CC BY
17
Original report
DOI: 10.17650/2222-1468-2023-13-2-35-43
C«D
Пембролизумаб в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи: клинические исследования и реальная практика
Ю.В. Алымов1, И.С. Романов1, 2, А.В. Игнатова1, 3
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115522 Москва, Каширское шоссе, 24;
2ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997Москва, ул. Островитянова, 1;
3ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; Россия, 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6 Контакты: Юрий Владимирович Алымов [email protected]
Рецидивный и метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи - патология, плохо поддающаяся лечению. Медиана общей выживаемости при использовании стандартных химиотерапевтических режимов не превышает 11 мес. Одним из факторов, снижающих эффективность лечения, является частота развития тяжелых нежелательных явлений, которые при применении стандартных режимов терапии отмечаются у каждого второго пациента. Более того, даже при достижении выраженной регрессии опухоли при использовании стандартной химиотерапии эффект кратковременен. Появление иммуноонкологических препаратов, в частности пембролизумаба, способствует решению этих проблем. Клинические исследования и практическое применение данного препарата демонстрируют, что в 1-й или 2-й линии лекарственной терапии рецидивного и метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи пембролизумаб позволяет добиться стойкого ответа на лечение, повысить показатели общей выживаемости и снизить частоту развития побочных эффектов.
Ключевые слова: иммунотерапия, лекарственное лечение, пембролизумаб, пемброриа, карцинома, голова и шея, плоскоклеточный рак
Для цитирования: Алымов Ю.В., Романов И.С., Игнатова А.В. Пембролизумаб в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи: клинические исследования и реальная практика. Опухоли головы и шеи 2023;13(2):35-43. Э01: 10.17650/2222-1468-2023-13-2-35-43
Pembrolizumab in treatment of head and neck squamous cell carcinoma: clinical cases and real-world practice
Yu.V. Alymov', I.S. Romanov1'2, A.V. Ignatova1'3
'N.N. Blokhin National Research Institute of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522, Russia; 2Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia; 3Peoples' Friendship University of Russia; 6Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198, Russia
Contacts: Yuri Vladimirovich Alymov [email protected]
Recurrent and metastatic head and neck squamous cell carcinoma is a hard-to-treat pathology. Median overall survival for standard chemotherapy regimens does not exceed 11 months. One of the factors decreasing treatment effectivenes-sis frequency of severe adverse events which are observed in every 2nd patient during standard therapy regimens. Moreover, even if notable tumor regression is achieved, this effect is transient. Development of immunotherapy drugs, namely pembrolizumab, helps solve these problems. Clinical trials and real-world use of the drug show that in the 1st and 2nd therapy lines for recurrent and metastatic head and neck squamous cell carcinoma, pembrolizumab allows to achieve persistent treatment response, increase overall survival, and decrease the frequency of adverse events.
Keywords: immunotherapy, drug treatment, pembrolizumab, pembroria, carcinoma, head and neck, squamous cell carcinoma
For citation: Alymov Yu.v., Romanov I.S., Ignatova A.v. pembrolizumab in treatment of head and neck squamous cell carcinoma: clinical cases and real-world practice. Opukholi golovy i shei = Head and Neck Tumors 2023,"13(2)35-43. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-1468-2023-13-2-35-43
Введение
На долю впервые выявленных злокачественных опухолей головы и шеи приходится около 6,3 % случаев всех впервые обнаруженных злокачественных новообразований. В структуре заболеваемости рак головы и шеи занимает 6-е место после рака кожи, молочной железы, легкого, ободочной кишки и предстательной железы [1].
Следует отметить, что, несмотря на существенное гистологическое разнообразие злокачественных новообразований головы и шеи, 90 % опухолей представлены плоскоклеточным раком [2, 3]. Новообразования головы и шеи чаще всего локализуются в доступных визуализации анатомических зонах, но в 50 % случаев они выявляются на запущенных стадиях (ГГГ—ГУ стадии). В первую очередь это связано с недостаточной образованностью и ответственностью населения, страхом перед онкологической патологией, поздней обращаемостью к врачам. После первичного лечения рецидивы заболевания зачастую оказываются нерезектабельными и отмечаются примерно у 50 % пациентов с местно-рас-пространенными процессами [4—6]. Для данной когорты больных единственной возможной опцией является лекарственное лечение. В связи с этим анализ эффективности и безопасности существующих и новых схем лекарственной терапии, в том числе в реальной клинической практике, крайне актуален.
Лекарственное лечение рецидивного неоперабельного или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи
Химиотерапия и ингибитор рецепторов эпидермаль-ного фактора роста. Лечение рецидивного неоперабельного и метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ) остается значимой проблемой современной онкологии. Это связано со сложностью выбора схем лекарственной терапии данной категории больных с учетом проведенного ранее лечения, зачастую неудовлетворительным общим состоянием, обусловленным им, а также непосредственно опухолевой патологией, низкой эффективностью существующих схем лечения (на терапию отвечают примерно 1/3 пациентов) [7].
В качестве монохимиотерапии используются цис-платин, таксаны, метотрексат, фторурацил и капеци-табин [8—12], а в качестве полихимиотерапии — сочетание препаратов платины и фторурацила, а также платины и таксанов. Однако, по результатам различных исследований, на фоне этого лечения медиана времени до прогрессирования составляет 3,3—3,5 мес, медиана общей выживаемости (ОВ) — 7,4—10,7 мес [13—15].
В связи с низкой эффективностью цитотоксиче-ской химиотерапии в клиническую практику был внедрен цетуксимаб, представляющий собой химерные моноклональные антитела к рецепторам эпидермаль-ного фактора роста [16]. Монотерапия цетуксимабом была изучена в 3 клинических исследованиях II фазы при платинорезистентном ПРГШ [17—19]. В 2 исследованиях цетуксимаб сочетали с препаратом платины, в 1 он использовался в монорежиме. Исходы лечения во всех 3 исследованиях оказались одинаковыми. Объективные ответы на лечение наблюдались в 10—13 % случаев, контроль над заболеванием варьировал от 46 до 55 % случаев, а медиана ОВ составила 5,2—6,1 мес. Схожесть результатов независимо от использования цетук-симаба в монорежиме или в сочетании с препаратами платины объяснялась непосредственным эффектом данного лекарственного средства,а не добавлением препаратов платины. Более того, медиана ОВ была сопоставима с этим показателем в рандомизированных исследованиях по оценке эффективности химиотерапии 1-й линии рецидивного неоперабельного и метастатического ПРГШ и была на 2,5 мес выше, чем в группе пациентов исторического контроля, получавших хи-миотерапевтическое лечение во 2-й линии по поводу платинорезистентного рака головы и шеи [20].
Применение цетуксимаба в составе полихимиотерапии в 1-й линии было изучено в исследовании EXTREME, включавшем 442 пациента [15]. Добавление этого препарата к химиотерапии позволило существенно увеличить медиану ОВ (в группе цитотоксической химиотерапии она составила 7,4 мес, в группе цетуксима-ба — 10,1 мес; отношение рисков (ОР) 0,80; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,64—0,99; p = 0,04), выживаемости без прогрессирования (3,3 и 5,6 мес соответственно; ОР 0,54; p <0,001) и частоту ответов (20 и 36 % соответственно; p <0,001). Немаловажно, что частота возникновения тяжелых побочных эффектов III—IV степени тяжести достоверно не различалась между группами. Частота развития анемии в группе химиотерапии составила 19 %, в группе цетуксимаба с химиотерапией — 3 %, нейтропении — 23 и 22 % соответственно, тром-боцитопении — по 11 % в обеих группах.
В дальнейшем была предпринята попытка снижения токсичности схемы полихимиотерапии с цетукси-мабом путем замены фторурацила на доцетаксел. В рандомизированном открытом исследовании пациенты контрольной группы с неоперабельным рецидивным или метастатическим раком головы и шеи получали цетуксимаб в сочетании с цисплатином и фторураци-лом (режим EXTREME), а пациенты исследуемой
группы —цетуксимаб с цисплатином и доцетакселом (режим TPEx) [21]. Замена фторурацила на доцетаксел в действительности показала свой эффект: частота побочных эффектов IV степени тяжести в исследуемой и контрольной группах составила 34 и 50 % соответственно (p <0,001). В результате в исследуемой группе 6 циклов лечения смогли завершить 73 % больных, а в контрольной группе — 53 %. Онкологическая эффективность достоверно не различалась между группами. Медиана выживаемости в исследуемой группе оказалась равной 14,5 мес против 13,4 мес в контрольной группе (p = 0,15); показатели 2-летней ОВ составили 28,6 и 21,0 % соответственно.
Несмотря на достигнутые успехи в снижении токсичности и повышении эффективности химиотерапев-тического лечения, результаты оказались далеки от идеальных.
Иммунотерапия в лечении плоскоклеточного рака органов головы и шеи. В 2018 г. американский ученый J.P. Allison и японский исследователь T. Honjo получили Нобелевскую премию за разработку методики иммунотерапии злокачественных опухолей. Эта методика основана на блокировании опухолевых клеток от ускользания от иммунной системы человека. Данное открытие послужило стимулом к развитию новой эры лечения злокачественных новообразований человека, в том числе ПРГШ.
Феномен ускользания опухоли от иммунного ответа объясняется гиперэкспрессией лигандов программируемой клеточной гибели 1 (programmed cell death 1, PD-1) на опухолевых клетках, которые подавляют активацию цитотоксических Т-лимфоцитов. При ПРГШ гиперэкспрессия этих лигандов встречается часто (до 80 % случаев) [22, 23]. Именно для данной контрольной точки был разработан новый класс противоопухолевых препаратов, которые получили название иммунотерапевтических. Одним из них является пем-бролизумаб, препятствующий взаимодействию лиган-да PD-L на опухолевых клетках с рецептором PD-1 цитотоксических Т-лимфоцитов, благодаря чему происходит активация иммунного противоопухолевого ответа в организме человека.
Впервые эффективность пембролизумаба была оценена в многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы KEYN0TE-040. В группу пембролизу-маба вошли 247 пациентов, в контрольную группу — 248 пациентов, получавших метотрексат, доцетаксел или цетуксимаб в монорежиме [24]. Следует отметить, что в исследование были включены больные, которые ранее получили платиносодержащие химиотерапевтиче-ские комбинации по поводу нерезектабельных рецидивов или отдаленных метастазов ПРГШ. Таким образом, пем-бролизумаб использовался во 2-й и последующих линиях терапии, когда обычно ожидается менее значимый ответ по сравнению с 1-й линией химиотерапии. Этот препарат
достоверно повышал медиану ОВ до 8,4 мес по сравнению со стандартной терапией (6,9 мес) (p = 0,016). При экспрессии PD-L1 в опухоли более 50 % различие в медиане выживаемости возрастало еще больше (11,6 мес против 6,6 мес; p = 0,0014). Несмотря на отсутствие прямого сравнения, анализ данных литературы показал, что у определенной когорты пациентов эффективность пем-бролизумаба в монорежиме во 2-й линии была выше, чем при стандартной цитотоксической химиотерапии 1-й линии — цетуксимабом в монорежиме. Более того, апостериорный анализ продемонстрировал, что в группе больных, которые в рамках исследования были переведены на пембролизумаб в связи с прогрессировани-ем заболевания, возникшим на фоне стандартной химиотерапии, медиана ОВ увеличивалась до 20,1 мес. Отмечались разнообразные нежелательные явления, такие как гипотиреоз, общая слабость, диарея, кожная сыпь, анемия, тошнота, мукозит, алопеция, нейтропе-ния, пневмонит, колит, гепатит, синдром Гийена-Бар-ре, инфузионные реакции (63 % случаев). Однако частота развития тяжелых нежелательных явлений (III степени и выше) была достоверно ниже в группе пем-бролизумаба (13 % против 36 %), в связи с чем большинство пациентов получали иммунотерапию в непрерывном режиме.
Снижение частоты возникновения нежелательных явлений не могло не сказаться положительно на качестве жизни пациентов в группе пембролизумаба. Так, в исследовании KEEN0TE-40 проводилась оценка таких параметров, как физическая, социальная, рабочая активность, эмоциональное и когнитивное состояния, степень снижения либидо. Было установлено, что в группе пем-бролизумаба ухудшение качества жизни наблюдалось у 24,9 % больных, в то время как в группе стандартных режимов лечения — у 42,5 % [25].
На текущий момент доступны данные о 6-летних результатах исследования KEYN0TE-040. По прошествии времени эффект от использования пембролизу-маба сохранялся: показатели ОВ были практически в 3 раза выше, чем в группе стандартной химиотерапии (6,5 % против 2,4 %). При этом в подгруппе пациентов с показателем доли опухоли (tumor proportion score, TPS) >50 % этот показатель возрастал до 8,9 %. За 6-летний период наблюдения частота развития нежелательных явлений сохраняла тенденцию, отмеченную при первичном анализе. Так, в группе пембролизумаба они отмечались гораздо реже, чем в контрольной группе (13,4 % против 36,8 %) [26].
В дальнейшем пембролизумаб был включен в терапию 1-й линии рецидивного или метастатического нерезектабельного ПРГШ. Данная рекомендация основывалась на многоцентровом клиническом исследовании III фазы (KEYN0TE-048) с участием 882 пациентов [27]. В его рамках 301 больной получил пембролизумаб в монорежиме, 281 — в сочетании
с химиотерапией (цисплатин/карбоплатин с фторура-цилом) и 300 — химиотерапию по схеме EXTREME (це-туксимаб с цисплатином/карбоплатином и фторураци-лом). При анализе данных было установлено, что использование пембролизумаба в монорежиме повышало показатель ОВ по сравнению со схемой EXTREME в группе пациентов с комбинированным показателем позитивности (Combined Positive Score, CPS — количество окрашенных PD-L1-клеток (опухолевых и лимфо-идных) по отношению к общему числу жизнеспособных опухолевых клеток, умноженное на 100) >20 (медиана выживаемости 14,9 мес против 10,7 мес; ОР 0,61; 95 % ДИ 0,45-0,83; p = 0,0007) и в группе больных с CPS от 1 до 20 (12,3 мес против 10,3 мес; ОР 0,78; 95 % ДИ 0,64-0,96; p = 0,0086). Кроме того, в общей группе пациентов без учета показателя CPS достоверных различий в показателях выживаемости отмечено не было (11,6 мес против 10,7 мес; ОР 0,85; 95 % ДИ 0,71-1,03).
Частота объективных ответов в группе монотерапии пембролизумабом была ниже по сравнению с группой цетуксимаба (16,9 % против 36 %). Однако применение пембролизумаба позволило практически в 2 раза увеличить частоту полных ответов на лечение (4,7 % против 2,7 %) и значимо повышало длительность ответа на терапию: медиана длительности ответа в группе пембролизумаба в монорежиме составила 22,6 мес, а в группе цетуксимаба — всего лишь 4,5 мес [28].
Достоверное увеличение медианы ОВ также было отмечено в группе больных, получавших пембролизумаб в сочетании с химиотерапией. Улучшение показателей ОВ было зафиксировано в общей группе больных на фоне пембролизумаба с химиотерапией (13,0 мес против 10,7 мес; ОР 0,77; 95 % ДИ 0,63-0,93; p = 0,0034), у пациентов с CPS >20 (14,7 мес против 11,0 мес; ОР 0,60; 95 % ДИ 0,45-0,82; p = 0,0004) и в группе пациентов с CPS от 1 до 20 (13,6 мес против 10,4 мес; ОР 0,65; 95 % ДИ 0,53-0,80;p <0,0001) [27].
Одновременное применение полихимиотерапии и пембролизумаба позволило достичь частоты объективных ответов, аналогичной той, что наблюдалась в группе EXTREME (36,3 % против 36,3 %), а также в 2 раза увеличить частоту полных ответов (6,0 % против 2,9 %). Помимо прочего, эффект данного препарата, как и в случае его использования в монорежиме, выражался в удлинении интервала сохранения ответа на лечение (медиана составила 6,7 мес против 4,3 мес). При этом в подгруппе пациентов с CPS >20 добавление пембролизумаба к химиотерапии увеличивало частоту объективных ответов до 43,7 % [29]. Важно отметить, что на фоне таксансодержащих схем время от рандомизации до прогрессирования на терапии в рамках исследования плюс время до последующей терапии, плюс время до прогрессирования на последующей терапии (ВБП-2) после завершения лечения пемброли-зумабом в сочетании с химиотерапией было выше,
чем после полихимиотерапии по схеме EXTREME (ОР 0,67; 95 % ДИ 0,48-0,93; p = 0,00788).
Результаты отсроченного анализа также продемонстрировали увеличение показателей ОВ на фоне применения пембролизумаба (табл. 1, 2).
Частота развития нежелательных явлений любой степени тяжести при использовании пембролизумаба в сочетании с химиотерапией и схемы EXTREME была сопоставимой: 95,7 % против 96,9 %. При этом применение пембролизумаба в монорежиме позволило достоверно уменьшить данный показатель (до 58,3 % случаев). Аналогичная картина наблюдалась при оценке частоты развития нежелательных явлений III степени тяжести и выше: 71,7 % против 69,3 %. При использовании пембролизумаба в монорежиме данный показатель оказался равен 17,0 %.
В 2022 г. были представлены результаты анализа 5-летней эффективности пембролизумаба в 1-й линии лекарственного лечения ПРГШ. Несмотря на длительность наблюдения, показатели в группе пемброли-зумаба оказались ошеломляющими. В общей группе на фоне применения пембролизумаба в монорежиме 5-летняя ОВ составила 14,4 %, в группе EXTREME — 6,5 %. По мере увеличения CPS его эффективность нарастала: при CPS >1 показатели 5-летней ОВ в группе пембролизумаба составили 15,4 %, в группе EXTREME — 5,5 %, а при CPS >20—19,9 и 7,4 % соответственно. При сочетании данного препарата с химиотерапией в группе CPS >20 эти показатели оказались равными 23,9 %, в группе EXTREME — 6,4 %; при CPS >1—18,2 и 4,3 % соответственно; в общей популяции — 16,0 и 5,2 % соответственно. Частота развития нежелательных явлений III—V степени тяжести при сочетании пемброли-зумаба с химиотерапией достоверно не различалась с контрольной группой (71,6 % против 69,3 %), однако при использовании пембролизумаба в монорежиме существенно уменьшалась (до 17,0 %) [30].
На сегодняшний день в реальной клинической практике и в ходе систематических обзоров получены немногочисленные данные об эффективности и безопасности пембролизумаба. Так, в несравнительное исследование W.C. Chen и соавт. были включены 22 больных рецидивным/метастатическим ПРГШ [31]. Большинство пациентов (n = 17) получали пембролизумаб во 2-й и последующих линиях после предшествующей лекарственной терапии, и лишь 5 пациентам препарат был назначен в 1-й линии. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 140 дней, ОВ — 169 дней. Контроль над заболеванием зафиксирован в 59,1 % случаев, при этом полный ответ отмечался у 9,1 % пациентов, частичный — у 22,7 %, стабилизация — у 27,3 %. В представленном исследовании наблюдался хороший профиль безопасности препарата. Так, частота развития нежелательных явлений составила 27,27 %, при этом лишь в 4,54 % случаев отмечались нежелательные
Таблица 1. Четырехлетняя общая выживаемость в группах EXTREME и пембролизумаба в монорежиме в зависимости от комбинированного показателя позитивности (Combined Positive Score, CPS)
Table 1. Four-year overall survival in the EXTREME andpembrolizumab as monotherapy groups depending on the Combined Positive Score (CPS)
Популяция Общая выживаемость, % Прибавка к выживаемости, %
Population
Пембролизумаб EXTREME Survival improvement, %
CPS >20 21,6 8 13,6
CPS >1 16,7 5,9 10,8
Общая группа Total group 15,4 6,6 8,8
Таблица 2. Четырехлетняя общая выживаемость в группах EXTREME и пембролизумаба в сочетании с химиотерапией в зависимости от комбинированного показателя позитивности (Combined Positive Score, CPS)
Table 2. Four-year overall survival in the EXTREME and pembrolizumab in combination with chemotherapy groups depending on the Combined Positive Score (CPS)
Популяция Общая выживаемость, % Прибавка к выживаемости. % Survival improvement. %
Population Пембролизумаб + химиотерапия EXTREME
CPS >20 28,6 6,6 22
CPS >1 21,8 4,1 17,7
Общая группа Total group 19,4 4,5 14,9
явления III степени тяжести. Нежелательные явления IV—V степени зафиксированы не были.
В 2022 г. был опубликован метаанализ, посвященный оценке эффективности различных режимов лекарственного лечения, применяемых во 2-й линии при рецидивном и/или метастатическом ПРГШ [32]. В анализ были включены 23 исследования, в которых анализировался эффект различных препаратов и их комбинаций (стандартная химиотерапия — доцетаксел, ме-тотрексат или цетуксимаб); ингибиторы PD-1; палбоци-клиб, тивантиниб, сорафениб, вандетаниб, гефитиниб, дурвалумаб, фторурацил со стандартной химиотерапией, афатиниб и др.). Лишь афатиниб и ингибиторы PD-1 увеличивали показатели ОВ и выживаемости без про-грессирования по сравнению со стандартными режимами терапии. Выживаемость без прогрессирования на фоне применения ингибиторов PD-1 была несколько ниже, чем в группе афатиниба (ОР 1,1; 95 % ДИ 1,0—1,2). Однако в группе PD-1-ингибиторов наблюдались лучшие показатели ОВ (ОР 0,92; 95 % ДИ 0,83-1,0) и значимое снижение вероятности развития тяжелых нежелательных явлений (>III степени тяжести) (ОР 0,39; 95 % ДИ 0,28-0,53).
В ретроспективном исследовании, проведенном в Австралии с участием 78 пациентов, получавших ингибиторы PD-1 в 1-й линии, медиана выживаемости без прогрессирования составила 4 мес, а медиана ОВ — 11 мес [33].
Ретроспективный анализ данных, проведенный японскими коллегами, показал, что на фоне пембролизумаба в 1-й линии показатели общей и безрецидивной 1-летней выживаемости составили 64,5 и 54,9 % соответственно [34]. Следует отметить, что 50 % пациентов получали этот препарат в монорежиме, в то время как остальные 50 % — в сочетании с химиотерапией. Полученные результаты соответствовали данным исследования KEYN0TE-048. Частота полных ответов составила 15,6 %, частичных ответов — 40,6 %, стабилизации болезни — 31,3 %. Нежелательные явления были зафиксированы у 50 % пациентов, однако лишь в 9,4 % случаев они соответствовали III степени тяжести и выше.
Учитывая редкость публикации о применении пем-бролизумаба в реальной клинической практике, которая, как правило, отличается от клинических исследований менее строгим отбором пациентов к назначению терапии по соматическому статусу и иным показателям, мы
приводим клинический случай использования данного препарата при ПРГШ.
Клинический случай
В январе 2021 г. в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России обратилась пациентка К., 1979 года рождения, с диагнозом «рак слизистой оболочки альвеолярного края нижней челюсти слева, T4aN0M0, IVA стадия». Состояние после лучевой терапии по месту жительства, проведенной в 2020 г. Гистологическое строение опухоли по данным биопсии соответствовало высокодифференци-рованному плоскоклеточному ороговевающему раку. По месту жительства в ноябре 2020 г. больной проведена дистанционная лучевая терапия в суммарной очаговой дозе (СОД) 42 Гр. На этом фоне зафиксирован продолженный рост опухоли. В феврале 2021 г. пациентке проведено хирургическое лечение: сегментарная резекция нижней челюсти слева, замещение дефекта реваскуляризирован-ным малоберцовым аутотрансплантатом, фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи слева. По данным планового гистологического исследования опухоль имеет строение инвазивного высокодифференцированного орого-вевающего плоскоклеточного рака с врастанием в кость, без достоверных признаков лечебного патоморфоза; в крае опила — комплексы рака, 32 лимфатических узла — без признаков метастатического поражения.
В связи с положительным краем резекции в марте 2021 г. проведена ререзекция нижней челюсти. По данным планового гистологического исследования характер лечения радикальный.
В октябре 2021 г. пациентке выполнена операция по поводу локального рецидива заболевания в объеме сегментарной резекции нижней челюсти, замещения дефекта кожно-мышечным лоскутом с включением большой грудной мышцы. В послеоперационном периоде проведена адъювант-ная лучевая терапия до СОД 60 Гр с еженедельным введением цетуксимаба.
В феврале 2023 г. в ходе контрольного обследования диагностирован рецидив опухоли в подбородочно-подче-люстной области (рис. 1).
В связи с ранее проведенным лечением и объемом опухолевого поражения процесс признан нерезектабельным. Пациентке на архивных блоках опухолевой ткани проведена оценка PD-L-статуса на иммуностейнере Link48 (DAKO, США) клоном 22C3. Были получены данные о положительном статусе опухоли: CPS — 50, TPS — 30. В связи с тем, что пациентка ранее не получала химио-терапевтическое лечение по поводу рецидива заболевания, а также в связи с высоким показателем CPS (>20) было принято решение о назначении пембролизумаба в монорежиме в дозировке 200 мг 1 раз в 3 нед [35]. Следует отметить, что в декабре 2022 г. в РФ был зарегистрирован первый в мире биоаналог пембролизумаба — пембро-риа. Мы публикуем первый клинический опыт терапии этим препаратом. Режимы дозирования пемброриа и схема терапии аналогичны пембролизумабу.
При контрольном осмотре в мае 2023 г. опухоль достоверно не определяется. Зафиксирован полный ответ на терапию (рис. 2).
Терапия пембролизумабом продолжена, нежелательных явлений за период наблюдения не отмечено.
V.
Й-*
ч.
Рис. 1. Магнитно-резонансная томография подбородочно-подчелюстной области. Опухоль подбородочной области (отмечена красными стрелками) размерами 5,6 х 4,7 см, распространяющаяся в левую и правую подчелюстные зоны, инфильтрирующая мышцы тканей дна полости рта и прилежащая к фрагменту нижней челюсти с участком некроза в центре
Fig. 1. Magnetic resonance imaging of the submandibular region. Tumor of the chin (red arrows), 5.6 х 4.7 cm in size, advancing into the left and right submandibular areas, infiltrating tissues of the oral floor, adjacent to the mandibular fragment, with necrotic area in the center
Рис. 2. Магнитно-резонансная томография подбородочно-подчелюст-ной области. Состояние спустя 3 мес после начала терапии пембро-лизумабом. Опухоль достоверно не определяется. В области ранее локализовавшегося новообразования — дефект мягких тканей (отмечен красной стрелкой)
Fig. 2. Magnetic resonance imaging of the submandibular region. Condition 3 months after pembrolizumab therapy. Tumor cannot be reliably identified. In the area where tumor was previously located a soft tissue defect is visible (red arrow)
Представленный клинический случай демонстрирует эффективность и безопасность пемброриа и целе-
сообразность применения этого отечественного биоаналога пембролизумаба в клинической практике.
Заключение
Несмотря на сложность лечения рецидивирующего нерезектабельного и метастатического ПРГШ, на сегодняшний день отмечена положительная тенденция в данном вопросе. В первую очередь это связано с разработкой иммуноонкологических препаратов, к которым относится пембролизумаб. Исследования KEYNOTE-040 и KEYNOTE-048 показали преимущества пембролизума-ба над стандартной химиотерапией данного заболевания и позволили зарегистрировать препарат для лечения плоскоклеточного рецидивного неоперабельного и метастатического рака головы и шеи в 1-й и 2-й линиях в мире и РФ. Эти преимущества выражались в улучшении показателей ОВ больных и снижении частоты развития тяжелых нежелательных явлений. При использовании пемброли-зумаба во 2-й линии при CPS >20 прибавка к медиане ОВ составила 4,2 мес. В 1-й линии препарат продемонстрировал прибавку к медиане ОВ во всех подгруппах больных с положительным CPS-статусом. При использовании пембролизумаба в монорежиме она была максимальной при CPS >20 и составила 8 мес, а в сочетании с химиотерапией — 6,6 мес. Не менее значимо то, что положительные эффекты пембролизумаба, отмеченные в регистрационных исследованиях, повторяются в реальной клинической практике, о чем свидетельствуют данные литературы и представленный клинический случай.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Ста-ринского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. Malignant neoplasms in Russia in 2017 (morbidity and mortality). Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. Moscow:
P.A. Herzen Moscow State Medical Research Institute — branch of the Federal State Budgetary Institution "NMIC of Radiology" of the Ministry of Health of Russia, 2018. (In Russ.).
2. El-Naggar A.K., Chan J.K.C., Grandis J.R., Slootweg P.J. WHO classification of head and neck tumours. 2017. Available at: https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classffication-Of-Tumours/WHO-Classffication-Of-Head-And-Neck-Tumours-2017
3. Sanderson R.J., Ironside J.A. Squamous cell carcinomas of the head and neck. BMJ 2002;325(7368):822-7. DOI: 10.1136/bmj.325.7368.822
4. Pignon J.P., le Maître A., Maillard E., Bourhis J. Meta-analysis
of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 2009;92(91):4-14. DOI: 10.1016/j.radonc.2009.04.014
5. Bernier J., Domenge C., Ozsahin M. et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004;350:1945-52.
DOI: 10.1056/NEJMoa032641
6. Cooper J.S., Pajak T.F., Forastiere A.A. et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004;350(19):1937-44. DOI: 10.1056/NEJMoa032646
7. Reeves T.D., Hill E.G., Armeson K.E., Gillespie M.B. Cetuximab therapy for head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review of the data. Otolaryngol Head Neck Surg 2011;144(5):676-84. DOI: 10.1177/0194599811399559
8. Jacobs C., Lyman G., Velez-Garcia E. et al. A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 1992;10(2):257-63. DOI: 10.1200/Jc0.19
9. Grau J.J., Caballero M. et al. Weekly paclitaxel for platin-resistant stage IV head and neck cancer patients. Acta Otolaryngol 2009;129(11):1294-9. DOI: 10.3109/00016480802590451
10. Catimel G., Verweij J., Mattijssen V. et al. Docetaxel (Taxotere®): An active drug for the treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 1994;5(6):533—7. DOI: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a058908
11. Guardiola E., Peyrade F., Chaigneau L. et al. Results of a randomised phase II study comparing docetaxel with methotrexate
in patients with recurrent head and neck cancer. Eur J Cancer 2004;40(14):2071-6. DOI: 10.1016/j.ejca.2004.05.019
12. Martinez-Trufero J., Isla D., Adansa J.C. et al. Phase II study
of capecita-bine as palliative treatment for patients with recurrent
and metastatic squamous head and neck cancer after previous platinum-based treatment. Br J Cancer 2010;102(12):1687—91. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605697
13. Guntinas-Lichius O., Appenrodt S., Veelken F., Krug B. Phase II study of weekly docetaxel and cisplatin in patients with advanced recurrent and metastatic head and neck cancer. Laryngoscope 2006;116(4):613-8. DOI: 10.1097/01.mlg.0000208366.34683.58
14. Gibson M.K., Li Y., Murphy B. et al. Randomized phase III evaluation of cisplatin plus fluorouracil versus cisplatin plus paclitaxel in advanced head and neck cancer (E1395): an intergroup trial
of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23(15):3562-7. DOI: 10.1200/JCO.2005.01.057
15. Vermorken J.B., Mesia R., Rivera F. et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008;359(11):1116—27. DOI: 10.1056/NEJMoa0802656
16. Grandis J., Tweardy D. Elevated levels of transforming growth factor a and epidermal growth factor receptor messenger RNA are early markers of carcinogenesis in head and neck cancer. Cancer Res 1993;53(15):3579-84.
17. Baselga J., Trigo J.M., Bourhis J. et al. Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 23(24):5568-77. DOI: 10.1200/JCO.2005.07.119
18. Herbst R.S., Arquette M., Shin D.M. et al. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2005;23(24):5578-87.
DOI: 10.1200/JCO.2005.07.120
19. Vermorken J.B., Trigo J., Hitt R. et al. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of ce-tuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastat-ic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-based therapy. J Clin Oncol 2007;25(16):2171—7. DOI: 10.1200/JCO.2006.06.7447
20. Leon X., Hitt R., Constenla M. et al. A retrospective analysis of the outcome of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to a platinum-based chemotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17(6):418-24.
DOI: 10.1016/j.clon.2005.02.014
21. Guigay J., Fayette J., Mesia R. et al. TPExtreme randomized trial: TPEx versus extreme regimen in 1st line recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). J Clin Oncol 2019;37(15):6002.
22. Badoual C., Hans S., Merillon N. et al. PD-1-expressing tumor-infiltrating T cells are a favorable prognostic biomarker in HPV-asso-ciated head and neck cancer. Cancer Res 2013;73(1):128—38. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2606
23. Zandberg D.P., Strome S.E. The role of the PD-L1: PD-1 pathway in squamous cell carcinoma of the head and neck. Oral Oncol 2014;50:627-32. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2014.04.003
24. Cohen E.E.W., Soulieres D., Le Tourneau C. et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019;393(10167):156-67. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31999-8
25. Harrington K.J., Soulieres D., Le Tourneau C. et al. Quality of Life with pembrolizumab for recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: KEYNOTE-040. J Natl Cancer Inst 2021;113(2):171—81. DOI: 10.1093/jnci/djaa063
26. Soulieres D., Harrington K.J., Le Tourneau C. et al. 658MO Pembrolizumab (pembro) vs standard-of-care (SOC) in previously treated recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): 6-year follow-up of KEYN0TE-040. Ann Oncol 2022; 33(7):S843.
27. Burtness B., Harrington K.J., Greil R. et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYN0TE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019;23;394(10212):1915—28. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32591-7
28. Rischin D., Harrington K.J., Greil R. et al. Protocol-specified final analysis of the phase 3 KEYNOTE-048 trial of pembrolizumab (pembro) as first-line therapy for recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). J Clin Oncol 2019;37(Suppl. 15):6000. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.6000
29. Harrington K.J., Burtness B., Greil R. et al. Pembrolizumab with or without chemotherapy in recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: updated results of the phase III KEYNOTE-048 study. J Clin Oncol 2023;41(4):790—802. DOI: 10.1200/JCO.21.02508
30. Tahara M., Greil R., Rischin D. et al. 659MO Pembrolizumab with or without chemotherapy for first-line treatment of recurrent/ metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): 5-year results from KEYNOTE-048. Ann Oncol 2022;33(Suppl. 7): S295—322. DOI: 10.1016/annonc/annonc1056
31. Chen W.C., Chu P.Y., Lee Y.T. et al. Pembrolizumab for recurrent/ metastatic head and neck squamous cell carcinoma in an Asian population. Medicine (Baltimore) 2017;96(52):e9519.
DOI: 10.1097/MD.0000000000009519
32. He Y., Zeng J., Wei Z. et al. Comparison of second-line treatments for patients with platinum-resistant recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review and bayesian network meta-analysis. Cancers (Basel) 2022;14(18):4472. DOI: 10.3390/cancers14184472
33. Wagner S.M., Magnes T., Melchardt T. et al. Real-world data
of palliative first-line checkpoint inhibitor therapy for head and neck cancer. Anticancer Res 2023;43(3):1273—82. DOI: 10.21873/ anticanres.16274
34. Sano D., Tokuhisa M., Takahashi H. et al. Real-world therapeutic outcomes of the pembrolizumab regimen as first-line therapy for recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: a single-center retrospective cohort study in Japan. Anticancer Res 2022;42(9):4477—84. DOI: 10.21873/anticanres.15948
35. Болотина Л.В., Владимирова Л.Ю., Деньгина Н.В. и др. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей головы и шеи. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2022;12:94—112.
Bolotina L.V., Vladimirova L.Yu., Dengina N.V. et al. Practical recommendations for the treatment of malignant tumors of the head and neck. Zlokachestvennye opuholi: Prakticheskie rekomendacii RUSSCO = Malignant Tumors: Practical Recommendations of RUSSCO #3s2. 2022;12:94—112. (In Russ.).
Вклад авторов
Ю.В. Алымов: анализ научной литературы, написание текста статьи; И.С. Романов: сбор клинических данных, научное редактирование; А.В. Игнатова: обзор литературы по теме статьи, научное редактирование. Authors' contribution
Yu.V. Alymov: analysis of scientific literature, article writing;
I.S. Romanov: clinical data collection, scientific editing;
A.V. Ignatova: literature review on the topic of the article, scientific editing.
OPRCID авторов / ORCID of authors
Ю.В. Алымов / Yu.V. Alymov: https://orcid.org/0000-0002-6851-9867 И.С. Романов / I.S. Romanov: https://orcid.org/0000-0002-5421-5985 А.В. Игнатова / A.V. Ignatova: https://orcid.org/0000-0002-6796-0968
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Публикация подготовлена при спонсорской поддержке компании BIOCAD. Funding. The publication was prepared with the sponsorship of BIOCAD.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики
Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных. Compliance with patient rights and principles of bioethics
The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of N.N. Blokhin National Research Institute of Oncology, Ministry of Health of Russia.
The patients gave written informed consent to the publication of their data.
Статья поступила: 05.06.2023. Принята к публикации: 22.06.2023. Article submitted: 05.06.2023. Accepted for publication: 22.06.2023.
