CC BY
23
Российский медико-биологический вестник
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Том 31, № 3, 2023 имени академика И. П. Павлова
УДК 616.12-02:616.131-005.6/.7
□0!: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ119868
Перегрузка правого желудочка у больных тромбоэмболией легочной артерии: анализ новых критериев оценки
А. Г Пронин^, Н. Ю . Сивохина, М . А. Гончаров
Национальный медико-хирургический Центр имени Н . И . Пирогова, Москва, Российская Федерация
АННОТАЦИЯ
Введение. Рост заболеваемости тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) и высокая смертность от нее диктуют необходимость разработки новых эхокардиографических (ЭхоКГ) критериев оценки выраженности перегрузки правого желудочка (ПЖ) давлением и объемом у больных ТЭЛА .
Цель. Провести критический анализ разработанных ЭхоКГ критериев перегрузки правых отделов сердца при ТЭЛА с целью определения тяжести течения и исходов заболевания .
Материалы и методы. В исследование было включено 428 больных с ТЭЛА, из которых у 42 пациентов был зарегистрирован летальный исход (1 группа), у 51 заболевание носило гемодинамически значимый характер (2 группа); у 193 гемодинамически стабильных больных были ЭхоКГ признаки перегрузки ПЖ (3 группа), у 142 пациентов этих симптомов не было выявлено (4 группа) . Проводилось сравнение распространенности разработанных ЭхоКГ критериев: объема трикуспидальной регургитации, его соотношения с объемом правого предсердия и ударным объемом сердца, а также давления в легочном стволе, градиента давления на клапане легочной артерии и его отношение к градиенту давления на трикуспидальном клапане в исследуемых группах с определением пороговых значений, имеющих диагностическую и прогностическую значимость .
Результаты. Установлено, что уровень расчетного градиента давления на клапане легочной артерии статистически значимо коррелирует с гемодинамической значимостью течения заболевания (г = 0,91, р < 0,01) и смертельным исходом (г = 0,99, р < 0,01), обладает высокой чувствительностью (более 92,7%) и специфичностью (более 97,8%) . Доказано, что именно этот показатель является важнейшим прогностическим ЭхоКГ критерием . Для определения выраженности дисфункции ПЖ и определения приоритетного тока крови из его полости значимостью обладают такие равносильные ЭхоКГ параметры, как определение отношения градиента давления на клапане легочной артерии к градиенту давления на трикуспидальном клапане и отношение объема трикуспидальной регургитации к ударному объему сердца .
Заключение. Расчет градиента давления на клапане легочной артерии и его соотношение с градиентом давления на трикуспидальном клапане равно как и отношение объема трикуспидальной регургитации к ударному объему сердца могут являться достоверными критериями оценки гемодинамической значимости ТЭЛА и предикторами ее исхода
Ключевые слова: тромбоэмболия легочной артерии; перегрузка правого желудочка; эхокардиография; диагностические и прогностические критерии
Для цитирования:
Пронин А.Г., Сивохина Н.Ю., Гончаров М.А. Перегрузка правого желудочка у больных тромбоэмболией легочной артерии: анализ новых критериев оценки // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. 2023. Т. 31, № 3. С. 415-426. □0!: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ1 19868
Рукопись получена: 22 .12 . 2022 Рукопись одобрена: 15 . 02 . 2023 Опубликована: 30 . 09 . 2023
Все права защищены
ORIGINAL STUDY ARTICLES 416 -
DOI: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ119868
Overload of the Right Ventricle in Patients with Pulmonary Embolism: Analysis of New Evaluation Criteria
Andrey G . ProninH, Natal'ya Yu . Sivokhina, Mikhail A. Goncharov
Pirogov National Medical and Surgical Center, Moscow, Russian Federation
ABSTRACT
INTRODUCTION: The increasing incidence of pulmonary embolism (PE) and high mortality from it necessitates development of new echocardiographic (EchoCG) criteria for assessing the severity of pressure and volume overload of the right ventricle (RV) in patients with PE .
AIM: To perform critical analysis of the developed EchoCG criteria of overload of the right heart chambers in PE with the aim to determine severity of the course and outcomes of the disease .
MATERIALS AND METHODS: The study included 428 patients with PE divided to 4 groups: group 1 — 42 patients with recorded death, group 2 — 51 patients with hemodynamically significant disease, group 3 — 193 hemodynamically stable patients with EchoCG signs of the overload of the right ventricle, group 4 — 142 patients with no identified symptoms . Comparison of the developed EchoCG criteria was conducted: the volume of tricuspid regurgitation, its ratio to the volume of the right atrium and the stroke volume of the heart, and also the pressure in the pulmonary trunk, the pressure gradient on the pulmonic valve and its ratio to the pressure gradient on the tricuspid valve in the studied groups with the determination of threshold values having diagnostic and prognostic significance
RESULTS: It was found that the level of the estimated pressure gradient on the pulmonic valve has statistically significant correlation with the hemodynamic significance of the course of the disease (r = 0 . 91, p < 0 . 01) and fatal outcome (r = 0 . 99, p < 0 . 01) and possesses high sensitivity (more than 92 . 7%) and specificity (more than 97 . 8%) . This parameter is proved to be the most important prognostic EchCG criterion . To determine the expression of the RV dysfunction and the priority flow of blood from its cavity, the following parameters equivalent to EhcoCG, such as the ratio of pressure gradient on the pulmonic artery to the pressure gradient on the tricuspid valve and the ratio of the tricuspid regurgitation volume to the stroke volume, are also significant
CONCLUSION: Calculation of the pressure gradient on the pulmonic valve and its correlation with the pressure gradient on the tricuspid valve, just as the ratio of the volume of tricuspid regurgitation to the stroke volume can be reliable criteria for assessment of the hemodynamic significance of PE and predictors of its outcome
Keywords: pulmonary embolism; overload of the right ventricle; echocardiography; diagnostic and prognostic criteria For citation:
Pronin AG, Sivokhina NYu, Goncharov MA. Overload of the Right Ventricle in Patients with Pulmonary Embolism: Analysis of New Evaluation Criteria. I. P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2023;31(3):415-426. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ1 19868
Received: 22 .12 . 2022 Accepted: 15 . 02 . 2023 Published: 30 . 09 . 2023
© Eco-Vector, 2023 All rights reserved
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДИ — доверительный интервал
ОШ — отношение шансов
ПЖ — правый желудочек
ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии
УО — ударный объем
ЭхоКГ —эхокардиографический
PESI — Pulmonary Embolism Severity Index (индекс тяжести тромбоэмболии легочной артерии)
ВВЕДЕНИЕ
Ежегодная заболеваемость тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) в мире варьирует от 39 до 115 человек на 100 тыс . населения, при этом у каждого 6-8 она заканчивается смертью [1-3] . Однако при своевременной диагностике и выборе адекватного объема терапии заболевания, которые в настоящее время основываются на критериях Европейского общества кардиологов, смертность снижается в 7 раз [4] .
При определении тяжести течения ТЭЛА и выборе тактики ее лечения согласно современным представлениям немалая роль отводится эхокардиографическим (ЭхоКГ) критериям перегрузки правых отделов сердца [1, 5, 6]. У больных ТЭЛА при помощи эхокардиографии оценивается степень дисфункции правого желудочка (ПЖ) по таким критериям, как увеличение отношения конечного диастолического размера правого и левого желудочков в четырехкамерной позиции > 0,9; дис-кинезия свободной стенки ПЖ при сохраненной подвижности верхушки (признак McConell); систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана (англ . : tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE) < 16 мм; наличие трикуспидальной регургитации > 2 степени; сочетание времени ускорения кровотока в выносящем тракте ПЖ < 60 мс с максимальным систолическим градиентом на трикуспидальном клапане < 60 мм рт. ст. (признак «60/60»); расширение нижней полой вены > 20 мм со снижением ее коллабирования при дыхании; повышение систолического давления в легочной артерии > 30 мм рт . ст. [7-9] . Наличие этих признаков сопряжено с 2-3-х кратным увеличением вероятности неблагоприятных исходов, таких как развитие хронической тромбоэмболической легочной гипертензии и наступление смерти [10] . Эхокардиография является самым доступным и распространенным неинвазивным методом диагностики, но малоспецифичным и косвенно отражающим тяжесть заболевания [11-13] . Из вышеперечисленных ЭхоКГ критериев дисфункции ПЖ максимальные чувствительность и специфичность характерны для признака McConell — 71% и 78% соответственно [14-16] .
Несмотря на большое количество исследований, проводимых в последнее время, определение наиболее
значимых прогностических факторов и разработка на их основании алгоритмов оптимального лечения больных ТЭЛА остается актуальной задачей современной медицины [17, 18]. Нами были разработаны новые методы расчета объема трикуспидальной регургитации с определением его отношения к объему правого предсердия и ударному объему сердца и градиента давления на клапане легочной артерии, его соотношения с градиентом давления на трикуспидальном клапане, а также давления в легочном стволе .
Цель — провести критический анализ разработанных эхокардиграфических критериев перегрузки правых отделов сердца при тромбоэмболии легочной артерии с целью определения тяжести и исходов заболевания .
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проанализировано течение ТЭЛА у 428 пациентов (мужчин — 219, женщин — 209; возраст от 23 до 95 лет, средний возраст 61,4 ± 14,7 лет), находившихся на стационарном лечении в Национальном медико-хирургическом Центре имени Н. И . Пирогова с 2010 по 2022 гг . Проведение исследования было одобрено на заседании Локального этического комитета при Национальном медико-хирургическом Центре имени Н И Пирогова (Протокол № 4 от 08 . 06 . 2017) . Все обследуемые пациенты подписали добровольное информированное согласие
Критерии включения:
- возраст > 18 лет;
- наличие ТЭЛА, подтвержденной при помощи компьютерно-томографической ангиопульмонографии;
- выполнение в первые сутки при госпитализации общеклинических и биохимических исследований крови с определением уровня плазменной концентрации тропонина и Д-димера, электрокардиографии, ЭхоКГ, ультразвукового сканирования вен нижних конечностей .
Критерии исключения: смерть или выписка больного из стационара до проведения всех необходимых исследований в полном объеме
На основании исходов заболевания и тяжести его течения больные были распределены в 4 группы:
- 1 группу составили 42 пациента, у которых заболевание закончилось смертью (ТЭЛА со смертельным
исходом) . Мужчин было 18 человек, женщин — 24; возраст пациентов колебался от 34 до 92 лет, средний возраст составил 66,5 ± 12,0 года . У 38,1% больных был IV класс, у 61,9% — V класс ранней ТЭЛА-ассоцииро-ванной смерти по индексу тяжести легочной эмболии (англ . : Pulmonary Embolism Severity Index, PESI);
- 2 группу составил 51 больной с гемодинамически значимой ТЭЛА . Мужчин было 23 человека, женщин — 28 . Возраст пациентов колебался от 27 до 84 лет, средний возраст составил 62,6 ± 11,8 года . По индексу PESI III, IV и V классы ранней ТЭЛА-ассоциированной смерти были у 17,7%, 72,5%, 9,8% соответственно;
- в 3 группу вошли 193 пациента с ТЭЛА, у которых было гемодинамически стабильное течение заболевание и наличие ЭхоКГ признаков дисфункции ПЖ . Мужчин было 108 человек, женщин — 85 человек . Возраст пациентов колебался в диапазоне от 23 до 95 лет, средний возраст составил 64,7 ± 13,6 года . По индексу PESI III, IV и V классы ранней ТЭЛА-ассоциированной смерти были у 48,2%, 40,9%, 10,9% соответственно .
- в 4 группу были включены 142 гемодинамически стабильных пациента без ЭхоКГ признаков перегрузки правых отделов сердца . Возраст больных был от 28 до 80 лет, в среднем 55,5 ±16,2 года . Мужчин было 70 человек, женщин — 72 I класс по индексу PESI был у 37,3% пациентов данной группы, II класс — у 62,7% больных.
Группы были сопоставимы по давности развития ТЭЛА и сопутствующим заболеваниям . Первая, вторая и третья группы были также сопоставимы по уровню проксимальной тромболитической окклюзии и объему поражения легочного артериального русла . У пациентов четвертой группы тромбоз легочных артерий был значительно менее выраженным. Лечение больных осуществлялось согласно стратификации риска ранней смерти от ТЭЛА Европейского общества кардиологов .
Всем больным при госпитализации в первые сутки была выполнена эхокардиография на аппаратах SonoSiteM-Turbo (Fujifilm, Япония) и GEHealthcareVivid 7 (Mindray, Китай) . Оценивались такие общепринятые параметры, как базальные и средние размеры ПЖ, размеры правого и левого предсердия, определялись систолическая и средняя легочная гипертензия, градиент давления на трикуспидальном клапане, трику-спидальной регургитации, расширение нижней полой вены и ее коллабирование на вдохе, фракция выброса левого желудочка, ударного объема сердца . Дополнительно определялись радиусы ширины поперечного сечения потока крови на клапане легочного ствола и трикуспидального клапана
На основании законов элементарной физики и физиологии, а именно при помощи формулы объема жидкости, протекающей через отверстие определенного диаметра под градиентом давления на разных его сторонах (1), путем преобразования и приведения, используемых при расчетах величин в единую систему единиц
физических величин, были разработаны формулы расчета объема трикуспидальной регургитации (2) и градиента давления на клапане легочной артерии (3) [19, 20]:
Утр = 0,48 х dTK:v 0,27 хА Ртк ДРла = (УО2 х 10J) / (7,6 х Ry^'1) (3),
где V — объем крови протекающий через отверстие за одну систолу, в миллилитрах; ^ — коэффициент сжатия струи, равный для малых отверстий 0,62; ДР — разность давления на разных сторонах отверстия клапана сердца, в мм рт. ст. ; р — плотность крови, равная 1060 кг/м3; S — площадь сечения потока крови через отверстие клапан сердца, в мм2; Vтр — объем крови, протекающий через отверстие трикуспидаль-ного клапана в систолу правого желудочка за одно его сокращение, в мл; ^к — диаметр ширины сечения потока крови через отверстие трикуспидального клапана в систолу правого желудочка, полученный при эхокардиографии, в мм; ДРтк — градиент давления на трикуспидальном клапане, определяемый при эхокардиографии, в мм рт. ст . ; ДРла — разность давления в ПЖ и легочной артерии, в мм рт. ст . ; УО — ударный объем сердца за одну систолу, определяемый при эхокардиографии в мл; Рла — радиус ширины потока крови на клапане легочной артерии, учитывался в полученных при эхокардиографии значениях в мм .
Для расчета давления в стволе легочной артерии использовалась формула (4):
где Рла — расчетное давление в стволе легочной артерии, измеряемое в мм рт. ст . ; Рпж — давление в ПЖ, которое в настоящее время рассчитывается как «систолическое давление в легочной артерии» при эхокардиографии, в мм рт . ст . ; ДРла — разность давления в ПЖ и легочной артерии, которая рассчитывалась по установленной ранее формуле в мм рт ст
Для статистической обработки и анализа результатов использовалась прикладная программа Statistica 10 . 0 (Stat Soft Inc . , США) . Данные представлены в виде абсолютного количества случаев (n), распространенности признака (%), среднего значения (M) и квадрати-ческого отклонения (SD). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка (при n < 50) или критерия Колмогорова-Смирнова (при n > 50). Все распределения были правильными . Статистическая значимость различий оценивалась с использованием критерия t-Стьюдента . При помощи установления корреляционной зависимости по Пирсону (r), с помощью метода отношения шансов (ОШ) определена значимость каждого параметра, а также их
Российский медико-биологический вестник
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Том 31, № 3, 2023 имени академика И. П. Павлова
- 419
составлял 19,64 ± 1,82 мл, что статистически значимо меньше (р < 0,01), чем в группах ТЭЛА с ЭхоКГ критериями перегрузки правых отделов сердца со смертельным исходом, гемодинамически нестабильным и стабильным течением заболевания, в которых значения данного показателя были 38,7 ± 19,9 мл, 44,7 ± 17,5 мл, 41,3 ± 14,2 мл соответственно, между показателями статистически значимых различий не установлено (табл . 1) .
Таблица 1. Распространенность разработанных эхокардиографических критериев у больных тромбоэмболией легочной артерии
Параметры Группа больных тромбоэмболией легочной артерии Р1 Р2 р3
1 группа, летальный исход 2 группа, нестабильная гемодинамика 3 группа, стабильная гемодинамика
п 42 51 193 - - -
Средние значения объема трикуспидальной регургитации, мл, М ± Бй 38,7 ± 19,9 44,7 ± 17,5 41,3 ± 14,2 0,13 0,32 0,15
Отношение объема трикуспидальной регургитации к объему правого предсердия
Средние значения, М ± Бй 0,57 ± 0,2 0,66 ± 0,31 0,48 ± 0,18 0,11 < 0,01 < 0,01
Значения от 0 до 0,6, п (%) 8 (19,0) 13 (25,5) 66 (34,2) 0,46 0,06 0,24
Значения от 0,6 до 1,0, п (%) 24 (57,1) 27 (52,9) 72 (37,3) 0,69 0,02 0,04
Значения > 1,0, п (%) 10 (23,9) 11 (21,6) 55 (28,5) 0,79 0,55 0,32
Отношение объема трикуспидальной регургитации к ударному объему сердца
Средние значения, М ± Бй 2,62 ± 1,49 1,85 ± 1,05 1,12 ± 0,78 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Значения до 1,4, п (%) 0 1 (1,9) 172 (89,1) 0,37 < 0,01 < 0,01
Значения > 1,4, п (%) 42 (100) 50 (98,1) 21 (10,9) 0,37 < 0,01 < 0,01
Градиент давления на клапане легочной артерии
Средние значения, мм рт. ст., М ± Бй 5,7 ± 1,3 14,3 ± 2,2 20,6 ± 3,8 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Значения от 4 до 12, п (%) 42 (100) 2 (3,9) 0 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Значения от 12 до 16, п (%) 0 48 (94,2) 6 (3,1) < 0,01 < 0,01 < 0,01
Значения > 16, п (%) 0 1 (1,9) 187 (96,9) < 0,01 < 0,01 < 0,01
Давление в стволе легочной артерии
Средние значения, мм рт. ст., М ± Бй 52,4 ± 18,6 44,4 ± 17,3 32,7 ± 14,7 0,03 < 0,01 < 0,01
Значения от 12 до 24, п (%) 0 0 42 (21,8) 0,99 < 0,01 < 0,01
Значения от 25 до 34, п (%) 2 (4,8) 10 (19,6) 73 (37,8) 0,04 < 0,01 0,02
Значения от 35 до 44, п (%) 5 (11,9) 35 (68,6) 64 (33,1) < 0,01 < 0,01 < 0,01
Значения > 45, п (%) 35 (83,3) 6 (11,8) 14 (7,3) < 0,01 < 0,01 0,29
Отношение градиента давления на клапане легочной артерии к градиенту давления на трикуспидальном клапане
Средние значения, М ± Бй 8,39 ± 2,89 4,3 ± 2,32 1,43 ± 0,42 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Значения от 1 до 2, п (%) 0 0 147 (76,2) 0,99 < 0,01 < 0,01
Значения от 2 до 4, п (%) 6 (14,3) 37 (72,5) 46 (23,8) < 0,01 0,18 < 0,01
Значения от 4 до 8, п (%) 36 (85,7) 14 (27,5) 0 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Примечания: р, — статистическая значимость отличий между 1 и 2 группами; р2 — статистическая значимость отличий между 1 и 3 группами; р3 — статистическая значимость отличий между 2 и 3 группами
По аналогии с определением степени регургитации регургитации к объему правого предсердия. В 4 группе было определено отношение объема трикуспидальной оно было не выше 0,36, а гемодинамически значимая
диагностических характеристик . Различия считались статистически значимыми при р < 0,05 .
РЕЗУЛЬТАТЫ
Установлено, что расчетный объем трикуспидальной регургитации за одну систолу в сравниваемых группах без дисфункции ПЖ был не более 21 мл, в среднем
ORIGINAL STUDY ARTICLES 420 -
ТЭЛА статистически значимо чаще регистрировалась при значениях более 0,6 (р < 0,01) . При сравнении средних значений данных параметров установлено, что у больных со смертельным исходом и нестабильной гемодинамикой они были статистически значимо больше, чем у больных со стабильной гемодинамикой .
У больных с отсутствием признаков перегрузки правых отделов сердца отношение объема тока крови в полость правого предсердия к току крови в легочный ствол колебалось в диапазоне от 0,24 до 0,47 и в среднем составляло 0,32 ± 0,06, что статистически значимо меньше, чем в остальных группах исследования (р < 0,01) При сравнении средних значений было установлено, что чем выше значения этого показателя, тем более гемодинамически значимый и прогностически неблагоприятный характер имела ТЭЛА. Определен пороговый уровень данного параметра, который составил 1,4 . При значениях ниже данного показателя состояние больного было статистически значимо более гемодинамически стабильным, что подтверждается распространенностью данных показателей в сравниваемых группах .
Расчетный градиент давления на клапане легочной артерии у больных без нарушений внутрисердечной гемодинамики в среднем составлял 24,1 ± 2,8 мм рт . ст . Чем было тяжелее течение заболевания и гемодина-мическая нестабильность больного, тем этот показатель был статистически значимо ниже (р < 0,01) . У больных с ЭхоКГ признаками перегрузки правых отделов сердца средние значения данного показателя составляли 20,6 ± 3,8 мм рт. ст. , у гемодинамически нестабильных пациентов они были в среднем 14,3 ± 2,2 мм рт. ст. , у больных со смертельным исходом — 5,7 ± 1,3 мм рт . ст .
При отсутствии перегрузки правых отделов сердца расчетное давление в легочном стволе было в диапазоне от 2 до 12 мм рт . ст . Выраженность его повышения отражала тяжесть течения заболевания: при зна-
чениях расчетного давления в легочном стволе более 35 мм рт. ст . у большинства больных была гемодинамически значимая ТЭЛА, а при уровне более 45 мм рт. ст. — ТЭЛА с летальным исходом .
После анализа отношения градиентов давления на трикуспидальном клапане и клапане легочной артерии было установлено, что в контрольной группе этот показатель не превышает 1,0, у 76,2% больных с ге-модинамически стабильной ТЭЛА он был в интервале от 1 до 2, а у больных с гемодинамически нестабильной ТЭЛА и ТЭЛА со смертельным исходом статистически значимо чаще отмечался в интервалах от 2 до 4 и от 4 до 8 в 72,5% и 85,7% случаев соответственно (р < 0,01) .
При корреляционном анализе подтверждено значение установленных ранее параметров и их пороговых значений для тяжести течения заболевания и наступления смертельного исхода . Также верность установленных суждений подтверждают отрицательные корреляционные зависимости, где они предположительно и должны были наблюдаться .
Установлено, что для тяжести течения заболевания наибольшей значимостью обладали такие критерии, как снижение градиента давления на клапане легочной артерии < 16 мм рт ст , отношение к нему градиента давления на трикуспидальном клапане > 2, давление в легочном стволе > 25 мм рт. ст . , отношение объема трикуспидальной регургитации к ударному объему и объема трикуспидальной регургитации к объему правого предсердия (табл 2)
С высокой вероятностью смерти значимо коррелировали в порядке убывания следующие показатели: градиент давления < 12 мм рт. ст . , повышение давления в легочной артерии > 45 мм рт ст , отношение градиента давления на трикуспидальном клапане и градиента давления на клапане легочной артерии > 4, отношение трикуспидальной регургитации и ударного объема > 1,4 (табл . 3) .
Таблица 2. Корреляционные зависимости разработанных эхокардиографических критериев перегрузки правых отделов сердца и классов вероятности ранней смерти по шкале РЕБ!
Параметры Индекс PESI
Класс I Класс II Класс III Класс IV Класс V
Отношение объема трикуспидальной регургитации к объему правого предсердия
Значения от 0 до 0,6 0,64 0,31 0,23 0,18 0,01
Значения от 0,6 до 1,0 0,12 0,11 0,31 0,52 0,41
Значения > 1,0 0,28 0,15 0,21 0,27 0,69
Отношение объема трикуспидальной регургитации к ударному объему сердца
Значения до 1,4 0,44 0,1 0,14 -0,12 -0,4
Значения > 1,4 -0,47 0,1 0,14 0,56 0,68
Градиент давления на клапане легочной артерии
Значения от 4 до 12 0,19 0,28 0,34 0,72 0,99
Значения от 12 до 16 -0,34 0,18 0,78 0,59 0,37
Значения >16 0,59 0,46 0,32 -0,51 -0,62
Российский медико-биологический вестник
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Том 31, № 3, 2023 имени академика И. П. Павлова
Продолжение таблицы 2
Параметры Индекс PESI
Класс I Класс II Класс III Класс IV Класс V
Давление в стволе легочной артерии
Значения от 12 до 24 0,93 0,89 0,31 -0,23 -0,30
Значения от 25 до 34 -0,38 0,55 0,86 0,37 0,31
Значения от 35 до 44 -0,46 -0,23 0,41 0,6 0,79
Значения > 45 -0,75 -0,1 0,51 0,62 0,98
Отношение градиента давления на клапане легочной артерии к градиенту давления на трикуспидальном клапане
Значения от 1 до 2 0,49 0,59 0,39 -0,51 -0,62
Значения от 2 до 4 -0,23 -0,31 0,78 0,57 0,37
Значения от 4до8 -0,81 -0,29 0,64 0,87 0,99
Примечания: выделенные полужирным курсивом значения коэффициента корреляции имеют статистическую значимость р < 0,01; PESI — Pulmonary Embolism Severity Index (индекс тяжести тромбоэмболии легочной артерии)
Таблица 3. Корреляционная зависимость разработанных эхокардиографических критериев перегрузки правых отделов сердца и риска смерти, ассоциированной с тромбоэмболией легочной артерии, согласно критериям Европейского общества кардиологов
Параметры Риск смерти
Высокий Умеренно-высокий Умеренно-низкий Низкий
Отношение объема трикуспидальной регургитации к объему правого предсердия
Значения от 0 до 0,6 0,16 0,28 0,13 0,03
Значения от 0,6 до 1,0 0,1 0,35 0,12 0,23
Значения > 1,0 0,42 0,37 0,27 0,13
Отношение объема трикуспидальной регургитации к ударному объему сердца
Значения до 1,4 -0,37 -0,26 0,69 0,19
Значения > 1,4 0,76 0,66 0,31 0,04
Градиент давления на клапане легочной артерии
Значения от 4 до 12 0,97 0,3 0,18 0,12
Значения от 12 до 16 0,91 0,69 -0,34 0,11
Значения >16 -0,73 -0,39 0,78 0,1
Давление в стволе легочной артерии
Значения от 12 до 24 -0,88 -0,43 -0,23 0,99
Значения от 25 до 34 -0,1 0,64 0,78 -0,31
Значения от 35 до 44 0,49 0,62 0,31 -0,59
Значения > 45 0,93 0,67 0,26 -0,99
Отношение градиента давления на клапане легочной артерии к градиенту давления на трикуспидальном клапане
Значения от 1 до 2 - 0,73 - 0,28 0,46 0,79
Значения от 2 до 4 0,58 0,69 0,47 - 0,37
Значения от 4 до 8 0,89 0,62 0,28 - 0,83
Примечание: выделенные полужирным курсивом значения коэффициента корреляции имеют статистическую значимость р < 0,01
При проведении анализа ОШ были установлены были получены для установленных ранее параме-вероятности развития гемодинамически значимой тров и их пороговых значений (табл . 4) . Для больных ТЭЛА и смерти . Статистически значимые результаты ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой и смертельным
I. P. Pavlov Russian
ORIGINAL STUDY ARTICLES Vol. 31 (3) 2023 Medical Biological Herald 422 - -
Таблица 4. Значимость разработанных эхокардиографических критериев для прогнозирования характера течения и исхода тромбоэмболии легочной артерии
Параметры Показатели
р ОШ 95% ДИ
Гемодинамически значимая ТЭЛА
Градиент давления на клапане легочной артерии от 12 до 16 мм рт. ст. < 0,01 26,7 7,9-47,1
Давление в стволе легочной артерии > 35 мм рт. ст. < 0,01 16,6 8, 1 7, 4
Отношение градиента давления на клапане легочной артерии к градиенту давления на трикуспидальном клапане > 2 < 0,01 12,3 7,8-78,7
Отношение объема трикуспидальной регургитации к ударному объему сердца > 1,4 < 0,01 4,8 1,2-14,6
Отношение объема трикуспидальной регургитации к объему правого предсердия > 0,6 < 0,01 1,6 1,1-2,7
ТЭЛА со смертельным исходом
Градиент давления на клапане легочной артерии < 12 мм рт. ст. < 0,01 79,1 17,4-99,7
Давление в стволе легочной артерии > 45 мм рт. ст. < 0,01 29,6 12,1-48,7
Отношение объема трикуспидальной регургитации к ударному объему сердца > 1,4 < 0,01 14,3 1,6-8,9
Отношение градиента давления на клапане легочной артерии к градиенту давления на трикуспидальном клапане > 4 < 0,01 9,6 2,1-21,7
Отношение объема трикуспидальной регургитации к объему правого предсердия > 1 < 0,01 3,3 1,7-12,9
Примечания: ДИ — доверительный интервал, ОШ — отношение шансов, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии
Таблица 5. Чувствительность и специфичность разработанных эхокардиографических критериев тромбоэмболии легочной артерии
Параметры Диагностическая характеристика ТЭЛА
Со смертельным исходом Гемодинамически значимая
Чувствительность, % Специфичность, % Чувствительность, % Специфичность, %
Отношение объема трикуспидальной регургитации к объему правого предсердия > 0,6 78,7 52,2 64,3 53,6
Отношение объема трикуспидальной регургитации к объему правого предсердия > 1 76,4 54,1 81,1 67,3
Отношение объема трикуспидальной регургитации к ударному объему сердца > 1,4 96,3 91,7 89,4 96,8
Градиент давления на клапане легочной артерии < 12 мм рт. ст. 100 98,7 79,1 82.2
Градиент давления на клапане легочной артерии от 12 до 16 мм рт. ст. 73,6 78,7 92,7 97,8
Давление в стволе легочной артерии > 25 мм рт. ст. 66,7 78,3 68,6 88,1
Отношение градиента давления на клапане легочной артерии к градиенту давления на трикуспидальном клапане от 2 до 4 61,2 52,3 86,3 92,3
Отношение градиента давления на клапане легочной артерии к градиенту давления на трикуспидальном клапане > 4 97,6 98,7 78,4 74,5
Примечание: ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии
исходом наиболее значимыми были снижение градиента давления на клапане легочной артерии и повышение давления в легочном стволе в установленных ранее пороговых значениях . Наименьшей значимостью обладало отношение объема трикуспидальной регур-гитации к объему правого предсердия .
При определении диагностических характеристик разработанных параметров установлено, что самые
высокие диагностические чувствительность и специфичность для гемодинамически значимой ТЭЛА и ТЭЛА со смертельным исходом были у следующих ЭхоКГ критериев: градиента давления на клапане легочной артерии и его отношения к градиенту давления на трикуспидальном клапане Также не низкими были диагностические характеристики и для отношения объема трикуспидальной регургитации и ударного
объема сердца . Для давления в легочном стволе диагностические характеристики были невысокими (табл . 5).
При сравнении взаимосвязи разработанных критериев установлена высокая корреляционная зависимость отношения градиента давления на клапане легочной артерии к градиенту давления на трикуспидальном
клапане и всеми остальными критериями . Наиболее сильная взаимосвязь этого параметра была с отношением объема трикуспидальной регургитации к ударному объему сердца, что говорит о их равносильности для определения тяжести течения и прогнозирования исхода тромбоэмболии легочной артерии (табл . 6) .
Таблица 6. Коэффициенты корреляции ЭхоКГ критериев перегрузки правого желудочка у больных с тромбоэмболией легочной артерии
Параметры ЭхоКГ-критерий
Отношение объема трикуспидальной регургитации к ударному объему сердца > 1,4 Градиент давления на клапане легочной артерии < 16 мм рт. ст. Давление в стволе легочной артерии > 25 мм рт. ст. Отношение градиента давления на клапане легочной артерии к градиенту давления на трику-спидальном клапане > 4
ЭхоКГ-критерий Отношение объема трикуспидальной регургитации к объему правого предсердия > 0,6 0,89 0,34 0,36 0,64
Отношение объема трикуспидальной регургитации к ударному объему сердца > 1,4 0,6 0,67 0,91
Градиент давления на клапане легочной артерии < 16 мм рт. ст. 0,86 0,97
Давление в стволе легочной артерии > 35 мм рт. ст. 0,78
Примечания: все коэффициенты корреляции имеют статистическую значимость р < 0,01; ЭхоКГ — эхокардиографический
ОБСУЖДЕНИЕ
Большое количество исследователей по всему миру указывает на невысокие диагностические и прогностические характеристики ЭхоКГ критериев перегрузки правых отделов сердца у больных ТЭЛА [14, 15] . Это побуждает проводить дальнейшие поиски новых, более эффективных для оценки тяжести течения заболевания и прогнозирования смертельного исхода параметров, наиболее перспективными из которых являются более точные методы расчета давления в легочном стволе и установление приоритетности объемов изгнания крови из ПЖ в легочную артерию и правое предсердие . Нами разработаны новые методы их определения . Однако, несмотря на установленную возможность расчета градиента давления на клапане легочной артерии и установление высоко коррелировавших пороговых значений для определения давления в стволе легочной артерии, не удалось разработать более высоко чувствительную и специфичную методику определения данного параметра по сравнению с существующими вариантами определения систолического и среднего
давления в легочной артерии [1, 6]. При этом можно утверждать, что расчет градиента давления на клапане легочной артерии в настоящее время наиболее информативный показатель для установления тяжести течения ТЭЛА и прогнозирования ее исходов Доказана его большая диагностическая значимость по сравнению с используемыми в рутинной практике в настоящее время ЭхоКГ параметрами перегрузки правых отделов сердца [11-16].
Показатели объема трикуспидальной регургитации и его отношение к объему правого предсердия при ТЭЛА не обладали выраженными диагностическими и прогностическим характеристиками, однако их изменения на фоне терапии наглядно демонстрируют степень перегрузки правых отделов сердца, в отличие от степени трикуспидальной регургитации определяемой в настоящее время [7, 14] .
На направление большего объема тока крови при изгнании ее из ПЖ во время систолы главным образом влияет уровень давления в легочном стволе и состоятельность трикуспидального клапана, что нами предложено оценивать при помощи отношений градиентов
давления на трикуспидальном клапане и легочной артерии, а также объемов трикуспидальной регургитации и ударного объема сердца . Это более информативно по сравнению с общепринятыми ЭхоКГ критериями объемной перегрузки правых отделов сердца [11-16].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наиболее значимыми и более точными для оценки тяжести течения заболевания и прогнозирования смертельного исхода из разработанных эхокардиографических критериев перегрузки правого желудочка у больных тромбоэмболией легочной артерии являются градиент давления на клапане легочной артерии, его отношение к градиенту давления на трикуспидальном клапане, а также связанный с последним параметром показатель отношения объема трикуспидальной регургитации к ударному объему сердца .
ДОПОЛНИТЕЛЬНО
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Благодарность. Авторы выражают благодарность коллективу Национального медико-хирургического Центра имени Н. И. Пирогова за помощь в проведении исследования.
Вклад авторов: Пронин А. Г. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста, редактирование; Сивохина Н. Ю. — дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста; Гончаров М. А. — сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Funding. This study was not supported by any external sources of funding. Conflict of interests. The authors declares no conflicts of interests. Acknowledgment. The authors express their gratitude to the staff of the Pirogov National Medical and Surgical Center for their assistance in conducting the study.
Contribution of the authors: A. G. Pronin — concept and design of study, collection and processing of material, statistical processing, writing the text, editing; N. Yu. Sivokhina — design of study, collection and processing of material, statistical processing, writing the text; M. A. Goncharov — collection and processing of material, statistical processing, writing text. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS) // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, No. 4. P. 543-603. doi: 10.1093/eurheartj/ehz405
2. Багрова И.В., Кухарчик Г.А., Серебрякова В.И., и др. Современные подходы к диагностике тромбоэмболии легочной артерии // Флебология. 2012. Т. 6, № 4. С. 35-42.
3. Бернес С.А., Шмидт Е.А., Неешпапа А.Г., и др. Факторы риска развития смертельных исходов в течение года наблюдения после тромбоэмболии легочной артерии // Медицинский совет. 2019. № 5. С. 80-85. doi: 10.21518/2079-701X-2019-5-80-85
4. Ковалёва Г.В., Королёва Л.Ю., Аминева Н.В., и др. Трудности дифференциальной диагностики тромбоэмболии легочной артерии в терапевтической клинике. Разрыв дивертикула пищевода, имитирующий тромбоэмболию легочной артерии (случай из практики) // Медицинский Альманах. 2018. № 1 (52). С. 98-100.
5. Becattini C., Agnelli G. Acute treatment of venous thromboembolism // Blood. 2020. Vol. 135, No. 5. Р. 305-316. doi: 10.1182/blood.2019001881
6. Панченко Е.П., Балахонова Т.В., Данилов Н.М., и др. Диагностика и лечение тромбоэмболии легочной артерии: клинические рекомендации Евразийской ассоциации кардиологов для практических врачей (2021) // Евразийский кардиологический журнал. 2021. № 1. С. 44-77. doi: 10.38109/2225-1685-2021-1-44-77
7. Barco S., Mahmudpur S.H., Plunketka B., et al. Prognostic value of right ventricular dysfunction or elevated cardiac biomarkers in patients with low-risk pulmonary embolism: a systematic review and
meta-analysis // Eur. Heart J. 2019. Vol. 40, No. 11. Р. 902-910. doi: 10.1093/eurheartj/ehy873
8. Burgos L.M., Scatularo C.E., Cigalini I.M., et al. The addition of echocardiographic parameters to PESI risk score improves mortality prediction in patients with acute pulmonary embolism: PESI-Echo score // Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care. 2021. Vol. 10, No. 3. Р. 250-257. doi: 10.1093/ehjacc/zuaa007
9. Lahham S., Fox J.C., Thompson M., et al. Tricuspid annular plane of systolic excursion to prognosticate acute pulmonary symptomatic embolism (TAPSEPAPSE study) // J. Ultrasound Med. 2019. Vol. 38, № 3. Р. 695-702. doi: 10.1002/jum.14753
10. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен // Флебология. 2018. Т. 12, № 3. С. 146-240. doi: 10.17116/flebo20187031 146
11. Нетылько Ю.Э, Тетерина М.А., Писарюк А.С., и др. Прогностическое значение эхокардиографических параметров у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии // Клиническая фармакология и терапия. 2021. Т. 30, № 3. С. 52-56. doi: 10.32756/0869-5490-2021-3-52-56
12. Неклюдова Г.В., Науменко Ж.К. Диагностические возможности ультразвуковых методов исследования в пульмонологической практике // Пульмонология. 2017. Т. 27, № 2. С. 283-290. doi: 10.18093/0869-0189-2017-27-2-283-290
13. Джиоева О.Н., Орлов Д.О., Никитин И.Г. Эхокардиография в неотложной кардиологии. Часть 2. Ультразвуковое исследование сердца и легких // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2020. Т. 9, № 3. С. 49-58. doi: 10.17802/2306-1278-2020-9-3-49-58
14. Lyhne M.D., KabrheL C., Giordano N., et al. The echocardiographic ratio tricuspid annular plane systolic excursion/pulmonary arterial systolic pressure predicts short-term adverse outcomes in acute pulmonary embolism // Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2021. Vol. 22, No. 3. Р. 285-294. doi: 10.1093/ehjci/jeaa243
15. Кочмарева Е.А., Кокорин В.А., Волкова А.Л., и др. Современные возможности прогнозирования клинического течения и исхода тромбоэмболии легочной артерии // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2017. Т. 12, № 4. С. 476-483. doi: 10.14300/mnnc.2017.12133
16. Баутин А.Е., Осовских В.В. Острая правожелудочковая недостаточность // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2018. Т. 15, № 5. С. 74-86. doi: 10.21292/2078-5658-2018-15-5-74-86
17. Эрлих А.Д., Барбараш О.Л., Бернс С.А., и др. Шкала SIRENA для оценки риска госпитальной смерти у пациентов с острой лёгочной эмболией // Российский кардиологический журнал. 2020. Т. 25, № 4S. С. 4231. doi: 10.15829/1560-4071-2020-4231
18. Arshad N., Bjori E., Hindberg K., et al. Recurrence and mortality after first venous thromboembolism in a large population-based cohort // J. Thromb. Haemost. 2017. Vol. 15, No. 2. Р. 295-303. doi: 10.1111/jth.13587
19. Шейпак А.А. Гидравлика и гидропневмопривод. Основы механики жидкости и газа. 6-е изд. М.: ИНФРА-М; 2017.
20. Евлахов В.И., Пуговкин А.П., Рудакова Т.Л., и др. Введение в физиологию сердца. СПб.: СпецЛит; 2019.
REFERENCES
1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41(4):543-603. doi: 10.1093/eurheartj/ehz405
2. Bagrova IV, Kukharchik GA, Serebriakova VI, et al. The modern approaches to diagnostics of pulmonary embolism. Flebologiya. 2012;6(4):35-42. (In Russ).
3. Berns SA, Schmidt EA, Neeshpapa AG, et al. Risk factors associated with the development of death events during the first year of follow-up after pulmonary thromboembolism. Medical Council. 2019;(5):80-5. (In Russ). doi: 10.21518/2079-701X-2019-5-80-85
4. Kovaleva GV, Koroleva LYu, Amineva NV, et al. The difficulties in differential diagnosis of pulmonary thromboembolism in a therapeutic clinic. The rupture of the diverticulum of esophagus, imitating thromboembolism of the pulmonary artery (case from practice). MeditsinskiyAlmanakh. 2018;(1):98-100. (In Russ).
5. Becattini C, Agnelli G. Acute treatment of venous thromboembolism. Blood. 2020;135(5):305-16. doi: 10.1182/blood.2019001881
6. Panchenko EP, Balahonova TV, Danilov NM, et al. Diagnosis and management of pulmonary embolism: Eurasian Association of Cardiology (EAC) Clinical Practice Guidelines (2021). Eurasian Heart Journal. 2021;(1):44-77. (In Russ). doi: 10.38109/2225-1685-2021-1-44-77
7. Barco S, Mahmudpur SH, Plunketka B, et al. Prognostic value of right ventricular dysfunction or elevated cardiac biomarkers in patients with low-risk pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2019;40(1 1):902-10. doi: 10.1093/eurheartj/ehy873
8. Burgos LM, Scatularo CE, Cigalini IM, et al. The addition of echocardiographic parameters to PESI risk score improves mortality prediction in patients with acute pulmonary embolism: PESI-Echo score. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2021 ;10(3):250—7. doi: 10.1093/ehjacc/zuaa007
9. Lahham S, Fox JC, Thompson M, et al. Tricuspid annular plane of systolic excursion to prognosticate acute pulmonary symptomatic embolism (TAPSEPAPSE study). J Ultrasound Med. 2019;38(3):695-702. doi: 10.1002/jum.14753
10. Russian Clinical Guidelines for the Diagnostics and Treatment of
Chronic Venous Diseases. Flebologiya. 2018;12(3):146-240. (In Russ). doi: 10.17116/flebo20187031 146
11. Netylko JE, Teterina MA, Pisaryuk AS, et al. Prognostic value of echocardiographic parameters in patients with pulmonary embolism. Klinicheskaya Farmakologiya i Terapiya. 2021;30(3):52-6. (In Russ). doi: 10.32756/0869-5490-2021-3-52-56
12. Neklyudova GV, Naumenko ZhK. Ultrasound diagnostic opportunities in pulmonology. Russian Pulmonology. 2017;27(2):283—90. (In Russ). doi: 10.18093/0869-0189-2017-27-2-283-290
13. Dzhioeva ON, Orlov DO, Nikitin IG. Echocardiography in acute cardiovascular care. Part 2. Cardiac and lung ultrasound examination. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2020;9(3):49-58. (In Russ). doi: 10.17802/2306-1278-2020-9-3-49-58
14. Lyhne MD, Kabrhel C, Giordano N, et al. The echocardiographic ratio tricuspid annular plane systolic excursion/pulmonary arterial systolic pressure predicts short-term adverse outcomes in acute pulmonary embolism. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2021 ;22(3):285—94. doi: 10.1093/ehjci/jeaa243
15. Kochmareva EA, Kokorin VA, Volkova AL, et al. Modern possibilities of prediction of clinical course and outcome of pulmonary embolism. Medical News of North Caucasus. 2017;12(4):476-83. (In Russ). doi: 10.14300/mnnc.2017.12133
16. Bautin AE, Osovskikh VV. Acute right ventricular failure. Messenger of Anesthesiology and Resuscitation. 2018;15(5):74-86. (In Russ). doi: 10.21292/2078-5658-2018-15-5-74-86
17. Erlikh AD, Barbarash OL, Berns SA, et al. SIRENA score for inhospital mortality risk assessment in patients with acute pulmonary embolism. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(4S):4231. (In Russ). doi: 10.15829/1560-4071-2020-4231
18. Arshad N, Bjori E, Hindberg K, et al. Recurrence and mortality after first venous thromboembolism in a large population-based cohort. J Thromb Haemost. 2017;15(2):295-303. doi: 10.1111/jth.13587
19. Sheypak AA. Gidravlika i gidropnevmoprivod. Osnovy mekhaniki zhidkosti i gaza. 6th ed. Moscow: INFRA-M; 2017. (In Russ).
20. Evlakhov VI, Pugovkin AP, Rudakova TL, et al. Vvedeniye v fiziologiyu serdtsa. Saint-Petersburg: SpetsLit; 2019. (In Russ).
ОБ АВТОРАХ
*Пронин Андрей Геннадьевич, д.м.н., доцент; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8530-2467; eLibrary SPIN: 6285-5800; e-mail: lek32@yandex.ru
Сивохина Наталья Юрьевна, к.м.н.;
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4553-6389;
eLibrary SPIN: 8920-2670; e-mail: sivokhinan24@mail.ru
Гончаров Михаил Александрович;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6991-1599;
eLibrary SPIN: 6178-1890; e-mail: drmihailgoncharov@gmail.com
AUTHOR'S INFO
*Andrey G. Pronin, MD, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8530-2467; eLibrary SPIN: 6285-5800; e-mail: lek32@yandex.ru
Natal'ya Yu. Sivokhina, MD, Cand. Sci. (Med.); ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4553-6389; eLibrary SPIN: 8920-2670; e-mail: sivokhinan24@mail.ru
Mikhail A. Goncharov;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6991-1599;
eLibrary SPIN: 6178-1890; e-mail: drmihailgoncharov@gmail.com
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
