CC BY
44
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2021 - Vol. 28, № 3 - P. 28-32
УДК: 16.37-002:576.314.6 DOI: 10.24412/1609-2163-2021-3-28-32
ПЕРЕСАДКА СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА
С.Ю. ГАСАНОВА
Городская Клиническая Больница № 3, ул. Асилдар Мамедалиев, д. 20, г. Баку AZ1034, Азербайджан
Аннотация. Цель исследования. Определить терапевтический эффект использования мезенхимальных стволовых клеток (клеточной) в коррекции гомеостатических расстройств острого панкреатита тяжелой степени. Материалы и методы исследования. Исследованы 90 больных острым панкреатитом тяжелой тяжести, разделены на 3 группы в зависимости от вида лечения. Первая - больные на фоне консервативной терапии; вторая - пациенты с применением эндовидеохирургического метода лечения; третья - аналогична второй групп, но с ведением мезенхимальных стволовых клеток. В исследовании приняты методы оценки эндотоксического явления, активности перекисного окисления липидов, интенсификации функционального состояния системы гемостаза. Результаты и их обсуждение. Установлено, что начальная стадия острого панкреатита тяжелой тяжести характеризуется формированием эндогенной интоксикации, активацией перекисного окисления липидов и существенными нарушениями системы коагуляции. Выраженность расстройства системы гомеостаза была сопряжена с применяемым видом лечения: эти изменения на фоне применения традиционной (консервативной и/или с использованием эндовидеохирургиче-ской тактики) схемы терапии носят тяжелый характер; однако у больных с консервативном методом лечения - интенсивность вышеуказанных расстройств была более выражены и стоики. При комбинации стандартной терапии применением эндовидео-хирургического вмешательства и ведением мезенхимальных стволовых клеток при тяжелой форме острого панкреатита в раннем периоде отмечается сравнительно быстрая коррекция гомеостатических нарушений. Заключение. Необходимо включить препараты мезенхимальных стволовых клеток в стандартизированное лечение пациентам острым панкреатитом, особенно, при тяжелой форме, с одной стороны, и проводить дальнейшие исследования для оптимизации дозы клеток, срока применения и количество инъекций - с другой.
Ключевые слова: острый панкреатит, эндовидеохирургия, МСК, стромальные клетки, патогенез, эндогенная интоксикация, гемостаз, липопериокисление.
STEM CELL TRANSPLANTATION IN THE TREATMENT OF ACUTE PANCREATITIS
S.Y. HASANOVA
City Clinical Hospital № 3, Asildar Mammadaliyev Str., 20, Baku AZ1034, Azerbaijan
Abstract. The research purpose was to determine the therapeutic effect of the use of mesenchymal stem cells (cellular) in the correction of homeostatic disorders of severe acute pancreatitis. Material and methods. 90 patients with severe acute pancreatitis were studied, divided into 3 groups depending on the type of treatment. The first is patients on the background of conservative therapy; the second is patients with the use of endovideosurgical treatment; the third is similar to the second group, but with the management of mesenchymal stem cells. The study uses methods for assessing the endotoxic phenomenon, the activity of lipid peroxidation, and the intensification of the functional state of the hemostasis system. Results and its discussion. It was found that the initial stage of severe acute pancreatitis is characterized by the formation of endogenous intoxication, activation of lipid peroxidation and significant violations of the coagulation system. The severity of the disorder of the homeostasis system was associated with the type of treatment used: these changes are severe against the background of the use of traditional (conservative and/or using endovideosurgical tactics) therapy regimens; however, in patients with a conservative method of treatment, the intensity of the above disorders was more pronounced and stoic. When combining standard therapy with the use of endovideosurgical intervention and the management of mesenchymal stem cells in severe acute pancreatitis in the early period, a relatively rapid correction of homeostatic disorders is noted. Conclusions. It is necessary to include mesenchymal stem cell preparations in the standardized treatment of patients with acute pancreatitis, especially in severe form, on the one hand, and to conduct further studies to optimize the dose of cells, the duration of use and the number of injections, on the other.
Keywords: acute pancreatitis, endovideosurgery, MSCs, stromal cells, pathogenesis, endogenous intoxication, hemostasis, lipoperoxidation.
Введение. За последние годы в абдоминальной хирургии наблюдается прогрессивный рост встречаемости острого панкреатита (ОП) среди неотложных заболеваний [2]. Этому послужило следующее: стойкое ежегодное повышение заболеваемости, поли-этиологичность, категория больных - социально-возрастная группа людей, быстрое клиническое утяжеление, малоэффективного используемых тактик лечения, высокий процент формирования серьезных осложнений [3].
Одним из основных факторов патогенеза
острого панкреатита представляется внутриклеточное активирование панкреатических ферментов, далее, поражение тканевых структур поджелудочной железы, развитие локального воспалительного процесса, формирование эндотоксикоза, интенсификация системной воспалительной реакции, функциональные расстройства важных органов (печени, легких, почек, головного мозга, и др. [1]. Результатом данных нарушений является и развитие синдрома тяжелой стресс-реакции организма [4].
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2021 - Т. 28, № 3 - С. 28-32 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2021 - Vol. 28, № 3 - P. 28-32
Научное стремление в разработке более эффективных методов лечения острого панкреатита продолжается. Особо важен вопрос совершенствования результатов терапии больных с деструктивных формами заболевания, летальность при которых составляет более 15% [6].
Применение мезенхимальных стволовых клеток (МСК) является современным методом в лечении пациентов острым панкреатитом. Предположено, что, введение МСК в организм способствует регенерации поврежденной ткани и регулированию как локального, так и системного иммунно-воспалительного ответа, что играет ведущую роль в предупреждении прогрессирования заболевания и развитии осложнений, с одной стороны, и быстром восстановлении организма, с другой [5].
Цель исследования - определить терапевтический эффект использования мезенхимальных стволовых клеток в коррекции гомеостатических расстройств острого панкреатита тяжелой степени.
Материалы и методы исследования. Исследованы 90 больных острым панкреатитом тяжелой формы, госпитализированных в республиканскую клиническую больницу № 3 (г. Москва) для получения лечения.
Пациенты разделены на 3 группы в зависимости от вида лечения. Первая (группа сравнения 1, «=30) -больные с тяжелой степенью тяжести ОП на фоне стандартной терапии, возраст - 45,1±3,888 лет, мужчин было 15 (50,0%), женщин - 15 (50,0%); вторая (группа сравнения 2 1, n=30) - пациенты с тяжелой форой с использованием эндовидеохирургического способа лечения, возрастная категория -52,3±4,11 года, мужчины - 16 (53,3%), женщины -14 (46,7%); третья - (основная группа 2, n=30) - аналогична второй групп, но на фоне комплексного лечения (стандартная терапия + эндовидеохирургиче-ское лечение + клеточная терапия (введение МСК)), мужчины - 17 (56,7%), женщины - 13 (43,3%).
После госпитализации обследуемых больных в клинику выполнена таксация степени тяжести. Для этого принимали балльную шкалу АРАСНЕ-II. Полученный результат в первой, второй и третьей группах - 13,6±0,57, 12,8±0,46 и 12,7±0,69 баллов. При сравнении с данными литературы, итоговые данные критериев АРАСНЕ-II у исследуемых пациентов соответствуют тяжелой степени тяжести [7].
Исследуемым пациентам на протяжении наблюдения назначена стандартная терапия, которая содержала следующие компоненты: обезболивающий, инфузионный, антибактериальный, ферментативный и др. Больным второй и третьей группы проведено эндовидеохирургическая терапия (в день госпитализации) в операционной с применением аппаратуры Sony. Пациентам основной группы введены МСК (материал - взят из косного мозга, приготовлен в ла-
боратории в стерильных условиях, методика применения: внутривенно, 100-500 млн. клеток).
Критерии включения пациентов: посменное согласие для участия в клинической работе; персональный подход по их выбору; соблюдение клинической рекомендации; клиническое, лабораторная и инструментальное обоснование диагноза «острый панкреатит»; тяжелая степень патологии; пол - мужской и женский; срок развития патологии менее 2 суток, возраст больных от 25 до 59 лет; доброкачественная причина заболевания.
Критерии отмены от участия: собственный отказ от проведения исследования; нарушение исследовательского протокола или клинического указания; легкая и среднетяжелая тяжесть заболевания; продолжительность болезни более 2 суток; возраст моложе 25 или старше 59 лет; применение хирургической терапии; наличие тяжелых сопутствующих заболеваний; злокачественная этиология патологии, беременность.
Обследованы условно-здоровые люди (n=20, обеих полов, возраст 21 -55 лет) для сопоставления значения исследуемых параметров с исходными данными.
В исследовании используемые следующие методы.
Оценка эндотоксического явления по уровню гидрофильных (РСА - резерва связывания альбумина и ИТ - индекса интоксикации) и гидрофобных токсинов МСМ - молекул средней массы (254 и 280 нм) в плазме крови.
Определение активности перекисного окисления липидов (ПОЛ) по концентрации активных продуктов (ТБК - тиобарбитуровой кислотой; ДК - диеновых конъюгатов) в плазме крови.
Гемостатическое состояние крови оценено по показателям тромбоэластографа TEG® 5000 (США): реактивного времени (РВ), коагуляционного индекса (КИ).
Срок наблюдения - первые, третьи и седьмые сутки госпитализации.
Полученные результаты исследования статистически обработаны при помощи цифровых программ Microsoft Word и Excel 2016.
Результаты и их обсуждение. Начальная стадия формирования острого панкреатита тяжелой степени характеризовался проявлением признаков эн-дотоксикоза. При этом его выраженность имела тесную сопряженность со степенью тяжести заболевания (рис. 1 и 2).
По ходу исследования показалось, что у больных группы сравнения 1 (с тяжелой степенью тяжести) уровень РСА был снижен относительно нормы на 1-е и 3-и сутки на 20,5 и 24,6% (р=0,01) соответственно, а ИТ - повышен - на 23,2 и 27,6% (р=0,01). К конечным суткам наблюдения признаки эндогенной интокси-
10иККЛЬ ОБ ЖШ МЕБТСЛЬ ТЕСЫК0ШЫЕ8 - 2021 - Уо1. 28, № 3 - Р. 28-32
кации сохранило высокое значение относительно исхода (рис. 1).
В группе сравнения 2, больные в которой имеют тяжёлую степень тяжести ОП и после эндовидеохи-рургической терапии, в течение исследовательского периода отмечалось повышение как резерва связывания альбумина на 25,1-30,4% (р=0,01), так и ИТ - на 29,1-39,9% (р=0,01) (рис. 1).
При анализировании гидрофобного состава установлено, что концентрация молекул средней масса 254 и 280 нм была повышена как в первой и во второй группах.
Итак, у больных с консервативной схемой лечения показатели МСМ 254 и 280 нм превосходили ре-ференсный параметр на 1-х сутках госпитализации на 35,8 и 48,3% (р=0,01), на 3-х сутках - на 39,9 и 51,7% (р=0,01) и на 5-х сутках - на 42,5 и 56,8% (р=0,01) соответственно (рис. 2).
В группе сравнения 2 показатели гидрофобных метаболитов были высокими относительно нормальных значений на протяжении всего периода наблюдения: МСМ 254 нм на 33,3-40,2% (р=0,01), МСМ280 нм на 37,9-48,2% (р=0,01) (рис. 2).
Рис. 1. Сравнительная динамика гидрофильных метаболитов эндотоксикоза в зависимости от вида лечения. П римечание: здесь и далее. ПГ - первая группа. ВГ - вторая группа. * - достоверное отличие от референсного показателя (р<0,05). 1 - достоверное отличие от данных группы сравнения (р<0,05)
Рис. 2. Сравнительная динамика гидрофобных показателей эндотоксикоза в зависимости от вида лечения
При изучении процессов ПОЛ при остром тяжелом панкреатите в начальном периоде отмечалось их
активация через сутки, что доказывает их роль в патогенетических процессах заболевания. Отмечено, что значения ДК и ТБК-активных продуктов у пациентов первой группы превышали референсные параметры лишь на 1-е, 3-и и 5-е сутки на 71,6 и 81,8 и 85,7 и 95,2 и 111,3 и 125,7% (р=0,01) соответственно (рис. 3).
У пациентов второй группы содержание первичных метаболитов (диеновых конъюгатов) и вторичных (тиобарбитуровой кислотой) перекисного окисления липидов в плазме крови также превосходили норму на всех этапах исследования на 68,2-98,1 и 75,5-103,2,2% (р=0,01) соответственно (рис. 3).
Рис. 3. Сравнительная динамика проектов ПОЛ (ДК - а, ТБК - б) в зависимости от вида лечения
При оценке анализа тромбоэластографии при остром панкреатите выявлены значительные расстройства системы гемостаза в виде гиперкоагуляции и гипофибринолиза (рис. 4).
Реактивное время (время свертывающего процесса крови) были изменены как в первой группе, так и во второй на первом и втором этапах исследования на 25,8 и 33,8 и 24,2 и 29,5% (р=0,01) соответственно. В конце - величина данного параметра осталась ниже исходного уровня у пациентов как группы сравнения 1 (на 27,3%, р=0,01), так и группы сравнения 2 (на 23,6%, р=0,01) (рис. 4).
С другой стороны, коагуляционный индекс (отражающий фибринолитическую активность) в плазме крови увеличивал референсный параметр в на 1-м и 3-м дне у больных группы сравнения на 26,2 и 32,3% (р=0,01) и пациентов второй группы на 25,7 и 35,9%% (р=0,01) соответственно. К концу периода наблюдения фибринолиз восстановился у больных
10иККЛЬ ОБ ЖШ МЕБТСЛЬ ТЕСЫК0ШЫЕ8 - 2021 - Уо1. 28, № 3 - Р. 28-32
группы сравнения 2, а в группы сравнения 1 - оставался пониженным (рис. 4).
в
111 :
Норма - РВ ПГ-РВ ВГ-РВ Норма- К] I ПГ - К1[ ВГ- К11 ■ 1-4 Гут ■ ■ и ? гут
Рис. 4. Сравнительная динамика показателя ТЭГ в зависимости от вида лечения
По ходу изучении результатов сравнительного анализа основной группы с группой клинического сравнения установлено, что интенсивность нарушения системы гомеостаза находится в прямой сопряженности с видом лечения. Установлено, что изученные параметры были значимо повышены у пациентов с тяжелой формой ОП, получивших консервативную терапию, относительно больных с второй группы, причем, на последнем дне исследовательского периода: РСА и ИТ были выше на 21,5 и 32,1% (р=0,01); МСМ254 и 280 нм были выше на 22,2 и 32,7% (р=0,01); ДК и ТБК были выше на 23,1 и 28,3% (р=0,01); РВ был дольше на 20,3% (р=0,01), КИ был выше 29,1% (р=0,01).
1
Норна ВГ -РСА ТГ - РСА Норма ВГ- ИТ ТГ- ИТ
■ 1-е сут. ■ г л л 7-е :'■':
Рис. 5. Сравнительная динамика гидрофильных метаболитов эндотоксикоза при остром тяжелом панкреатите. Примечание: здесь и далее. ТГ - третья группа. 2 - вторая группа. * - достоверное отличие от данных второй группы (р<0,05).
Следующим этапом являлось проведение сравнительной оценки показателей системы гомеостаза при остром панкреатите тяжелой степени тяжести на фоне эндовидеохирургической и комплексной (эндо-видеохирургическое вмешательство + МСК) терапии.
По показателям эндогенной интоксикации, значение РСА у пациентов третьей группы (с введением МСК) был выше относительно второй на 3 и 7-е сутки на 10,6 и 14,8% (р=0,01), а ИТ - ниже на 14,2 и 18,3 14,2 и 10,8 и
18,3. В тоже время содержание МСМ 254 и 280 нм. были ниже на 11,1 и 17,5 и 13,4 и 20,7% (р=0,01) (рис. 5).
Превентивное использование МСК в лечение пациентов острым тяжелым панкреатитом снижало интенсивность процессов липопериокисления. Значения ДК и ТБК в основной группы (на фоне комплексной терапии) были понижены при сравнении с группой сравнения 2 на 2-м и 3-м этапах исследования на 12,5 и 15,8 и 14,6 и 22,6% (р=0,01).
Включение МСК в комбинированное лечение (стандартное и эндовидеохирургическое) у больных тяжелой формой острого панкреатита позволило скорригировать гемостатические нарушения. Так, реакционное время у третьей группы уменьшалось относительно второй группы в третьем дне исследования на 15,8% (р=0,01), и в пятом дне - на 33,1% (р=0,01). При этом в основной группе значение КИ было сокрушено на 3-7-е сутки 15,7 и 23,8% (р=0,01).
700
А
600
НОРМа ВГ - ББЕГ ТГ - ТЕК
■ 1.ссуг. 7-е сут.
Рис. 6. Сравнительная динамика проектов ПОЛ
(ДК - а, ТБК - б) при остром тяжелом панкреатите
Выводы:
1. Начальная стадия острого панкреатита тяжелой тяжести характеризуется формированием эндогенной интоксикации, активацией перекисного окисления липидов и существенными нарушениями системы коагуляции.
2. Выраженность расстройства системы гомео-стаза была сопряжена с применяемым видом лечения: эти изменения на фоне применения традиционной (консервативной и/или с использованием эндо-видеохирургической тактики) схемы терапии носят
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2021 - Vol. 28, № 3 - P. 28-32
тяжелый характер; однако у больных с консервативном методом лечения - интенсивность вышеуказанных расстройств была более выражены и стоики.
При комбинации стандартной терапии применением эндовидеохирургического вмешательства и введением мезенхимальных стволовых клеток при тяжелой форме острого панкреатита в раннем периоде - отмечается сравнительно быстрая коррекция гомеостатических нарушений.
Литература / References
1. Адилов М.М., Здзитовецкий Д.Э., Борисов Р.Н. Современные аспекты хирургического лечения панкреонекроза // Современные проблемы науки и образования. 2021. № 2. С. 184 / Adilov MM, Zdzitovetskiy DE, Borisov RN. Sovremennye aspekty khirurgicheskogo lecheniya pankreonekroza [Modern aspects of surgical treatment of pancreatic necrosis]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2021;2:184. Russian.
2. Ахмедов В.А., Гаус О.В. Воспалительные заболевания поджелудочной железы: что нового мы знаем о механизмах их развития в XXI веке? // Терапевтический архив. 2021. Т. 93, № 1. С. 66-70 / Akhmedov VA, Gaus OV. Vospalitel'nye zabolevaniya podzheludochnoy zhelezy: chto novogo my znaem o mekhanizmakh ikh razvitiya v XXI veke? [Inflammatory diseases of the pancreas: what new do we know about the mechanisms of their development in the 21st century?]. Terapevticheskiy arkhiv. 2021;93(1):66-70. Russian.
3. Власов А.П., Трофимов В.А., Аль-Кубайси Ш.С., Анаскин С.Г., Малахова О.С., Морозова М.М., Муратова Т.А., Васильев В.В., Власова Т.И., Кузьмин А.Н. Факторы прогрессирования острого панкреатита // Современные проблемы науки и образования. 2018. № 5. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=28045 (дата обращения: 21.07.2021) / Vlasov AP, Trofimov VA, Al'-Kubaysi ShS, Anaskin SG, Malakhova OS, Morozova MM, Muratova TA, Vasil'ev VV, Vlasova TI, Kuz'-min AN. Faktory progressirovaniya ostrogo pankreatita
[Risk factors of progression of acute pancreatitis]. Sovremennye proble-my nauki i obrazovaniya. 2018[cited 2021 Jul 21];5. Russian. Available from: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=28045.
4. Ганджа Н.С. Антибактериальная терапия в комплексном лечении острого деструктивного панкреатита // A posteriori. 2021. № 1. С. 10-12 / Gandzha NS. Antibakterial'naya terapiya v kompleksnom lech-enii ostrogo destruktivnogo pankreatita [Antibiotic therapy in the complex treatment of acute destructive pancreatitis]. A posteriori. 2021;1:10-2. Russian.
5. Малков И.С., Зайнутдинов А.М., Хамзин И.И., Макаров Д.В., Халилов Х.М., Губаев Р.Ф. Стентирование главного панкреатического протока в комплексном лечении пациентов с острым деструктивным панкреатитом // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2021. № 4. С. 34-38 / Gandzha NS. Antibakterial'naya terapiya v kompleksnom lechenii ostrogo destruktivnogo pankreatita [Antibiotic therapy in the complex treatment of acute destructive pancreatitis]. A posteriori. 2021;1:10-2. Russian.
6. Муратова Т.А., Власов А.П., Григорьев А.Г., Полозова Э.И., Трохина И.Е., Кирдяшкина О.В. Повышение толерантности кишечника при панкреонекрозе // Современные проблемы науки и образования. 2016. № 3. URL: http://www.science-education.ru/ru/arti-cle/view?id=24547 / Muratova TA, Vlasov AP, Grigor'ev AG, Polozova EI, Trokhina IE, Kirdyashkina OV. Povyshenie tolerantnosti kishechnika pri pan-kreonekroze [Increased intestinal tolerance in pancreatic necrosis]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2016;3. Russian. Available from: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=24547.
7. Стяжкина С.Н., Багаутдинов А.Л., Шаймарданова Д.Р., Мин-галеева Р.Р. Острый идиопатический панкретит осложненный асептическим панкреонекрозом и ложными кистами поджелудочной железы // Modern Science. 2021. № 4 (2). С. 108-111 / Styazhkina SN, Bagautdinov AL, Shaymardanova DR, Mingaleeva RR. Ostryy idiopaticheskiy pankretit oslozhnennyy asepticheskim pankreonekrozom i lozhnymi kistami podzheludochnoy zhelezy [Acute idiopathic pancretitis complicated by aseptic pancreatic necrosis and pseudocysts of the pancreas]. Modern Science. 2021;4(2):108-11. Russian.
Библиографическая ссылка:
Гасанова С.Ю. Пересадка стволовых клеток при лечении острого панкреатита // Вестник новых медицинских технологий. 2021. №3. С. 28-32. БОТ: 10.24412/1609-2163-2021-3-28-32.
Bibliographic reference:
Hasanova SY. Peresadka stvolovykh kletok pri lechenii ostrogo pankreatita [Stem cell transplantation in the treatment of acute pancreatitis]. Journal of New Medical Technologies. 2021;3:28-32. DOI: 10.24412/1609-2163-2021-3-28-32. Russian.
