CC BY
34
Динамика массы тела, уровней глюкозы и липидов плазмы на фоне приема рилменидина в монотерапии и в комбинации с амлодипином (по результатам исследования АЛЬТ АИР)
А.О. Конради, Ю.В. Свиряев. ФГУ НИИ кардиологии им. ВААлмазова Росздрава, Санкт-Петербург.
Резюме
Целью исследования явилась оценка влияния терапии рилменидином и его комбинации с амлодипином на уровень глюкозы плазмы натощак, массу тела пациентов и показатели липидного обмена в популяции больных исследования АЛЬТАИР. Было выявлено, что терапия рилменидином сопровождается позитивными изменениями со стороны целого ряда метаболических показателей у больных АГ, а именно снижением уровня глюкозы, общего холестерина и триглицеридов, а также способствует снижению массы тала. Основные выводы исследования касаются позитивных метаболических сдвигов у больных с избыточной массой тела и ожирением, а также в подгруппе пациентов с сахарным диабетом. Полученные данные можно считать еще одним важным доводом в пользу того, чтобы считать наличие метаболических изменений показанием к применению агонистов имидазолиновых рецепторов, в первую очередь рилменидина, для лечения АГ в качестве первой линии терапии.
Ключевые слова: рилменидин, амлодипин, глюкоза, холестерин.
Effects of rilmenidine and its combination with amlodipine on body weight, plasma glucose and lipids (according to ALTAIR study)
A.O. Conrady, Y.V. Sviryaev.
Almazov research institute of cardiology, St.Petersburg.
Resume
The aim of the study was to evaluate effects of rilmenidine and its combination with amlodipine on plasma glucose and lipids as well as body weight in ALTAIR study population. Rilmenidine therapy resulted in several positive metabolic effects: decrease in glucose, total cholesterol and triglyceride levels as well as decrease in body weight. The most prominent metabolic effects were shown fro patients with concomitant obesity and in diabetic subpopulation. In conclusion, analysis of ALTAIR data indicates that Imidazoline agonists, in particular rilmenidine, can be considered the first drug choice in patients with metabolic abnormalities.
Key words: rilmenidine, amlodipine, plasma glucose, cholesterol.
д
Введение сти их назначения больным с избыточной массой тела и §
Рекомендации по лечению артериальной гипертен- высоким риском развития сахарного диабета. Благопри- д
зии (АГ) достаточно четко регламентируют выбор пре- ятные эффекты ингибиторов АПФ и антагонистов каль- §
парата в особых категориях пациентов, таких как сопут- ция в плане уменьшения инсулинорезистентности нео- и
ствующая ИБС, сердечная недостаточность, пожилые днократно документированы, но не считаются доказан- |
лица, и т.д. При этом преимущественные показания к той ными в плане ассоциации с улучшением отдаленного н
или иной терапии у лиц с метаболическим синдромом прогноза у больных с инсулинорезистентностью. С точ- ^
(МС), за исключением явного сахарного диабета, не оп- ки зрения патогенеза инсулинорезистентности и гипе- к
ределены [1]. Вопрос об эффектах различных классов ринсулинемии, наиболее благоприятные эффекты мо- *
антигипертензивных препаратов на показатели углевод- гут оказывать препараты, уменьшающие гиперактив- §
ного и липидного обмена, а также массу тела, т.е. основ- ность симпатической нервной системы (СНС), неизмен- ®
ные компоненты МС уже многие десятилетия обсужда- но присутствующую при МС, а также при АГ, сочетаю- к
ется в литературе. Негативные эффекты бета-блокато- щейся с ожирением [2]. Агонисты имидазолиновых ре- Щ
ров и диуретиков в этом аспекте хорошо известны, но цепторов зарекомендовали себя как препараты, облада-
до сих пор отсутствует единое мнение о целесообразно- ющие способностью снижать активность СНС и способ-
о
ствовать улучшению показателей углеводного и липид-ного обмена, в том числе у больных MC. Однако большинство исследований с анализом метаболических эффектов данных препаратов выполнялось на немногочисленных группах.
В исследовании АЛЬТАИР, результаты которого в отношении эффективности и переносимости терапии рилменидином у большого числа пациентов были опубликованы ранее [3, 4], одной из дополнительных задач ставилась оценка влияния терапии рилменидином и его комбинации с амлодипином на уровень глюкозы плазмы натощак, массу тела пациентов и показатели липидного обмена, наиболее существенные для лиц с инсулинорезистентностью (уровень ЛПВП и триглицеридов).
Дизайн и методы исследования
Исследование являлось многоцентровым, открытым и проспективным. В исследовании приняло участие 13 центров из различных регионов России.
Всем пациентам после wash-out периода (Д-14) продолжавшегося от 5 до 14 дней, назначался рилменидин (Альбарел, завод ЭГИС АО) в дозе 1 мг в сутки (ДО), через месяц после начала терапии при не достижении целевого уровня АД доза рилменидина увеличивалась до 2 мг в сутки (Ml). Последующие визиты осуществлялись через 2, 3 и 4 месяца после начала терапии (М2, МЗ и М4 соответственно). На визите М2 в случае отсутствия достижения целевого АД к рилменидину добавлялся амлодипин в дозе 2,5 мг в сутки. Визит МЗ предусматривал при необходимости увеличение дозы ам-лодипина до 5 мг в сутки. На всех визитах проводилось измерение АД и ЧСС, регистрация массы тела. Забор крови на биохимический анализ проводился на визите ДО и М4. Определялись уровень глюкозы плазмы, общий холестерин, уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов, а также уровень мочевой кислоты.
Всего в исследование было включено 677 больных (249 мужчин (36,7%) и 428 женщин (63,3%)), из них полностью завершили протокол без отклонений - 610 (90,4%), выбыло из исследования - 67 (9,6 %), в том ^ числе - 28 (4,1 %) по причине побочных эффектов тера-§ пии. Средний возраст пациентов - 54,4±11,3 года. Сре-о ди включенных пациентов 277 (40,9%) имели ожире-о ние и еще 280 (41,3%) избыточную массу тела. 197 5 (29,1%) больных имели гиперлипидемию по данным § анамнеза, а 118 (17,2%) повышение уровня общего хо-w лестерина по данным обследования на визите ДО. 30 « пациентов страдали сахарным диабетом, еще 77 боль-g ных имели уровень глюкозы плазмы выше 5,6 ммоль/л w на визите ДО. 29 больных с сахарным диабетом на про-¡5 тяжении исследования получали сахароснижающие е препараты. Характер терапии и диета не менялись на § протяжении исследования.
Ч С учетом выбывших больных, а также недостаю-
о щих данных о биохимических параметрах в ряде цент-и ров окончательному анализу в плане динамики данных § биохимического анализа крови было подвергнуто 525 пациентов. Из них 262 больных завершили исследова-и ние на монотерапии рилменидином, а 263 - на комбинированной терапии с амлодипином.
Динамика показателей биохимического анализа крови в общей группе приведена в таблице 1.Как видно из представленных данных на фоне лечения отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина, триглицеридов, глюкозы плазмы, а также уровня мочевой кислоты.
Таблица 1
ДИНАМИКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ НА ПРОТЯЖЕНИИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Показатель Визит ДО Визит М4
Натрий, ммоль/л 140,9+16,6 140,0±12,4
Калий, ммоль/л 4,6±0,5 4,4+0,51
Креатинин 84,9+18,1 84,4+19,6
Мочевая кислота, мкмоль/л 323,6 312,0*
О.холестерин, ммоль/л 5,74+1,12 5,59+1,06*
ЛПВП, ммоль/л 1,32±0,6 1,31+0,56
Триглицериды, ммоль/л 1,93+1,17 1,82+1,03*
Глюкоза, ммоль/л 5,23+1,14 5,11±0,93*
*р<0,05 в сравнении с визитом ДО
445 из анализируемых пациентов имели избыточную массу тела или ожирение. При анализе этой группы пациентов было выявлено, что в этой подгруппе отмечено исходно несколько большие концентрации глюкозы, общего холестерина и триглицеридов, чем в общей группе и достоверно большее снижение уровня этих показателей на фоне терапии (табл. 2).
Таблица 2
ДИНАМИКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ПОДГРУППЕ БОЛЬНЫХ С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ (ИМТ БОЛЕЕ 25), N=445
Показатель Визит ДО Визит М4
Мочевая кислота, мкмоль/ л 332,0+176 320,6±167*
О.Холестерин, ммоль/л 5,81+1,07 5,64+1,02*
ЛПВП, ммоль/л 1,33+0,64 1,31±0,6
Триглицериды, ммоль/л 1,99+1,18 1,89+1,09*
Глюкоза, ммоль/л 5,32+0,96 5,16±0,94*
*р<0,01 в сравнении с визитом ДО
Среди лиц с избыточной массой тела 134 больных имели повышение уровня глюкозы более 5,6 ммоль/л на визите ДО. В этой подгруппе произошло снижение уровня глюкозы с 6,55±1,55 до 5,96±1,25 ммоль/л (р<0,01).
Таблица 3 иллюстрирует динамику биохимических показателей у небольшой подгруппы пациентов, имеющих явный сахарный диабет. Отметим, что даже у пациентов с сахарным диабетом на фоне неизменной сопутствующей терапии произошло снижение уровня глюкозы на 0,9 ммоль (12%) (р<0.001).
Таблица 3
ДИНАМИКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ПОДГРУППЕ БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ (N=25)
Показатель Визит ДО Визит М4
О. холестерин, ммоль/л 6,38±1,08 6,13±1,09
ЛПВП, ммоль/л 1,20±0,35 1,19+0,36
Триглицериды, ммоль/л 2,21+0,69 2,23+0,67
Глюкоза, ммоль/л 7,74+2,60 6,81+2,08*
*р<0,01 в сравнении с визитом ДО
Среди пациентов, имеющих исходно значимую гиперлипидемию (общий холестерин более 6,5 ммоль/л) отмечено его снижение с 7,29±0,72 до 6,67±0,91 ммоль/ л при отсутствии достоверной динамики уровня триг-
лицеридов Динамика показателей липидов была отдельно проанализирована у пациентов, соответствующих биохимическим критериям наличия метаболического синдрома. Соответственно, среди пациентов, имеющих повышение триглицеридов более 1,7 ммоль, их уровень снизился с 2,65+1,31 До 2,32+1,08 (р<0.001, п=260). У больных, имеющих снижение уровня холестерина ЛПВП менее 0,9 у мужчин и 1,0 у женщин его уровень, напротив, повысился с 0,87+0,10 до 0,92+0,12 (р<0.001, п=128), что свидетельствует о благоприятных изменениях показателей липидов, связанных с МС и гиперактивностью С НС.
Среди пациентов, имеющих повышение уровня триглицеридов более 3,0 ммоль/л, их концентрация снизилась с 4,74+1,85 до 3,13+1,56 (р<001).
Таблица 4 иллюстрирует динамику оцениваемых показателей среди больных, получавших на протяжении исследования монотерапию рилменидином. В таблице 5 приведен субанализ подгруппы пациентов на комбинированной терапии. Как видно из представленных данных, позитивные метаболические эффекты отмечены в обеих подгруппах. На фоне комбинированной терапии отмечен более выраженный регресс гипертриглицеридемии.
Таблица 4
ДИНАМИКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШИХ МОНОТЕРАПИЮ РИЛМЕНИДИНОМ (N=263)
Показатель Визит ДО Визит М4
О. холестерин, ммоль/л 5,69±1,16 5,47±1,09*
ЛПВП, ммоль/л 1,31±0,55 1,29±0,47
Триглицериды, ммоль/л 1,84±1,11 1,79±1,16
Глюкоза, ммоль/л 5,08±0,93 4,99±0,82*
Показатель Визит ДО Визит М4
О.холестерин, ммоль/л 5,79±1,06 5,71+1,03
ЛПВП, ммоль/л 1,33±0,64 1,34±0,64
Триглицериды, ммоль/л 2,01±1,22 1,85±0,89*
Глюкоза, ммоль/л 5,38±1,29 5,23±1,01*
Рисунок 1. Динамика массы тела на протяжении исследования
96 94 92 90 88
кг 86 84 82 80 78 76
■ 03,3 и сц___
—•—вся фуппа -*-ИМТ>30
• ПП'
1 • -• 82,/-ш 82,1
*р<0,01 в сравнении с визитом ДО
Таблица 5
ДИНАМИКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШИХ КОМБИНИРОВАННУЮ ТЕРАПИЮ РИЛМЕНИДИНОМ И АМЛОДИПИНОМ (N=262)
*р<0,01 в сравнении с визитом ДО
На рисунке 1 представлена динамика массы тела пациентов на протяжении исследования В общей группе имелась тенденция к снижению массы тела, но достоверных изменений получено не было. Верхний график иллюстрирует динамику массы тела у лиц с сопутствующим ожирением (ИМТ более 30 кг/м2). Как видно из представленных данных, отмечалось достоверное снижение массы тела (в среднем на 1,9 кг за 4 месяца). Отметим, что на протяжении исследования больным не рекомендовалось изменений диеты и сопутствующей терапии. Динамика массы тела не зависела от степени снижения уровня артериального давления. При этом снижение уровня глюкозы коррелировало с уменьшением массы тела (г=0,44, р<001)
ДО M1 М2 МЗ М4
*р<0,05
Обсуждение
Исследование АЛЬТАИР является одним из самых крупных проектов, посвященных клиническим эффектам рилменидина, и едва ли не самым крупным в области изучения его метаболических эффектов.
Впервые позитивные эффекты агонистов имидазо-линовых рецепторов на метаболизм глюкозы были продемонстрированы в экспериментальных исследованиях. В частности, назначение как рилменидина [5], так и мок-сонидина [6], предотвращало развитие инсулинорезис-тентности у крыс, находящихся на диете, богатой фруктозой. В последующем уже в клинических исследованиях, но на небольших выборках было показано, что терапия рилменидином в дозе 1-2 мг в стуки в течение 12 недель привела к снижению уровня глюкозы в сравнении с метил допой [7]у больных ГБ, а также у больных сахарным диабетом [8]. Экспериментальные работы также доказали липид-снижающие эффекты агонистов имидазолиновых рецепторов, включая не только снижение общего холестерина, но и триглицеридов у животных с гиперлипидемией [9]. В ряде исследований уже в клинических условиях [10] было выявлено снижение уровня холестерина уже за 12 недель терапии рилменидином, но опять же в малых группах (55 пациентов).
Позитивные метаболические эффекты рилменидина были также продемонстрированы в рандомизированных клинических исследованиях - при сравнении с ам-лодипином и каптоприлом - препаратами, традиционно считающимися оптимальными у больных с метаболическими нарушениями [11-12]. Недавно было опубликовано исследование, выполненное на пациентах с метаболическим синдромом [13], в котором показаны позитивные эффекты рилменидина в сравнении с лизи-ноприлом. Кроме этого, по собственным данным, полученным ранее, лечение рилменидином в течение 26 недель сопровождалось уменьшением уровня глюкозы, и площади под кривой глюкозы и инсулина в сравнении с атенололом, что привело к уменьшению индекса инсу-линорезистентности [14]. При этом все обсуждаемые выше исследования включали от 30 до 150 пациентов, что существенно меньше в сравнении с исследованием АЛЬТАИР Несмотря на открытый дизайн, большой объем выборки и высокая достоверность полученных данных делают полученные выводы в данном проекте достаточно аргументированными.
Отметим, что группы монотерапии и комбинированной терапии существенно не различались по динамике
Я
PQ Рч W X
Й
и щ
К
с
К
и
й о к
PQ «
К l=f
й щ
и
биохимических параметров, что может свидетельствовать о ведущей роли именно приема рилменидина в наблюдающихся изменениях. Сочетание с амлодипином, который является метаболически нейтральным, не вносит существенного вклада в изменение метаболизма глюкозы и липидов.
Важным клиническим результатом исследования является снижение массы тела на фоне терапии. Подобные эффекты впервые документированы в столь большой выборке пациентов. Безусловно, наиболее логичным объяснением этого эффекта может выступать подавление гиперактивности СНС и уменьшение тормозящего липолиз действия гиперинсулинемии.
Помимо этого, могут быть предложены и другие патогенетические объяснения эффекта препарата на массу тела. Известно, что поддержание антигипертензивно-го эффекта рилменидина связано не только с центральными эффектами, но и прямой стимуляцией почечных имидазолиновых рецепторов [15]. Натрийуретический эффект, не исключается, может также вносить вклад в динамику массы тела, по крайней мере, на начальном этапе лечения. Наконец, не исключается и прямое тормозящее аппетит действие данной группы препаратов. В частности, недавно было показано увеличение уровня адипонектина, важнейшего фактора инсулинорезис-тентности, на фоне терапии рилменидином [16].
Заключение
Таким образом, исследование АЛЬТ АИР показало, что терапия рилменидином сопровождается позитивными изменениями со стороны целого ряда метаболических показателей у больных АГ, а также способствует снижению массы тала. Основные выводы исследования касаются позитивных метаболических сдвигов у больных с избыточной массой тела и ожирением, а также в подгруппе пациентов с сахарным диабетом. Именно эти состояния сопровождаются существенной активацией СНС, которая играет важнейшую роль в патогенезе гипергликемии и дислипидемии, поэтому наблюдающееся снижение уровня глюкозы, триглицеридов является закономерным. Полученные данные можно считать еще одним важным доводом в пользу того, чтобы считать * наличие метаболических изменений показанием к при-§ менению агонистов имидазолиновых рецепторов, в пер-о вую очередь рилменидина, для лечения АГ в качестве
о первой линии терапии.
t* <
^ Литература
w 1. Kahn R., Buse J, Ferrannini E,Stern M The Metabolic
® Syndrome: Time for a Critical Appraisal Joint statement from the
< American Diabetes Association and the European Association for the
о Study of Diabetes Diabetes Care 2005; 28:2289-2304.
g 2. Tuck M. Obesity, the sympathetic nervous system, and
h essential hypertension. Hypertension 1992; 19:167-177.
G 3. Шляхто E.B., Конради A.O., Свиряев Ю.В. Основные ре-
S зулътаты исследования АЛЬТ АИР. Кардиоваскулярная тера-
Ч пия и профилактика. 2006; 5:21-30.
§ 4. Шляхто Е.В., Конради А.О. Переносимость терапии
g рилменидином и его сочетания с амлодипином у больных гипер-тонической болезнью. (По данным исследования АЛЬТАИР).-
§ Артериальная гипертензия 2006:12:
щ 5. Penicaud L, Berthault MF, MorinJ, Dubar M, Ktorza A, Ferre
° P.Rilmenidine normalizes fructose-induced insulin résistance and hypertension in rats.J Hypertens Supp. 1998;16:S45-S49.
6. Rosen P, Ohly P, Gleichmann H. Experimental benefit of moxonidine on glucose metabolism and insulin secretion in the fructose-fed rat. J Hypertens 1997; 15 Suppl. 1: S31-8
7. UK Working Party on rilmenidine, Rilemenidine in mild to moderate essential hypertension: a double-blind multicenter comparison with methyldopa in 157 patients. Curr Ther Res 1990; 47:194-211.
8. Pillion G, Fevrier B, Codis P, Schutz D.Long-term control of blood pressure by rilmenidine in high-risk populations. Am J Cardiol 1994;74:58A - 65A.
9. Velliquette RA, Kossover R, Previs SP et al. Lipid-lowering actions of imidazoline antihypertensive agents in metabolic syndrome X. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2006,372:300-312
10. Kawecka-Jaszcz, Czarnecka D. Rilmenidine - its antihypertensive efficacy, safety and impact on quality of life in perimenopausal women with mild to moderate essential hypertension. Blood Pressure. 2006; 15:51-58.
11. Scemama M, Fevrier B, Beucler I, Dairou R. Lipid prof ile and antihypertensive efficacy in hyperlipidemic hypertensive patients: comparison of rilmenidine and captopril. J Cardiovasc Pharacol 1995; 26(Suppl 2)S34-S39.
12. De Luca N, Izzo R, Fontana D, Iovino G, Argenciano I Vecchione C, Trimarco B Hemodynamic and metabolic effect of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A Double-Blind Parallel Study versus amlodipine. J Hypertens 2000; 18: 10.
13. Anichkov DA, Shastak NA, Schastnaya OV. Comparison of rilmenidine and lisinopril on ambulatory blood pressure and plasma lipids and glucose levels in hypertensive women with metabolic syndrome. Curr Med Res 2005; 21:113-119.
14. Konrady AO, Kasherininov YR, Shavarov AA et al. EK How can we block sympathetic overactivity? Effects of rilmenidine and atenolol in overweight hypertensive patients Journal of Human Hypertension 2006: 1-9.
15. Kline RL, Cechetto DF.Renal effects of rilmenidine in anesthetized rats: importance of renal nerves. J Pharmacol Exp Ther. 1993;266:1556-1562.
16. Nowak L, Adamczak M, Wiecek A.Blockade of sympathetic nervous system activity by rilmenidine increases plasma adiponectin concentration inpatients with essential hypertension. AmJ Hypertens. 2005;18:1470-1475.
