Переносимость терапии рилменидином и его сочетания с амлодипином у больных гипертонической болезнью. (по данным исследования Альтаир) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Переносимость терапии рилменидином и его сочетания с амлодипином у больных гипертонической болезнью.

(По данным исследования АЛЬТАИР)

Е.В. Шляхто, Л.О. Ко приди. Ill 111 кардиологии им. В.А.Алмазова, Санкт-Петербург.

Резюме*

Целью исследования явился анализ переносимости терапии рилменидином и его сочетания с амлодипином по данным исследовании AJ\ЬТАИ 1>. Всего н исследование было включено 677 больных, на них полностью завершили протокол без отклонении (} 10 (90,1%). Всего наблюдалось развитие 126 нежелательных явлений, но лишь у 4,1". это потребовало отмены терапии и прекращения участия в исследовании. Мри этом максимальное число побочных эффектов отмечено через і педели гераипп, в дальнейшем за счет исключения больных с побочными аффектами и исчезновением ряда побочных аффектов их число уменьшилось и не нарастало даже при переходе па комбинированную Терапии. І Іаііболее частым п значимым из побочных аффектов явилась сухость во рту. которая на протяжении исследования зарегистрирована у 64 пациентов (9,5%). Таким образом, анализ данных исследования АЛЬТАИР позволяет сделать вывод о сочетании высокой эффективности терапии рилмспидппом и его комбинации с амлодипином у больных с мягкой и умеренной гипертензией на фоне хорошей переносимости лечения. Кроме этого, лечение рилмепидипом также сопровождается повышением качества жизни пациентов.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, рнлмеиидип, амлодшпш. переносимость, качество жизни.

Tolerance of Rilmenidine and its combination with ainlodipine in hypertensive patients

(according to ALTAIR study)

Shalyakhto EV, Conrady AO

Almazov research institute of cardiology, St.Petersburg

Resume

The aim of the study was to evaluate tolerance of rilmenidine and its combi паї ion with amlodipinc in ALTA IR study population. The study included (>77 patients, (> 10 (90.1 "o) completes it successfully. 126 adverse events have been observed, but only in -1,1% cases it lead to therapy discontinuat ion. Adverse events were most frequent on A week visit, later due to excluding of some patients and disappearance of several adverse events its rale. The most frequent adverse el feet was dry mouth which was registered in 61 (9,5“<>) patients. In conclusion, analysis ol ALTAI R data indicates that rilmenidine is well tolerated takingaloneor in combination wit h ainlodipine in patients with mold-to-moderatc hypertension. Moreover, rilmenidine therapy is accompanied by improvement of quality of life.

Key words: rilmenidine, ainlodipine, tolerance, quality ol life.

Введение беи по при длительном назначении в больших дозах. Раз-

Важисншей составляющей успеха антигипертензии- ви тне побочных эффектов связывается со стимуляцией

пой Терапии является переносимость лечения.. В ходе альфа-2-реценторов центральной нервной системы

многочисленных клипнчеекпх исследований и их мета- (ІIIІС), тогда как основу аптигипертсизивпого эффекта

пализов показано, ч то эффективность всех основных клопидипа во многом составляет песелективпая стиму-

классов аптнгмпертеизивпых препаратов сопоставима, ляцпя нмндазолнповых рецепторов. Рилмепидип и мок-

что справедливо и для агонистов имидазолииовых ре- еопидип являются селективными агонистами имидазо-

цепторов. В то же время частота и структура побочных липовых рецепторов и имеют существенно больший (в

эффектов и связанных с ними отказов от терапии и пло- !М0 раз) аффинитет к нмпдазолиповым рецепторам в

хой приверженности к .лечению могут существенно раз- сравнении с клоиидипом (1). Из этого следует, ч то по-

личаться даже внутри одного класса лекарственных и ре- бочпые эффекты, свойственные стимуляции альфа-ре-

паратов. цеиторов. должны бы ть для данных препаратов менее

Классическим представителям препаратов с: цент- характерны, ральпым механизмом действия, в первую очередь кло- І Іерепоспмость рилмеиидипа изучалась в целом ряде

Нилину, свойственен определенный набор побочных откры тых песравпительпых исследований, в сравнении

эффектов, включающий сухость во рту, сонливость, за- с плацебо и в сравнении с другими препаратами. При

торможеппоеть, а также развитие синдрома отмены, ос о- этом сообщаемая частота развития типичных побочных

80

А РІК I'll АЛЫ ІАЯ ГИІІІіРТКІІ.ЧИИ ТОМ 12М- I 2000

, .„„ж'Лу'• fiiii ':M!iI.

эффектов существенно варьирует, и частности от 6 до 30% для сухости по рту (2-3). Кроме э того, известно, что частота ряда побочных ;)(|к|кчсг01и’уик'стие11 по уменьшается по мере продолжения лечения (4). В целом показано, что побочные эффекты при .лечении рилмепидипом развиваются в 2-3 раза реже, чем при приеме соответствующих доз клоипдина (5).

Исследование АЛЬТЛИР является единственным исследован нем, анализирующим эффективность и переносимость лечения рплмсиидином, проведенным в российской популяции па большой выборке. Одной из его основных целей был анализ частоты развития и тяжести побочных эффектов терапии.

Структура побочных эффектов при использован и и комбинированной терапии пе всегда суммирует частоту побочных эффектов составляющих ее компонентов. Ряд эффектов может усиливаться при одновременном использовании препаратов, а некоторые. Напротив, ослабляться. 11ерсиоепмость комбинированной терапии рилмеиидипа и антагонистов кальция ранее систематически не изучалась, что делает анализ данных исследования АЛЬТАИР в этом аспекте особенно интересным.

Дизайн исследования

Исследование ЯВЛЯЛОСЬ М1 югоцентровым, открытым п проспективным. В исследовании приняло участие 13 центров из различных регионов России.

Всем пациентам после \vash-out периода (/1-14). продолжавшегося от 5 до 11 дней, назначался альбарел в дозе 1 мг в сутки (ДО), через месяц после начала терапии при отсутствии достижения целевого уровня АД доза рилмеиидипа увеличивалась до 2 мг в сутки (М 1). Следующий визит осуществлялся через 2 месяца после начала •терапии (М2), в случае недостижения целевого АД добавлялся амлодинии в дозе 2,5 мг в сутки. 5 визит (М3 3 месяца терапии) предусматривал

при необходимости увеличение дозы амло-диппиа до 5 мг в сутки. Заключительный визит (М4) выполнялся через. 4 месяца.

Па визите включения (/10) проводилось измерение АД и ЧСС, проводился забор крови па клинический и биохимический анализы, ЭКГ, оценка качес тва жизни по 100-бал ь и ой шкале. Па заключительном визи те через 4 месяца терапии пов торялся тот же объем обследований. 11а визитах М1. М2, М3 и М4 проводилось измерение АД, ЧСС н массы тела, оценка комплайиса, сопутствующей терапии и регистрация побочных эффектов (нежелательных явлений (ИЯ)). Во время исследования больные «могли быть исключены нз исследования в случае отказа больного, появления критериев исключения, и развития нежелательных явлений, потребовавших отмены Терапии.

610 (90,4%), выбыло из исследования 65 (9,6 %), в том числе 28 (4,1%) по причине побочных эффектов терапии, 10 (1,5%) но причине неэффективности Терапии, 27 (1%) по причине плохой комилаептпостп и потери Контакта. Из анализа исключено еще 2 пациента в связи с нарушениями протокола со стороны исследователей.

Характеристика включенных пациентов приведена в таблице.

Таблица I

ХАРАКТЕРНО!IКА ПОДЬНMX, ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ (N=(>(i7)

Показатель Число больных / среднее значение

Мужчин/женщин 249 (36,7%)/428 (63,3%)

Возраст, лет 54,4±11,3

Индекс массы тела, кг/м2 29,3±4,2

Ожирение 277(40,9%! ‘

Избыточная масса тела 280(41,3%)

Длительность АГ, мес 93+84

Наличие поражения органов-мишеней 405(59,8%)

Ассоциированные клинические состояния 81 (12,0%)

Рисунок 1 иллюстрируетдолю больных, имевших целевые значения АД па каждом визите. В таблице 2 приведено число больных, получавших различные дозы терапии по визитам. Всего к визиту М4 достигли целевых значений А/1 534 больных (87,5%). Приверженность к терапии была достаточно высокой на протяжении всего исследования и сос тавила более 90% па всех визитах.

Доля больных, достигших целевого АД

РЕЗУЛЬТАТЫ Характеристи ка бол ьи ы х

Всего в исследован не было включено 677 больных, из них полностью завершили протокол без отклонений

Рис. 1.

Согласно оценке врачами эффекта терапии по сравнению с предшествовавшим лечением 203 (33,3%) оценили эффект, как очень хороший, 302 (49,5%) как хороший, 92 (15,1%) как удовлетворительный и 13 (2,1%) без-эффекта. Переносимость терапии оценена, как очень хорошая 230 (37,7%), хорошая - 322 (52,8%), удовлетворительная 55 (9%) и плохая 2 (0.3%) (рис. 2).

АРТЕРИАЛЬНАЯ ШШ.-РТННГШЯ ТОМ t2.Na I 200(5 «1

ЧИС ЛО ВОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШИХ РАЗЛИЧНЫЕ ДОЗЫ ПРЕПАРАТОВ НА ПРОТЯЖЕНИИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Визит 1 мг 2 мг рилменидин 2 мг рилменидин+2,5 мгамлоднпин 2 мг рилменидин+5м I’ амлодипин

Ml (п=667) 667

М2 (п-649) 158(24,3%) 491 (75,7%)

М3 (п-630) 138(21,9%) 176(27,9%) 316(50,2%)

М4 (п-610) 128(21,0%) 162(26,6‘Х.) 132(21,6%) 188(30,8%)

Анализ побочных эффектов

11а визите М 1 11Я были зафиксированы у 77 (11 /ГА») больных. Из них - у 45 (6,6%) сухость во рту, которая, по миопию исследователей, была свнзппа с терапией. 1 \ больных отмечали сопливость п/или заторможенность,

11 пациен тов головную боль, 5 слабость и/ил н головокружение. 2 - сердцебиение, I боли в животе, 2 сыпь, 2 повышение АД, 1 инфекции ВДП, 1 кашель. Терапия была прекращена у 28 (4,1%) больных, из них по прнчипе побочных эффектов - у 13 (1.9%).

Визит М2 выпо.лпен соответственно у 649 пациентов. На этом визите 11Я были зафиксированы у 70 (10,8%) больных. С учетом нескольких НЯ у одною и того же нацнен'та всего зарегистрировано 81 11Я. 11з них 34 было вновь развившихся, а остальные продолжались с предыдущего визита. Среди новых ПЯ наблюдались, следующие: 14 сухость во рту (появилась при увеличении дозы до 2 мг), 3 сонливость. 5 слабость или заторможенность. 2 головная боль, 2 сердцебиение, 2 жар, 1 пароксизм мерцательной аритмии. 1 - затруднение внимания. I нпсомппя, 1 тяжесть в затылочной области, 2 диспепсия. При зтом у 16 больных сухость во рту. регистрируемая па визи ге М I. более не

пых (3.1%), из них по причине побочных эффектов у 4 (2 сухость во рту, 1 пароксизм МЛ, 1 - диспепсия). 11а зтом визите к терапии был добавлен амлодппни 2.5 мг у 316 (48.7%).

Следующий визит М3 был выполнен соответственно только у 630 пациентов. 11а зтом визите ПЯ были зафиксированы у 42 больных (6,7 %). При зтом только у

12 появились новые 11Я. Большинство новых НЯ отмечены при переводе больных па комбинированную терапию кроме, двух пациентов, у одного из которых развился гипертонический криз, у другого появилась сухость во рту. 11овые 11Я были следующие: \ головная боль, 1 сухость во рту, 1 перпорбптальный отек. 1 сердцебиение, 1 нпсомппя, 1 боли в зпигастрпи, 1 изменения на ЭКГ, 1 желудочковая зкстрасистолия. 1 отеки ног. Суммарная частота сухости во рту на этом визите составила 3.3% (21 пациент), У 12 пациентов, продолжавших лечение, сухость во рту, отмеченная на предыдущем визите более не регистрировалась. Увеличение дозы амлодппина до 5 мг потребовалось у 188 больных (29,8%). Терапия была прекращена у 20 (3.2%) больных, па них но прнчипе побочных зффек-

тов у 4 (0,6%).

Оценка врачами переносимости терапии

0. 4%

Очень хорошая

Хорошая

Удовлетворитель нзя ■ Плохая

54.67,

Рис. 2.

регистрировалась. Всего сухость во рту на зтом визи те отмечена у 35 (5.4%) от общего числа пациентов (лишь 5 из них подучали 1 мг рилмепидипа). Следует иметь в виду, что у 8 пациен тов по этой причине терапия была прекращена к этому визиту, так что истинное уменьшение частоты данного НЯ несколько меньше. Сопливость отмечена всего у 7 больных (2 из них получали дозу 1 мг. остальные 2 мг). Терапия была прекращена у 19 боль-

Впзит М4 (заключительный.) оыл выполнен у 610 пациен тов. 11а визите М І ІІЯ были зафиксированы у 30 (4,9%) больных. При этом у 7 больных появились новые ІІЯ. Среди них у 1 сухость во рту, 1 бессонница, 1 диареям 1 крапивница. Суммарная частота сухости ворту на этом визите составила 3,6% (22 пациента). У 2 пациентов, продолжавших лечен не, сухость во рту. отмеченная па предыдущем визите, более не регистрировалась. У 3 больных отмечено исчезновение головной боли. Увеличение дозы амлодипппа с 2,5 до 5 мг сопровождалось ухудшением переносимости терапии только у одного пациента (крапивница).

Па рисунке 3 приведена динамика числа побочных эффектов походу проведения исследования. Всего наблюдалось развитие 126 нежелательных явлений, по лишь у 4,4% это потребовало отмены терапии и прекращения участия в исследован пн. При этом максимальное число побочных эффектов отмечено па визите М1. в дальнейшем за счет исключения больных с побочными эффектами и исчезновением ряда побочных эффектов их число уменьшилось н не нарастало даже при переходе па комбинированную терапии. Увеличение доги»! рилмепидипа с 1 до 2 мг привело к

82

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГІПЇЕРТЕІШМЯ TOM 11 .У- 1 20()(i

Частота побочных эффектов терапии

12----—

10

6

2 _ |------- _ ------------ ----------

ВизитМ1 Визит М2 Визит М3 Визит М4

Рлс. 3.

Динамика показателя качества жизни

*

Рис.

незначительному росту числа побочных эффектом (у 27 пациен гои (5.5% от 191 больного, которому была увеличена лоза), а у ш'.'| ичем пи* до.чы с<>| I угс гну и >111<*Г| г<‘ра11 п п амлодииипом г 2,5 до 5 мг пе примело к ухудшению переносимости терапии.

Наиболее частым и значимым из побочных эффектов явилась сухость мо рту, которая на протяжении исследования зарегистрирована у 64 пациентом (9,5%). о/о При этом у 30 пациентов этот побочный эффект исчез через 4-12 педель терапии и лишь у 12 больных это нежелательное я мление потребовало отмены терапии.

Рисунок 4 иллюстрирует изменение показателя качества жизни от исходного визита к заключительному. Согласно исходному уровню средний уровень качества жизни по ЮОбадьной шкале здоровья составил 64,7+15,1 баллов. К копну исследования он составил баллов 79.7* 13,0 (р<0.05). Мри этом КЖ повысилось у 77 % пациентом, и ухудшилось только у 23%.

В подгруппе больных, получавших ионотерапию на протяжении всего исследования качество жизни повысилось с 67,5±15,2 до 82,245.1 баллов (р<0.001). в подгруппе пациентом, получавших комбинации рилмепидипа и амлодипипас 60,9± 15,0 до 75.9± 15.2 баллов (р<0.()01).

Обсуждение

Переносимость терапии является не менее важным залогом ее успеха, нежели эффективность в плане снижении артериального давлен ни. Чрезвычайно тесно это проблема перекликается с изменением качества жизни. Чем меньше наблюдается побочных эффектов, тем лучше приверженность больных к лечению и тем в большей степени улучшается качество жизни пациентом па фоне терапии (6).

В проведенном исследовании отмечена хорошая переносимость лечения рнлмеиидином как в монотераиии, так и в комбинации с амлоднпином. Относительная частота побочных эффектов постепенно уменьшалась, что связано с двумя обстоятельствами истинным исчезновением побочного эффекта п выбытием пациентом из исследования. 11ри этом необходимо отметить, что не все зарегистриромаппые побочные явления были определенно связаны с приемом исследуемых препаратов, что, однако, в данном исследовании оцепить достаточно трудно. Общая частота нежелательных явлений была низкой, особенно если учесть, что прием плацебо сопровождается нежелательными явлениями пе менее, чем в 3% случаев.

Данное исследование не имело группы контроля и поэтому не может считаться эталонным в отношении анализа переносимости, Однако, большое число больных и достаточная длительность терапии, позволяющая проследить динамику ряда побочных эффектов па протяжении .лечения, делают полученные данные крайне интересными как в научном, так и практическом плане.

Рассматривая раздельно наиболее часто развивавшиеся побочные эффекты, надо отметить, что частота сухости во рту составила максимально 9,5%. Это существенно меньше, чем в ряде аналогичных исследований с применением селективных агонистов им идазол и новых рецепторов. 'Гак, в ходе аналогичных открытых исследований частота сухости во рту при приеме моксо-пндпиа составляла от 14,5% до 31,4% (7-8). Сухость во рту при лечении рилмеипдппом по различным данным колебалась от 6.7% до 30% (5). В крупнейшем проекте среди 18 235 пациентов (2) частота сухости во рту составила 5,4% в группе монотераиии рнлмеиидином и 6,8%. при комбинации с другими препаратам. При этом следует иметь в виду, что упомянутое исследование не являлось классическим клиническим исследованием, а анализировало результаты терапии но данным практических врачей, что могло привести к более низкой частоте регистрации побочных эффектом терапии. Столь высокая первоначально частота сухости во рту м большинстве песлсдонапнй сокращалась до 2-3% к трем месяцам терапии (4). Существенное снижение частоты этого побочного эффекта наблюдалось и в обсуждаемом исследовании.

АІТІЛЧІЛЛЬИАЯ ШІИ-РТІ-ИЗНЯ ТОМ 12.No I 2006 83

И отношении сопливость: и упомянутом ранее фар-макозпидс.мпологпческом исследовании ее частота составила 4,5% (2).В поднсследоВанпн у пациентов высокого риска (9) подавленность настроения отмечена в 0.1% п была выше V пожилых. В прсуи та влей пом нами исследовании АЛ ЬТДИ В частота сопливости пс превышала А % пп на одном на визитов, то есть была несколько меньше, чем I! ранее проведенных работах..

В отношении влияния агонистов нмидазолнновых рецепторов на КЖ и его отдельные сферы проведено относительно немного исследований. Данные 111111 кардиологии 2005 года свидетельствуют о том, что им фоне длительного лечения рилменндииом (20 недель) не отмечено ухудшении и эмоциональной сфере и сфере, характеризующей психическое здоровье, что говорит об отсутствии седативного и депрессивного эффекта у препарата. Показано суммарное повышение качества жизни по шкале ЗР-Зб (10). Диалогичные данные были получены в исследовании Ранетов.) (II) в отношении малого количества побочных эффектов, хорошей переносимости и приверженности к лечению на фоне терапии рилменндииом и улучшения качества жизни. Оценка качества жизни в исследовании АЛЬТА! IВ являлась второстепенной задачей и проводилась но достаточно упрошенной шкале. Тем не менее, полученные результаты говорят о существенном субъективном улучшении самочувствия на фоне терапии, что подтверждается высокой долей больных, готовых продолжить .лечение рилменндииом по окончании исследования (рис. 5).

1 Переносимость терапии и качество жизни пациен тов оставались хорошими и в подгруппе больных, получивших комбинирован пук» терапию. Эти данные свидетельствуют в пользу рекомендации более широкого применения комбинации рилменидниа с антагонистами кальция и в первую очередь с амлодинином в связи с высокой эффективностью и отсутствием значимого нарастания числа побочных эффектов.

Заключение

Анализ данных исследования АЛЬТАМ Р позволяет сделать вывод о сочетании высокой эффективности терапии рилменндииом и его комбинации с амлодинином у больных с мягкой и умеренной гипертензией на фоне хорошей переносимости лечения. Лечение рплмеппдн-пом также сопровождается повышением качества жизни пациентов.

Список исследовательских центров, принимавших участие к проекте

1. д.м.11. КонрадиА.О..СвиряевЮ.В.(Ошкт-Петербург)

2. профессор Марцевич (.МО.. Малкимап Г.III., Пушкарева 11.В.(Москва)

3. профессор 11сбисридзе Д.В. (Москва)

А. академик РАМ11 Мухин 11.Д., Моисеев С.В., Фо-мин В.В. (Москва)

5. профессор Кобалава Ж.Д., Котовская К).В. (Москва)

0. профессор 11едогода С.В.. 11,0ма В.В.. Чаляби Т.А. (Волгоград)

7. профессор Галявич А.С. (Казань)

8. профессор Волкова Э.Г. (Челябинск)

9. профессор Бондарева З.Г. (Новосибирск)

84 ЛРТН1Ч1ЛДЫ1АЯ ГИШИ'ТШКМЯ ТОМ 12 I 2<Ю(>

10. профессор Довгалевекнй П.Я.. Шамыоиов М.Р. (Саратов)

11. профессор Хрустале в О.А. (Ярославль)

12. профессор Кателышцкая Л.И., Хаишсва Д.А. (Ростов-на-Дону)

13. профессор Гапоп Л.И., Велижапииа И.А. (Тюмень)

Список /I и тс рагу р ы

1. Вппа G, Dbnirmi'ill М, !\4 о lines A, Feldman J, Tibi пса li, lie/court A, Bonsquet P. RUmeriidine selectivity for imidazoline receptors in human brain. EurJ Pharmacol. I989:163:373-377.

2. Luccioni R. Efficacy, and Acceptability of Rilmenidine in 18235 Patients over One Year. Pres.se Med.. 1995: 124: 1827-64.

3. Ostermann G, Bri.sgand li. Schmitt J. Fillastre JP.EJficacy and acceptability of rilmenidine for mild to moderate systemic hypertension. AmJ Cardiol. /%’<S' Feb 24,01(7):76f)-80D.

I. Schwartz 1’IV'. KandzioraJ. Laugzeiterfahntngen mil Moxonidin, einem neuen Antihyperteusivum. Fortschrite der Medizin 1990: 108: 61-70

5. Prochard UN, Graham HR 11-imidazoline agonist a. General clinical pharmacology oj imidaziline receptos. Draus and Aging 200: 17:133-159.

6. WU (). Adherence to long-term therapies: evidencefor act ion. Geneva: WHO: 2003.

7. Sides GD. Leschinger Ml. Walenta R. et at. The tolerability and adverse event profile ofmoxonidine. Rev Contemp Pharmacol her 1998: 9: 491-9

Л'. Schachtcr M, LuszickJ,Jager li, et al. Safety and tolerability of moxonidine in the treatment of hypertension. Drug SaJ 1998: 19: 191-203

9. Pillion G, Fevner li, Codis P. Schulz D.Long-term control of blood pressure by rilmenidine in high-risk populations. AmJ Cardiol. 1994 Dec 22:74(13):58A -65A.

10. I() ,P. I(a терн ни нов, A. A IIIana poo, С .В :B иллевал ы)е, А.О.Коиради, Е.В.Шляхто качество жизни у больных гипертонической болезнью на фоне терапии ршштидином о сравнении с атеиололом . Артериальная гипертензия 2004: 10:78-84.

II. Passeron J, Guillet С.'Treatment with rilmenidine 1 mg per day: time-lag to maximum response.. 1 multicenter ambulatory study. Le Groupe Francois delude Mukicentriqued'Hyperium Presse Med. 1992:21:2089-2093.