, лимфаденопатии, гепатоме-галии, спленомегалии или серозита. Также, помимо комбинации этих специфических симптомов, ЭС рекомендовал предложить варианты терапии в зависимости от значений общей врачебной оценки активности заболевания (ВАШ врача <5 или >5 по 10-балльной шкале) и ЧАС (0; 1—4 или >4).

Для второго фенотипа системного артрита, без системных проявлений, но с активным синовитом, ЭС рекомендовал сформировать терапевтические рекомендации в зависимости от ЧАС (<4 или >4).

Для третьего фенотипа системного ЮИА, с симптомами САМ, эти симптомы были определены как комбинация любых следующих проявлений: постоянной лихорадки, ци-топении или снижения числа клеток крови (особенно тромбоцитов), снижения скорости оседания эритроцитов, ги-пертриглицеридемии, гипофибриногенемии, гемофагоци-

СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

тоза, повышения уровня трансаминаз, коагулопатии, орга-номегалии, снижения или отсутствия активности натуральных киллеров, гиперферритинемии или дисфункции ЦНС. Это определение носит размытый характер из-за отсутствия валидированных классификационных критериев САМ, однако было применено как наиболее широко используемое. Этот сценарий умышленно исключал пациентов с крайней степенью тяжести заболевания, нуждающихся в госпитализации в отделение интенсивной терапии.

Отдельный сценарий был разработан для повторного скрининга ТВ-инфекции у всех категорий пациентов с ЮИА, получающих биологические агенты. ИГ рекомендовала разработать целесообразность применения различных способов скрининга ТВ-инфекции, включая ежегодный скрининг в зависимости от степени риска ТВ-инфекции. ИГ не учитывала разновидность методов скрининга, например квантифероновый тест и внутрикожную пробу с туберкулином (реакция Манту — прим. переводчика).

Лекарственные препараты, продолжительность терапии и дозы, используемые в клинических сценариях. Лекарственные препараты, используемые в сценариях, представлены в табл. 1. Для каждого сценария подразумевалось, что предшествующая терапия применялась на протяжении >3 мес, за исключением: 1) анакинры, длительность терапии которой >1 мес; 2) монотерапии НПВП, максимальная продолжительность которой определена как 1 мес; 3) системной монотерапии глюкокортикоидами (ГК), для которой максимальная продолжительность составила 2 нед. Продолжительность терапии анакинрой обсуждалась ЭС до процедуры голосования ИГ; было решено, что 4 нед — достаточное время, в течение которого ожидается ответ на терапию. Длительность монотерапии НПВП и монотерапии системными ГК была определена в результате голосования членов ИГ.

Комбинация биологических агентов не рассматривалась. При последовательном назначении биологических препаратов указывалось, что предшествующий биологический агент был отменен перед назначением последующего. В отношении сценариев, содержащих последовательную терапию у пациентов с активными системными проявлениями, члены ИГ были предупреждены, что эти пациенты могут получать также системную ГК-терапию (за исключением сценария, когда пациент получал монотерапию НПВП и системные ГК были исключены). Членам ИГ следовало ранжировать целесообразность назначения препаратов пациентам, как получавшим, так и не получавшим ГК (в зависимости от предпочтений голосующего). Сценарии, касающиеся пациентов без активных системных проявлений, но имеющих активный си-новит, не подразумевали параллельный прием ГК. Рассматривалась вся группа ингибиторов ФНОа, а не каждый препарат отдельно. Ингибиторы ИЛ1 рассматривались по отдельности для каждого терапевтического сценария, как это было определено ЭС. Для сценариев, предполагавших последовательное применение ингибиторов ИЛ1, рассматривали всю группу этих препаратов с целью уменьшения числа сценариев. Для всех рекомендаций подразумевалось, что пациенты получали стандартные максимальные дозы каждого препарата. Более высокие дозы этих препаратов могли применяться в определенных клинических ситуациях, однако эти ситуации не были предметом рассмотрения ИГ.

Для ограничения числа клинических сценариев, по которым приходилось голосовать членам ИГ, небиологиче-

ские БМПП и биологические БМПП могли применяться совместно или последовательно по решению врача.

Рейтинг клинических сценариев для ИГ. Членам ИГ было рекомендовано упорядочить целесообразность методов лечения в каждом конкретном клиническом сценарии на основании ДО, а также их собственного клинического опыта. Целесообразность определялась как «преимущества для здоровья, исключающие риски для здоровья, имеющие достаточно широкие границы, в пределах которых может быть выполнено данное вмешательство» [12]. Решение, рекомендовать или нет назначение лекарственных препаратов в каждом конкретном сценарии, подразумевало наличие возможных рисков, связанных с неназначением альтернативной терапии (например, риск назначения препарата А включал риск неназначения препарата В). Для каждого сценария рассчитывалась оценка на основании рейтинговой шкалы от 1 до 9 баллов, где 1—3 балла — «неподходящий сценарий», 4—6 баллов — «неопределенный» и 7—9 — «подходящий». «Неопределенный» уровень указывал, что риск и польза были примерно одинаковы, или это определение использовалось в тех случаях, когда у ИГ не было достаточной информации, чтобы присвоить значимую оценку.

Разработка рекомендаций на основании голосования членов ИГ. Второй тур голосования при личной встрече был необходим для создания финальных рекомендаций. Способы терапии расценивали как «рекомендуемые», если они соответствовали определению «целесообразности», имели оценку от 7 до 9 баллов и не вызывали разногласий. «Разногласием» считались случаи, когда как минимум в 3 листах для голосования оценка сценария составляла 1—3 балла и как минимум в 3 листах для голосования — 7—9 баллов. «Неопределенным» значение считалось, если оценка находилась в пределах 4—6 баллов, или в случае «несогласия», независимо от балльной оценки.

Рейтинг доказательств, подтверждающих окончательные рекомендации ACR. Каждой разработанной рекомендации был присвоен уровень доказательности, использовали систему, предложенную Оксфордским центром доказательной медицины [16]. Та же рейтинговая система, применялась в рекомендациях АСЯ-2011. Эта система содержит 4 рейтинговые категории доказательности: А — рандомизированные контролируемые испытания; В — нерандомизированные исследования, включая ретроспективные когортные исследования; С — неконтролируемые исследования, включая серии случаев; D — мнение эксперта. Уровень В также присваивался любым рекомендациям, которые были экстраполированы исходя из результатов рандомизированных контролируемых испытаний. Уровень С присваивался любым рекомендациям, которые были основаны на результатах нерандомизированных исследований или имели более сложную экстраполяцию из результатов рандомизированных контролируемых испытаний. Присвоенный уровень доказательности отражал высшую рейтинговую оценку, которой достигала каждая конкретная рекомендация (например, если результаты исследования, подтверждавшие рекомендацию, имели уровень доказательности от В до D, присваивался окончательный уровень В). Для создания наиболее исчерпывающего списка публикаций все статьи, имеющие отношение к исследованию, вошедшие в ДО, цитировались, даже если они не достигали наивысшего уровня доказательности.

Стартовая активность заболевания

ВАШ врача >5 независимо от ЧАС

Стартовая терапия

• Анакинра

ВАШ врача <5, ЧАС>4

ВАШ врача <5, ЧАС 1-4

ВАШ врача <5, ЧАС=0

Монотерапия ГК (РО или внутри-суставно)

НПВП

<

Персистирующая активность заболевания

Активность заболевания после 1 мес терапии анакинрой

Независимо от ВАШ врача, ЧАС 0-4

Независимо от ВАШ врача, ЧАС>4

Активность заболевания после 2 нед монотерапии ГК

ВАШ врача >5 Анакинра

независимо от ЧАС ^^Канакинумаб 'ВАШ <5~ ~ЧАС= ~0~ Тоцилизумаб

ВАШ врача <5, ЧАС>0

Активность заболевания после 1 мес терапии НПВП

ВАШ врача <5, ЧАС=0

ВАШ врача <5, ЧАС >0

ВАШ врача >5 независимо от ЧАС

Продолженная терапия

Канакинумаб Тоцилизумаб

МТ или лефлуномид

Канакинумаб Тоцилизумаб

МТ или лефлуномид Ингибитор ФНОа

Анакинра Канакинумаб ^ МТ или лефлуномид Тоцилизумаб

Анакинра

Монотерапия ГК (РО, ВВ)

Канакинумаб Тоцилизумаб

Персистирующая активность заболевания

Активность заболевания после 1 мес терапии анакинрой

Независимо от ВАШ врача, ЧАС 0-4

Независимо от ВАШ врача, ЧАС>4

Активность заболевания после 2 нед монотерапии ГК

ВАШ врача >5 независимо от ЧАС

ВАШ врача <5, ЧАС=0

ВАШ врача <5, ЧАС>0

Продолженная терапия

Канакинумаб Тоцилизумаб

МТ или лефлуномид

Канакинумаб Тоцилизумаб

МТ или лефлуномид Ингибитор ФНОа

Анакинра Канакинумаб Тоцилизумаб

Анакинра Канакинумаб МТ или ^лефлуномид Тоцилизумаб

Внутрисуставные ГК дополнительно могут быть использованы на любом этапе

Системные ГК при необходимости

I

Рис.1. Пациент с активными системными проявлениями и разной степенью выраженности синовита. Терапевтический алгоритм для пациента с активными системными проявлениями и разной степенью выраженности синовита. ИГ было рекомендовано предложить варианты терапии для пациентов с активными системными проявлениями и ВАШ врача <5 или >5 по 10-балльной рейтинговой шкале (ВАШ 0-10 баллов, где 0 - отсутствие активности заболевания, а 10 - наибольшая возможная активность) и ЧАС 0; 1-4 или >4. Если рекомендации не зависели от ЧАС или ВАШ врача, то применялись те же рекомендации, что и для пациентов с ЧАС >0 и ВАШ врача >0. Дополнительная системная ГК-терапия и/или внутрисуставное введение ГК могли быть добавлены в любой момент. Если к пациенту можно было применить >1 терапевтического алгоритма, тогда, по мнению исследователя, выбирался наиболее подходящий вариант терапии, основанный на особенностях заболевания и состояния пациента и/или предпочтениях пациента и его семьи. Эскалация терапии могла проводиться путем добавления препарата к имеющейся терапии либо путем перехода к следующему уровню, за исключением биологических агентов, которые назначались последовательно друг за другом (комбинация биологических агентов не одобрена). Рекомендации, представленные на этой схеме, касаются только пациентов с системными проявлениями. Если системные проявления (но не артрит) поддаются лечению, то последующие терапевтические решения основываются на рекомендациях, представленных на схеме. 2. НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты; ВВ - внутривенное введение; МТ - метотрексат; РО - per os;

ФНОа - фактор некроза опухоли а; ЧАС - число активных суставов.

СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

РЕЗУЛЬТАТЫ

Рекомендации, касающиеся назначения различных препаратов, представлены отдельно для следующих клинических фенотипов системного ЮИА: 1) с активными системными проявлениями и разной степенью выраженности синовита; 2) без системных проявлений, но с активным си-новитом разной степени и 3) с симптомами САМ. Рекомендованные варианты стартовой терапии расположены в алфавитном порядке. Варианты терапии при персистирую-щей активности заболевания расположены вслед за стартовой терапией также в алфавитном порядке. Препараты, предложенные ИГ, но определенные как «неподходящие» или «неясные» (не были рекомендованы для предложенных сценариев), приведены в конце каждого раздела в алфавитном порядке. Присвоенный уровень доказательности и цитирование соответствующих публикаций следуют за каждой рекомендацией по терапии. Если рекомендация не связана с ЧАС или ВАШ врача, то она рассматривалась как для пациентов с ЧАС >0 и/или ВАШ врача >0. Персистирующая активность заболевания, как указано в рекомендациях ниже, определялась как ЧАС >0 и/или ВАШ врача >0. Если к пациенту могло быть применено >1 терапевтического алгоритма, тогда, по мнению исследователя, выбирался наиболее подходящий вариант терапии, основанный на особенностях заболевания и состояния пациента и/или предпочтениях пациента и его семьи.

Системный ЮИА с активными системными проявлениями и разной степенью выраженности синовита. Рекомендации по лечению этой группы пациентов представлены на схеме 1. ИГ рекомендовала выбрать лечение для пациентов с ВАШ врача <5 или >5 по 10 балльной шкале и ЧАС (0 суставов, 1—4 сустава и >4 суставов). Голосующие были проинформированы, что эти пациенты могли получать сопутствующую системную ГК-терапию и им следует подобрать наиболее подходящую стартовую терапию с учетом того, принимает или нет пациент системные ГК, необходимо ли увеличение дозы системных ГК (выбирали вариант более приемлемый для голосующего). Рекомендации, представленные в этом разделе, разработаны для пациентов с активными системными проявлениями. Если системные проявления (но не артрит) поддавались лечению, то последующие терапевтические решения, следовало принимать исходя из рекомендаций, представленных в следующем разделе «Системный ЮИА без активных системных проявлений с активным си-новитом разной степени».

Варианты стартовой терапии (перечислены в алфавитном порядке). Анакинра рекомендована как единственный вариант лечения для пациентов с ВАШ врача >5 независимо от ЧАС или для пациентов с ВАШ врача <5 и ЧАС >0 (уровень С) [17-19].

Системная монотерапия ГК (перорально или внутривенно) была рекомендована максимум на 2 нед как вариант терапии для пациентов с ВАШ врача <5 и ЧАС >4 и для всех пациентов с ВАШ врача >5 независимо от ЧАС (уровень доказательности С) [20, 21]. Пролонгированная ГК-монотера-пия >1 мес для пациентов с персистирующей активностью заболевания расценена как неприемлемая (уровень доказательности D). Определение минимальной продолжительности монотерапии ГК и режимов постепенной отмены ГК не входило в задачи ИГ.

Монотерапия НПВП как стартовая была рекомендована только для пациентов с ВАШ врача <5 без какой-либо предшествующей терапии независимо от ЧАС (уровень доказательности D). Монотерапия НПВП расценена как неприемлемая для пациентов с ВАШ врача >5 и ЧАС >0 (уровень доказательности D). У пациентов с персистирующей активностью заболевания монотерапия НПВП >1 мес расценена как неприемлемая (уровень доказательности D). Определение минимальной продолжительности приема НПВП не являлось задачей ИГ

Варианты терапии для персистирующей активности заболевания (перечислены в алфавитном порядке). Применение абатацепта рекомендовано только у пациентов с ВАШ врача >5 и ЧАС >4 и только после попыток терапии и ингибиторами ИЛ1, и тоцилизумабом (уровень доказательности D). Применение абатацепта у пациентов с ЧАС=0 независимо от ВАШ врача признано неприемлемым (уровень доказательности D) за исключением пациентов, которые уже получали и ингибиторы ИЛ1, и тоцилизумаб и для которых решение о применение абатацепта признано неопределенным. Применение абатацепта у пациентов с ВАШ врача <5 и ЧАС >0 или ВАШ врача >5 и ЧАС <4 было расценено как неприемлемое (уровень доказательности D) за исключением пациентов, которым уже назначали терапию и ингибиторами ИЛ1, и тоцилизумабом либо БМПП в сочетании как с ингибиторами ИЛ1, так и с тоцилизумабом; в этом случае решение о применении абатацепта признано неопределенным. Применение абатацепта у пациентов с ВАШ врача >5 и ЧАС >4 расценено как неприемлемое (уровень доказательности D) за исключением пациентов, которые уже получали и ингибиторы ИЛ1, и тоцилизумаб либо БМПП в сочетании как с ингибиторами ИЛ1, так и с тоци-лизумабом; в этом случае решение о применении абатацеп-та расценено как неопределенное.

Анакинра рекомендована пациентам с персистирую-щей активностью заболевания после монотерапии ГК (уровень доказательности А) [17, 18, 22-30] или терапии НПВП (уровень доказательности С) [17, 18, 22, 28].

Применение ингибиторов кальциневрина рекомендовано только у пациентов с ВАШ врача >5 и ЧАС=0 и только после попыток терапии и ингибиторами ИЛ1, и тоцилизумабом (уровень доказательности С) [31-36]. Применение ингибиторов кальциневрина у пациентов с ВАШ врача <5 и ЧАС=0 признано неприемлемым (уровень доказательности D) за исключением пациентов, которые уже получали и ингибиторы ИЛ1, и тоцилизумаб, у которых применение этой группы препаратов расценено как неопределенное. Применение ингибиторов кальциневри-на у пациентов с ВАШ врача >5 и ЧАС=0 было расценено как неприемлемое (уровень доказательности D) за исключением пациентов, которым уже назначали ранее и ингибиторы ИЛ1, и тоцилизумаб (уровень доказательности С) [31-36]; для пациентов, которых пытались лечить только ингибиторами ИЛ1 или тоцилизумабом, решение расценено как неопределенное. Применение ингибиторов кальциневрина у пациентов с ЧАС >0 независимо от ВАШ врача расценено как неприемлемое (уровень доказательности D) за исключением пациентов, которые уже получали и ингибиторы ИЛ1, и тоцилизумаб либо БМПП в сочетании с ингибиторами ИЛ1 или тоцилизумабом и для которых решение расценено как неопределенное.

Стартовая активность заболевания

ЧАС>4

ЧАС>0 или <4

Стартовая терапия

МТ _

или лефлуномид

Монотерапия НПВП

<

Внутрисуставные ГК

Персистирующая активность заболевания

Активность заболевания после 3 мес терапии МТ или лефлуномидом

ЧАС >0

Активность заболевания после 1 мес монотерапии НПВП

ЧАС>4

ЧАС>0 или <4

Продолженная терапия

Абатацепт Анакинра Ингибитор ФНОа Тоцилизумаб

Анакинра

Активность заболевания после терапии внутрисуставными ГК

ЧАС>4

ЧАС>0 или <4

МТ или лефлуномид

/

Анакинра

\

МТ или лефлуномид

Персистирующая активность заболевания

Активность заболевания после 1 мес терапии анакинрой

ЧАС>0

Активность заболевания после 3 мес терапии МТХ или лефлуномидом

ЧАС>0

Активность заболевания после 1 мес терапии анакинрой

ЧАС>0

Активность заболевания после 3 мес терапии МТ или лефлуномидом

ЧАС>0

Продолженная терапия

Абатацепт

МТ или лефлуномид Ингибитор ФНОа Тоцилизумаб

Абатацепт . Анакинра Ингибитор ФНОа Тоцилизумаб

Абатацепт МТ или ^ лефлуномид Ингибитор ФНОа Тоцилизумаб

Абатацепт > Анакинра Ингибитор ФНОа Тоцилизумаб

Рис.2. Пациент без активных системных проявлений, но с активным синовитом разной степени выраженности. Терапевтический алгоритм для пациента без активных системных проявлений, но с активным синовитом разной степени выраженности. ИГ было предложено ранжировать варианты терапии с учетом максимальной приемлемости в зависимости от ЧАС (<4 или >4). Если у пациента можно было применить >1 терапевтического алгоритма, тогда, по мнению исследователя, выбирался, наиболее подходящий вариант терапии, основанный на особенностях заболевания и состояния пациента и/или предпочтениях пациента и его семьи. Эскалация терапии могла проводиться путем добавления препарата к имеющейся терапии либо путем перехода к следующему уровню за исключением биологических агентов, которые назначались последовательно друг

за другом (комбинация биологических агентов не одобрена). НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты; ВВ — внутривенное введение; МТ — метотрексат; РО — per os;

ФНОа — фактор некроза опухоли а; ЧАС — число активных суставов.

Канакинумаб рекомендован пациентам с персистирую-щей активностью заболевания после применения монотерапии ГК (уровень доказательности А) [14, 37], метотрекса-та (МТ) или лефлуномида (уровень доказательности А) [14, 37], анакинры (уровень доказательности В) [14, 37] или то-цилизумаба (уровень доказательности С) [14, 37] независимо от ВАШ врача и ЧАС. Канакинумаб был также рекомендован пациентам с ВАШ врача >5 независимо от ЧАС и предшествующей монотерапии НПВП (уровень доказательности С) [14, 37].

Монотерапия ГК была рекомендована после неэффективной монотерапии НПВП пациентам с ВАШ врача <5 и ЧАС >0 и пациентам с ВАШ врача >5 и любым ЧАС (уро-

вень доказательности С) [20, 21]. Дополнительное применение ГК на любом этапе расценено как приемлемое (уровень доказательности D).

Инъекции внутрисуставных ГК рекомендованы в качестве дополнительной терапии на любом этапе (уровень доказательности С) [38—39].

МТ или лефлуномид были рекомендованы пациентам с ВАШ врача <5 и ЧАС >0 после применения монотерапии ГК (уровень доказательности С) [40], ингибиторов ИЛ1 (уровень доказательности D) или тоцилизумаба (уровень доказательности D). МТ или лефлуномид рекомендованы пациентам с ВАШ врача >5 и ЧАС >0 только после применения ингибиторов ИЛ1 или тоцилизумаба (уровень дока-

СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

зательности С) [40]. Назначение МТ или лефлуномида у пациентов с ЧАС=0 независимо от ВАШ врача было расценено как неприемлемое (уровень доказательности D).

Ингибиторы ФНОа рекомендованы пациентам с ЧАС >4 независимо от ВАШ врача после попыток применения ингибиторов ИЛ1 или тоцилизумаба (уровень доказательности С) [41, 42]. Ингибиторы ФНОа рекомендованы пациентам с ЧАС >0 независимо от ВАШ врача только после попыток применения и ингибиторов ИЛ, и тоцилизумаба (уровень доказательности С) [41, 42]. Назначение ингибиторов ФНОа пациентам с ВАШ врача <5 и ЧАС=0 было расценено как неприемлемое (уровень доказательности D) за исключением пациентов, которых уже лечили и ингибиторами ИЛ1, и тоцилизумабом либо БМПП в сочетании или с ингибиторами ИЛ1, или с тоцилизумабом и для которых решение расценено как неопределенное. Применение ингибиторов ФНОа у пациентов с ВАШ врача >5, ЧАС=0 было расценено как неприемлемое (уровень доказательности D) за исключением пациентов, получавших ранее ингибиторы ИЛ1 или тоцилизумаб и для которых решение расценено как неопределенное.

Тоцилизумаб рекомендован пациентам с персистирую-щей активностью заболевания после монотерапии ГК (уровень доказательности А) [15, 43—49], МТ или лефлуномидом (уровень доказательности В) [15, 43—49], или анакинрой (уровень доказательности В) [15] независимо от ВАШ врача и ЧАС. Тоцилизумаб был также рекомендован пациентам с ВАШ врача >5 независимо от ЧАС и предшествующей монотерапии НПВП (уровень доказательности С) [15, 43—49].

Неопределенные или неприемлемые варианты терапии при персистирующей активности заболевания (перечислены в алфавитном порядке). Применение внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) расценено как неприемлемое независимо от ЧАС и ВАШ врача (уровень доказательности D).

Применение комбинации небиологических БМПП (МТ + лефлуномид и/или ингибиторы кальциневрина) носит неопределенный характер независимо от ЧАС и ВАШ врача.

Применение рилонацепта в качестве стартовой терапии расценено как неприемлемое независимо от ЧАС и ВАШ врача (уровень доказательности D). Применение рилона-цепта при персистирующей активности заболевания после попыток применения других вариантов лечения независимо от ЧАС и ВАШ врача носит неопределенный характер.

Применение ритуксимаба расценено как неприемлемое для пациентов с ЧАС=0 независимо от ВАШ врача. Применение ритуксимаба у пациентов с ВАШ врача <5 и ЧАС <4 расценено как неприемлемое (уровень доказательности D) за исключением пациентов, которых уже пытались лечить и ингибиторами ИЛ1, и тоцилизумабом, для которых решение расценено как неопределенное. Применение ритукси-маба у пациентов с ВАШ врача <5 и ЧАС >4 или с ВАШ врача >5 и ЧАС >0 расценено как неприемлемое (уровень доказательности D) за исключением пациентов, уже получавших и ингибиторы ИЛ1, и тоцилизумаб либо БМПП в сочетании или с блокаторами ИЛ1, или с тоцилизумабом, для которых решение расценено как неопределенное.

Системный ЮИА без активных системных проявлений, но с активным синовитом разной степени выраженности. Рекомендации по терапии для этой группы пациентов представлены на схеме. 2. ИГ предложила распределить целесообразность вариантов лечения в зависимости от ЧАС

(<4 или >4 суставов). Каждая из указанных ниже рекомендаций не зависела от ВАШ врача.

Варианты стартовой терапии (перечислены в алфавитном порядке). Внутрисуставное введение ГК рекомендовано в качестве стартовой терапии пациентам с ЧАС <4 (уровень доказательности С) [38, 39]. У пациентов с ЧАС >4 применение только внутрисуставных ГК расценено как неопределенное. Целесообразность повторных внутрисуставных инъекций в один или несколько пораженных суставов как единственного метода терапии расценена как неопределенная.

Применение МТ или лефлуномида рекомендовано у пациентов с ЧАС >4 (уровень доказательности С) [40, 50—53].

Монотерапия НПВП, продолжительностью до 1 мес, у пациентов без предшествующего опыта терапии рекомендована при ЧАС >0 (уровень доказательности D). Пролонгированная монотерапия НПВП, сроком >2 мес, у пациентов с персистирующей активностью заболевания расценена как неприемлемая (уровень доказательности D). Определение сроков минимальной продолжительности терапии НПВП не являлось задачей ИГ

Варианты терапии при персистирующей активности заболевания (перечислены в алфавитном порядке). Применение абатацепта рекомендовано у пациентов с ЧАС >0 после терапии МТ или лефлуномидом (уровень доказательности В) [54—57], анакинрой (уровень доказательности D) или тоцилизумабом (уровень доказательности D).

Анакинра рекомендована в качестве варианта терапии у пациентов с ЧАС >4 при неэффективности предшествующей терапии внутрисуставными ГК или монотерапии НПВП (уровень доказательности В) [29, 58]. Применение анакинры также рекомендовано у пациентов с ЧАС >0 после применения МТ или лефлуномида (уровень доказательности В) [22, 29, 30, 58].

Терапия канакинумабом рекомендована пациентам с ЧАС >4 только после попыток применения БМПП совместно с анакинрой или тоцилизумабом (уровень доказательности В) [14, 37] либо БМПП совместно с ингибиторами ФНОа (уровень доказательности В) [14, 37] либо с абата-цептом (уровень доказательности С) [14, 37].

Применение МТ или лефлюномида рекомендовано у пациентов с ЧАС >0 после применения внутрисуставных ГК (уровень доказательности С) [51, 52], монотерапии НПВП (уровень доказательности С) [51, 52], ингибиторов ИЛ1 (уровень доказательности D) или тоцилизумаба (уровень доказательности D).

Терапия ингибиторами ФНОа рекомендована пациентам с ЧАС >0 после применения МТ или лефлуномида (уровень доказательности С) [59—61], анакинры (уровень доказательности D) или тоцилизумаба (уровень доказательности D).

Терапия тоцилизумабом рекомендована пациентам с ЧАС >0 после применения анакинры (уровень доказательности В) [15] или МТ, или лефлуномида (уровень доказательности В) [15].

Неопределенные или неприемлемые варианты терапии при персистирующей активности заболевания (перечислены в алфавитном порядке). Комбинированная терапия небиологическими БМПП (МТ + лефлюномид и/или ингибиторы кальциневрина) носит неопределенный характер независимо от ЧАС. Терапия рилонацептом расценена как неопределенная независимо от ЧАС.

СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

Применение ритуксимаба расценено как неприемлемое у пациентов с ЧАС <4 (уровень доказательности D) за исключением пациентов, которые уже получали и ингибиторы ИЛ1, и тоцилизумаб либо БМПП в сочетании с ингибиторами ИЛ1 или тоцилизумабом и для которых решение расценено как неопределенное. Применение ритуксимаба у пациентов с ЧАС >4 расценено как неприемлемое (уровень доказательности D) за исключением пациентов, которым ранее назначали и ингибиторы ИЛ1, и тоцилизумаб либо БМПП в сочетании с ингибиторами ИЛ1, тоцилизумабом, ингибиторами ФНОа или абатацептом и для которых решение расценено как неопределенное.

Системный ЮИА с симптомами САМ. Рекомендации по лечению пациентов с системным ЮИА с симптомами САМ представлены ниже. Варианты лечения не являются однозначными и в определенных клинических ситуациях совместное назначение более одного варианта терапии является уместным и целесообразным. Комбинацию вариантов лечения с анакинрой, ингибиторами кальциневрина и системными ГК отдельно не рассматривали.

Варианты стартовой терапии (перечислены в алфавитном порядке). Применение анакинры рекомендовано пациентам с симптомами САМ (уровень доказательности С) [18, 19, 28, 62-64].

Назначение ингибиторов кальциневрина рекомендовано пациентам с симптомами САМ (уровень доказательности С) [65-69].

Применение монотерапии системными ГК (перо-рально или внутривенно) также рекомендовано пациентам с симптомами САМ (уровень доказательности С) [70, 71]. Пролонгированная монотерапия ГК, продолжительностью > 2 нед, у пациентов с сохраняющимися симптомами САМ неприемлема (уровень доказательности D). Определение режимов постепенной отмены ГК не являлось задачей ИГ.

Неопределенные или неприемлемые варианты терапии при персистирующей активности заболевания (перечислены в алфавитном порядке). Терапия абатацептом расценена как неприемлемая (уровень доказательности D).

Применение канакинумаба носит неопределенный характер за исключением пациентов с ВАШ врача <5, не получавших предшествующей терапии, монотерапии ГК, монотерапии ингибиторами кальциневрина, у которых применение канакинумаба расценено как неприемлемое.

Использование ВВИГ неприемлемо (уровень доказательности D) за исключением пациентов, которые получали ранее ингибиторы кальциневрина в комбинации с анакинрой и у которых применение ВВИГ носит неопределенный характер.

Применение МТ или лефлуномида неприемлемо (уровень доказательности D).

Использование рилонацепта расценено как неопределенное.

Применение ритуксимаба неприемлемо (уровень доказательности D).

Назначение ингибиторов ФНОа неприемлемо независимо от ВАШ врача (уровень доказательности D) за исключением пациентов, которых пытались лечить ингибиторами каль-циневрина в комбинации с анакинрой и у которых применение ингибиторов ФНОа носит неопределенный характер.

Применение тоцилизумаба расценено как неопределенное.

Повторное исследование на латентную ТВ-инфекцию у детей со всеми подтипами ЮИА. Повторный скрининг детей с низким риском ТВ-инфекции с первоначально отрицательным тестом на ТВ-инфекцию необязателен (уровень доказательности D). Детям с первоначально отрицательными результатами теста на ТВ-инфекцию перед началом применения биологических агентов в последующем рекомендован повторный скрининг в любой момент, если риск ТВ-инфекции у них расценивается как средний или высокий в соответствии с региональными рекомендациями по инфекционным заболеваниям (уровень доказательности D).

ОБСУЖДЕНИЕ

Разработанные рекомендации по лечению системного артрита и повторному скринингу ТВ-инфекции являются финальным результатом систематического обзора и формальной оценки 1226 сценариев с использованием RAND/UCLA-методики и привлечением группы международных экспертов с области ЮИА и детской ревматологии, экспертов в области доказательной медицины, а также родителя пациента с системным ЮИА. Данный проект представляет собой обновленные рекомендации АСЯ-2011 по лечению ЮИА. Первоначальные рекомендации включали рекомендации, касающиеся системного ЮИА с системными проявлениями, но в связи с недостатком информации на тот момент не содержали рекомендаций для отдельных фенотипов системного ЮИА. После выхода в свет первоначальных рекомендаций были опубликованы данные рандомизированных клинических испытаний новых ингибиторов ИЛ1 и ИЛ6 у детей с системным ЮИА, что потребовало пересмотра рекомендаций, касающихся этих препаратов [14, 15].

Эти рекомендации следует рассматривать с учетом имеющихся ограничений. Во-первых, системный ЮИА — сложное заболевание с множеством разнообразных проявлений. Представленные фенотипы и сценарии, использованные в данных рекомендациях, не отражают всех возможных проявлений заболевания у конкретного пациента. Отдельно не оценивалось, например, влияние таких проявлений заболевания, как артрит тазобедренного сустава, наличие сыпи или лихорадки; ЭС полагал, что лихорадка и другие проявления системного ЮИА могут быть отражены в ВАШ врача. Отсутствие стандартизированной оценки активности заболевания также ограничивало формирование клинических сценариев; разделение тяжести заболевания на основании ЧАС и ВАШ врача могло также ограничивать набор и широту возможных клинических сценариев и проявлений заболевания у пациента. Пороговые значения ЧАС (<4 или >4) и ВАШ врача (<5 или >5), влияющие на принятие решения, были выбраны путем достижения консенсуса членами ЭС. Их обоснованность может быть оценена в будущем на основании терапевтических решений в стандартной клинической практике, а также критериев включения пациентов в рандомизированные клинические испытания.

Нескольким рекомендациям присвоен уровень доказательности А, поскольку они основаны на результатах как минимум одного из рандомизированных клинических испытаний, которые помогли в создании рекомендаций. Например, уровень доказательности А поддерживает применение анакинры после монотерапии ГК у детей с активными системными проявлениями по результатам рандомизиро-

ванного исследования ANAJIS, однако данное исследование единственное и включает всего 24 пациентов, что требует осторожной оценки его результатов. Данные исследования ANAJIS подтверждены результатами множества наблюдений. К тому же многие рекомендации основаны на экспертных мнениях (уровень доказательности D), а не на высоком уровнем доказательности исследований, что может потребовать их пересмотра при получении новых данных, касающихся эффективности и безопасности терапии, а также по мере углубления понимания основ патогенеза заболевания.

Конкретизация доз ГК, способа их введения и постепенного снижения дозы являлись важными задачами, однако они находились за рамками этого проекта и не учитывались применяемым в данном проекте методом RAND/UCLA. Однако в недавних исследованиях, построенных на методологии достижения консенсуса, разработан стандартизированный алгоритм применения ГК при системном ЮИА [72]. Оптимальная комбинация БМПП с биологическими агентами или без таковых в указанных сценариях не вполне ясна и ожидается, что новые данные помогут прояснить более подробно варианты такой терапии. Хотя пути выбора терапии, предложенные в данных рекомендациях, максимально упрощены для облегчения их использования в клинической практике, они остаются достаточно сложными. Сложность рекомендаций отражает степень обсуждения и принятия решений ИГ, надеемся, что в будущем, с появлением новых данных, эти пути будут упрощены.

Разработка терапевтических рекомендаций для детей с системным ЮИА и признаками САМ — весьма трудная задача. Во-первых, отсутствуют диагностические критерии для САМ, осложнившего системный ЮИА. Предварительные критерии были предложены в 2005 г., и усилия международного сообщества направлены на разработку новых критериев, основанных на мнении экспертов и анализе данных пациентов [73, 74]. Во-вторых, этиология САМ, осложняющего течение системного ЮИА, достаточно гетерогенна. Возможно, этот пошаговый терапевтический алгоритм будет применим не у всех таких пациентов. По мере расширения наших знаний об этиологии и патофизиологии САМ терапия станет более целенаправленной и эффективной. Рекомендации по применению анакинры, ингибиторов кальциневрина и ГК — первый шаг в этом направлении. Однако в ближайшем будущем, с появлением новых данных, касающихся лечения и лучшего понимания болезни, эти рекомендации могут быть изменены.

Следует отметить, что эти рекомендации не касаются скрининга ТВ-инфекции перед началом терапии иммуно-супрессивными препаратами, необходимость такого скрининга была неоднократно показана [75]. Рекомендации не оценивали преимущества методов скрининга, как это сделано в Красной книге Американской академии педиатрии (ААП) и Центром по контролю и предотвращению заболеваний [75, 76]. В настоящее время квантифероновый тест не предназначен для детей младше 5 лет. В Красной книге ААП не рекомендуется повторный рутинный скрининг для детей, имеющих низкий риск ТВ-инфекции и получающих иммуносупрессивную терапию, что совпадает с заключени-

ем ИГ в настоящем проекте. Если анамнез пациента или локальная эпидемиологическая обстановка указывают на возможный риск ТВ-инфекции, кожный туберкулиновый тест (реакция Манту) или квантифероновый тест должны быть проведены незамедлительно, после чего необходим периодический скрининг, как рекомендовано AAQ.

Эти рекомендации отличаются от недавно опубликованных (консенсуса по лечению системного артрита), разработанных группой CARRA (Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance) [77]. Рекомендации CARRA отражают существующее многообразие терапевтических подходов в клинической практике Северной Aмерики и основываются на консенсусе определенной группы исследователей на основе данных о сравнительной эффективности. В рекомендациях CARRA не выделены конкретные фенотипы заболевания и значительно ограничен спектр применяемых препаратов.

Предполагается, что результаты сравнительной эффективности методов терапии, основанных на рекомендациях CARRA, войдут в будущие руководства по лечению.

Предлагаемые рекомендации, представляющие собой финальный этап строгого систематического литературного обзора в сочетании с применением методики соответствия RAND/UCLA, внесут существенный вклад в лечение детей с системным артритом. Они адресованы специалистам, оказывающим помощь детям с этим сложным заболеванием.

БЛАГОДАРНОСТИ

Am^bi выражают благодарность Janet Joyce, Amy Miller и Regina Parker из ACR за руководство и административную поддержку. Am^bi также хотели бы выразить благодарность всем перечисленным ниже коллегам за помощь в подборе статей, вошедших в Доказательный отчет: Drs. Abdul Al-Rasheed, Alex Aminoff, Danielle Bennett, Colleen Correll, Lauren Henderson, Patricia Hobday, Ginger Janow, Jennifer Ji Young Lee, Pai-Yue Lu, Melissa Mannion, Theresa Muskardin, Dax Rumsey, Yonit Sterba, Alysha Taxter и Patricia Vega-Fernandez.

ВКЛАД АВТОРОВ

Все авторы участвовали в подготовке статьи либо в критическом рецензировании ее содержания, и все авторы одобрили окончательную версию статьи, подготовленную к публикации. Доктора Ringold и Weiss имели полный доступ ко всем данным исследования и были ответственны за целостность данных и точность анализа результатов.

Концепция и дизайн исследования. Ringold, Weiss, Beukelman, DeWitt, Ilowite, Kimura, Laxer, Lovell, Nigrovic, Robinson, Vehe.

Сбор данных. Ringold, Weiss, Beukelman, Laxer, Lovell, Nigrovic.

Анализ и интерпретация данных. Ringold, Weiss, Ilowite, Kimura, Laxer, Nigrovic.

Перевод подготовил канд. мед. наук М.М. Костик, доцент кафедры госпитальной педиатрии СПбГПМУ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, et al. nile idiopathic arthritis: initiation and safety Arthritis Care Res (Hoboken).

2011 American College of Rheumatology monitoring of therapeutic agents for the 2011;63(4):465—82. DOI:

recommendations for the treatment of juve- treatment of arthritis and systemic features. 10.1002/acr.20460..

СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

2. Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004;31(2):390-2.

3. Singh-Grewal D, Schneider R, Bayer N, Feldman BM. Predictors of disease course and remission in systemic juvenile idiopathic arthritis: significance of early clinical and laboratory features. Arthritis Rheum. 2006;54(5):1595-601. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.21774.

4. Lomater C, Gerloni V, Gattinara M, et al. Systemic onset juvenile idiopathic arthritis: a retrospective study of 80 consecutive patients followed for 10 years. J Rheumatol. 2000;27(2):491-6.

5. Spiegel LR, Schneider R, Lang BA, et al. Early predictors of poor functional outcome in systemiconset juvenile rheumatoid arthritis: a multicenter cohort study. Arthritis Rheum. 2000;43(11):2402-9. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/1529-0131(200011)43:11%3C2402: AID-ANR5%3E3.0.C0;2-C.

6. Mellins ED, Macaubas C, Grom AA. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(7):416-26. DOI: 10.1038/nrrheum.2011.68.

7. Martini A. Systemic juvenile idiopathic arthritis. Autoimmun Rev. 2012;12(1):56-9. DOI: 10.1016/j.autrev.2012.07.022. Epub 2012 Aug 2.

8. Behrens EM, Beukelman T, Paessler M, Cron RQ. Occult macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idio-pathic arthritis. J Rheumatol. 2007;34(5):1133-8. Epub 2007 Mar 1.

9. Behrens EM, Beukelman T, Gallo L, et al. Evaluation of the presentation of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: data from the Pennsylvania Systemic Onset Juvenile Arthritis Registry (PASOJAR). J Rheumatol. 2008;35(2):343-8. Epub 2007 Dec 15.

10. Bennett TD, Fluchel M, Hersh AO, et al. Macrophage activation syndrome in children with systemic lupus erythematosus and children with juvenile

idiopathic arthritis. Arthritis Rheum.

2012;64(12):4135-42.

DOI: 10.1002/art.34661.

11. Sawhney S, Woo P, Murray KJ. Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child. 2001;85(5):421-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ adc.85.5.421.

12. Fitch K, Bernstein S, Aguilar M, et al. The RAND/UCLA appropriateness method user's manual. Santa Monica (CA): RAND; 2001.

13. Sampson M, McGowan J, Lefebvre C, Moher DG. PRESS: peer review of electronic search strategies. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2008.

14. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2012;367(25):2396-406.

DOI: 10.1056/NEJMoa1205099.

15. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, Kenwright A, Wright S, Calvo I, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2012;367(25):2385-95. DOI: 10.1056/NEJMoa1112802.

16. CEBM, Centre for Evidence-Based Medicine. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine: levels of evidence (March 2009). Oxford (UK): Oxford Centre for Evidence-Based Medicine; 2009. Availble from: http://www.cebm.net/index.aspx?o_1025.

17. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, et al. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis. 2011;70(5):747-54. DOI: 10.1136/ard.2010.134254. Epub 2010 Dec 20.

18. Nigrovic PA, Mannion M, Prince FH, et al. Anakinra as first-line disease-modifying therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis: report of forty-six patients from an international multicenter series. Arthritis Rheum. 2011;63(5):545-55. DOI: 10.1002/art.30128.

19. Hedrich CM, Bruck N, Fiebig B, Gahr M. Anakinra: a safe and effective first-line treatment in systemic onset juvenile idiopath-ic arthritis (SoJIA). Rheumatol Int. 2012;32(11):3525-30. DOI: 10.1007/s00296-011-2249-4. Epub 2011 Nov 15.

20. Pay S, Turkcapar N, Kalyoncu M, et al. A multicenter study of patients with adult-onset Still's disease compared with systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 2006;25(5):639-44. DOI: http://dx.doi.org/ 10.1007/s10067-005-0138-5.

Epub 2005 Dec 20.

21. Picco P, Gattorno M, Buoncompagni A, et al. 6-methylprednisolone «mini-pulses»:

a new modality of glucocorticoid treatment in systemic onset juvenile chronic arthritis. Scand J Rheumatol. 1996;25(1):24-7. DOI: http://dx.doi.org/10.3109/03009749609082663.

22. Swart JF, Barug D, Mohlmann M, Wulffraat NM. The efficacy and safety of interleukin-1-receptor antagonist anakinra in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. Expert Opin Biol Ther. 2010;10(12):1743-52. DOI: 10.1517/14712598.2010.532785.

Epub 2010 Oct 28.

23. Zeft A, Hollister R, LaFleur B, et al. Anakinra for systemic juvenile arthritis: the Rocky Mountain experience. J Clin Rheumatol. 2009;15(4):161-4. DOI: 10.1097/RHU.0b013e3181a4f459.

24. Ohlsson V, Baildam E, Foster H, et al. Anakinra treatment for systemic onset juvenile idiopathic arthritis (SOJIA). Rheumatology (Oxford). 2008;47(4):555-6.

DOI: 10.1093/rheumatology/ken030. Epub 2008 Mar 5.

25. Pascual V, Allantaz F, Arce E, et al. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 lockade. J Exp Med. 2005;201(9):1479-86. DOI: http://dx.doi.org/10.1084/jem.20050473. Epub 2005 Apr 25.

26. Merlin E, Berthomieu L, Dauphin C, Stephan JL. Cardiac tamponade in a child with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: dramatic improvement after interleukin-1 blockade by anakinra. Pediatr Cardiol. 2011;32(6):862-3. DOI: 10.1007/s00246-011-0009-6.

27. Mirkinson LJ, Nagle D, Kadom N, Jones OY. Anakinra therapy in a child with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis after human herpesvirus 6 encephalitis.

J Clin Rheumatol. 2006;12(2):83-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/01.rhu. 0000208650.99508.4e.

28. Verbsky JW, White AJ. Effective use of the recombinant interleukin 1 receptor antagonist anakinra in therapy resistant systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2004;31(10):2071-5.

29. Gattorno M, Piccini A, Lasiglie D, et al. The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58(5):1505-15. DOI: 10.1002/art.23437.

30. Lequerre T, Quartier P, Rosellini D, et al. Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France. Ann Rheum Dis. 2008;67(3):302-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ard.2007.076034. Epub 2007 Oct 18.

31. Ruperto N, Ravelli A, Castell E, et al. Cyclosporine A in juvenile idiopathic arthritis: results of the PRCSG/PRINTO phase IV post marketing surveillance study. Clin Exp Rheumatol. 2006;24(5):599-605.

32. Ravelli A, Moretti C, Temporini F, et al. Combination therapy with methotrexate and cyclosporine A in juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2002;20(4):569-72.

33. Gerloni V, Cimaz R, Gattinara M, et al. Efficacy and safety profile of cyclosporin A in the treatment of juvenile chronic (idiopathic) arthritis: results of a 10-year prospective study. Rheumatology (Oxford). 2001;40(8):907-13. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatol-ogy/40.8.907.

34. Reiff A, Rawlings DJ, Shaham B, et al. Preliminary evidence for cyclosporin A as an alternative in the treatment of recalcitrant juvenile rheumatoid arthritis and juvenile der-matomyositis. J Rheumatol. 1997;24(12):2436-43.

35. Pistoia V, Buoncompagni A, Scribanis R, et al. Cyclosporin A in the treatment of juve-

СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

nile chronic arthritis and childhood polymyositis-dermatomyositis: results of a preliminary study. Clin Exp Rheumatol. 1993;ll(2):203-8.

36. Ostensen M, Hoyeraal HM, Kass E. Tolerance of cyclosporine A in children with refractory juvenile rheumatoid arthritis.

J Rheumatol. 1988;15(10):1536-8.

37. Ruperto N, Quartier P, Wulffraat N,

et al.; Paediatric Rheumatology International Clinical Trials Organisation. A phase II, multicenter, open-label study evaluating dosing and preliminary safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis Rheum. 2012;64(2):557-67. DOI: 10.1002/art.33342.

38. Bloom BJ, Alario AJ, Miller LC. Intra-articular corticosteroid therapy for juvenile idiopathic arthritis: report of an experiential cohort and literature review. Rheumatol Int. 2011;31(6):749-56. DOI: 10.1007/s00296-010-1365-x. Epub 2010 Feb 14.

39. Lanni S, Bertamino M, Consolaro A, et al. Outcome and predicting factors of single and multiple intra-articular corticosteroid injections in children with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford). 2011;50(9):1627-34. DOI: 10.1093/rheuma-tology/ker165. Epub 2011 May 11.

40. Woo P, Southwood TR, Prieur AM, et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43(8):1849-57. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/1529-0131(200008)43:8%3C1849::AID-ANR22%3E3.0.CO;2-F.

41. Russo RA, Katsicas MM. Clinical remission in patients with systemic juvenile idio-pathic arthritis treated with anti-tumor necrosis factor agents. J Rheumatol. 2009;36(5):1078-82. DOI: http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.090952.

42. Kimura Y, Pinho P, Walco G, et al. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005;32(5):935-42.

43. Inaba Y, Ozawa R, Aoki C, et al. Radiologic analysis of the effect of tocilizum-ab on hands and large joints in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 2013 Jul;23(4):667-73.

DOI: 10.1007/s10165-012-0711-0. Epub 2012 Jul 13.

44. Yokota S, Miyamae T, Imagawa T, et al. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset

juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2005;52(3):818-25.

DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.20944.

45. Woo P, Wilkinson N, Prieur AM, et al. Open label phase II trial of single, ascending doses of MRA in Caucasian children with severe systemic juvenile idiopathic arthritis:

proof of principle of the efficacy of IL-6 receptor blockade in this type of arthritis and demonstration of prolonged clinical improvement. Arthritis Res Ther. 2005;7(6):R1281-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/ar1826. Epub 2005 Sep 15.

46. Inaba Y, Ozawa R, Imagawa T, et al. Radiographic improvement of damaged large joints in children with systemic juvenile idiopathic arthritis following tocilizumab treatment. Ann Rheum Dis. 2011;70(9):1693-5. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ard.2010.145359.

47. De La Torre M, Arboleya L, Pozo S, et al. Rapid and sustained response to tocilizumab, anti-interleukin-6 receptor antibody, in a patient with nephrotic syndrome secondary to systemic juvenile idiopathic arthritis-related amyloidosis. NDTPlus. 2011;(4):178-80. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ ndtplus/sfr004.

48. Yokota S, Imagawa T, Mori M, Miyamae T, et al. Long-term treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis with tocilizumab: results of an open-label extension study in Japan. Ann Rheum Dis. 2013;72(4):627-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ annrheumdis-2012-202310.

49. Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371(9617):998-1006.

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60454-7.

50. Becker ML, Rose CD, Cron RQ, et al. Effectiveness and toxicity of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis: comparison of 2 initial dosing regimens. J Rheumatol. 2010;37(4):870-5. DOI: http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.090826.

51. Klein A, Kaul I, Foeldvari I, et al. Efficacy and safety of oral and parenteral methotrexate therapy in children with juvenile idiopathic arthritis: an observational study with patients from the German Methotrexate Registry. Arthritis Care Res. (Hoboken) 2012;64(9):1349-56.

DOI: 10.1002/acr.21697.

52. Foeldvari I, Wierk A. Effectiveness of leflunomide in patients with juvenile idio-pathic arthritis in clinical practice.

J Rheumatol. 2010;37(8):1763-7. DOI: 10.3899/jrheum.090874. Epub 2010 May 15.

53. Jahan A, Dewan V, Yadav TP. Leflunomide in systemic onset juvenile idio-pathic arthritis. Indian Pediatr. 2012;49(9):750-2. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s13312-012-0139-9.

54. Record JL, Beukelman T, Cron RQ. Combination therapy of abatacept and anakinra in children with refractory systemic juvenile idiopathic arthritis: a retrospective case series. J Rheumatol. 2011;38(1):180-1. DOI: 10.3899/jrheum.100726.

55. Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, et al.; Paediatric Rheumatology International Trials

Organization and the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Long-term safety and efficacy of abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2010;62(6):1792-802. DOI: 10.1002/art.27431.

56. Ruperto N, Lovell DJ, Li T, et al.; Paediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO); Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCGS). Abatacept improves health-related quality of life, pain, sleep quality, and daily participation in subjects with juvenile idio-pathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1542-51.

DOI: 10.1002/acr.20283. Epub 2010 Jul 1.

57. Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Lancet. 2008;372(9636):383-91. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60998-8.

Epub 2008 Jul 14.

58. Ilowite N, Porras O, Reiff A, et al. Anakinra in the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: safety and preliminary efficacy results of a randomized multicenter study.

Clin Rheumatol. 2009;28(2):129-37. DOI: 10.1007/s10067-008-0995-9. Epub 2008 Sep 3.

59. Papsdorf V, Horneff G. Complete control of disease activity and remission induced by treatment with etanercept in juvenile idio-pathic arthritis. Rheumatology (Oxford). 2011;50(1):214-21. DOI: 10.1093/rheuma-tology/keq292.

60. Otten MH, Prince FH, Armbrust W, et al. Factors associated with treatment response to etanercept in juvenile idiopathic arthritis. JAMA. 2011;306(21):2340-7. DOI: 10.1001/jama.2011.1671. Epub 2011 Nov 6.

61. Zuber Z, Rutkowska-Sak L, Postepski J, et al. Etanercept treatment in juvenile idio-pathic arthritis: the Polish registry. Med Sci Monit. 2011;17(12):SR35-42. DOI: http://dx.doi.org/10.12659/MSM.882109.

62. Miettunen PM, Narendran A, Jayanthan A, et al. Successful treatment of severe paediatric rheumatic diseaseassociated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition following conventional immunosup-pressive therapy: case series with 12 patients. Rheumatology (Oxford). 2011;50(2):417-9. DOI: 10.1093/rheumatology/keq218.

Epub 2010 Aug 7.

63. Bruck N, Suttorp M, Kabus M, et al. Rapid and sustained remission of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome through treatment with anakinra and corticosteroids. J Clin Rheumatol. 2011;17(1):23-7.

DOI: 10.1097/RHU.0b013e318205092d.

64. Kelly A, Ramanan AV. A case of macrophage activation syndrome successfully treated with anakinra. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008;4(11):615-20. DOI:

СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

10.1038/ncprheum0919. Epub 2008 Sep 30.

65. Mouy R, Stephan JL, Pillet P, et al. Efficacy of cyclosporine A in the treatment of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis: report of five cases. J Pediatr. 1996;129(5):750-4.

66. Mizrahi M, Ben-Chetrit E. Relapsing macrophage activating syndrome in a 15-year-old girl with Still's disease: a case report. J Med Case Rep. 2009;(3):138. DOI: 10.1186/1752-1947-3-138.

67. Hur M, Kim YC, Lee KM, Kim KN. Macrophage activation syndrome in a child with systemic juvenile rheumatoid arthritis. J Korean Med Sci. 2005;20(4):695-8. DOI: http://dx.doi.org/10.3346/ jkms.2005.20.4.695.

68. Ravelli A, De Benedetti F, Viola S, Martini A. Macrophage activation syndrome in systemic juvenile rheumatoid arthritis successfully treated with cyclosporine. J Pediatr. 1996;128(2):275-8.

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0022-3476(96)70408-0.

69. Cortis E, Insalaco A. Macrophage activa-

tion syndrome in juvenile idiopathic arthritis. Acta Paediatr Suppl. 2006;95(452):38-41. DOI: http://dx.doi.org/10.1080/ 08035320600649713.

70. Cuende E, Vesga JC, Perez LB, et al. Macrophage activation syndrome as the initial manifestation of systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2001;19(6):764-5.

71. Hadchouel M, Prieur AM, Griscelli C. Acute hemorrhagic, hepatic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: possible relationship to drugs or infection. J Pediatr. 1985;106(4):561-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0022-3476(85)80072-X.

72. Ilowite NT, Sandborg CI, Feldman BM, et al. Algorithm development for corticosteroid management in systemic juvenile idiopathic arthritis trial using consensus methodology. Pediatr Rheumatol Online J. 2012;10(1):31. DOI: 10.1186/1546-0096-10-31.

73. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicat-

ing systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 2005;146(5):598-604. DOI: http://dx.doi.Org/10.1016/j.jpeds.2004.12.016.

74. Davi S, Consolaro A, Guseinova D, et al. An international consensus survey of diagnostic criteria for macrophage activation syndrome in systemic juvenile

idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2011;38(4):764-8. DOI: 10.3899/jrheum.100996. Epub 2011 Feb 1.

75. Red Book: 2009 report of the Committee on Infectious Diseases. 28th ed. Elk Grove Village (IL): American Academy

of Pediatrics; 2009.

76. Mazurek GH, Jereb J, Vernon A, et al. Updated guidelines for using interferon Gamma Release Assays to detect Mycobacterium tuberculosis infection — United States, 2010. MMWR Recomm Rep. 2010;59(PR—5):1—25.

77. DeWitt EM, Kimura Y, Beukelman T, et al. Consensus treatment plans for new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(7):1001—10. DOI: 10.1002/acr.21625.

Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО «Новартис Фарма», его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «Новартис Фарма» может отличаться от мнения автора статьи и редакции.

285391/СА^А4/09.14/3000

Для ссылки: Sarah Ringold, Pamela F. Weiss, Timothy Beukelman, Esi Morgan DeWitt, Norman T. Ilowite, Yukiko Kimura, Ronald M. Laxer, Daniel J. Lovell, Peter A. Nigrovic, Angela Byun Robinson, Richard K. Vehe. Пересмотр рекомендаций Американской коллегии ревматологов-2011 по лечению ювенильного идиопатического артрита (2013 г.). Рекомендации по медикаментозному лечению детей с системным ювенильным диопатическим артритом и скринингу туберкулезной инфекции у детей, получающих биологическую терапию. Современная ревматология. 2014;(3):9—22.

For references: Sarah Ringold, Pamela F. Weiss, Timothy Beukelman, Esi Morgan DeWitt, Norman T. Ilowite, Yukiko Kimura, Ronald M. Laxer, Daniel J. Lovell, Peter A. Nigrovic, Angela Byun Robinson, Richard K. Vehe 2013 Update of the 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis. Recommendations for the Medical Therapy of Children With Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis and Tuberculosis Screening Among Children Receiving Biologic Medications. Modern Rheumatology Journal. 2014;(3):9—22. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/2074-2711-2014-3-9-22