ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПЕМБРОЛИЗУМАБА В ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ГОРТАНИ. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Ш.И. Мусин, А.В. Султанбаев, К.В. Меньшиков, М.М. Замилов, Н.И. Султанбаева, И.А. Меньшикова, Д.О. Липатов, 2022 УДК 616.22-006.6-08 | DOI: 10.32000/2078-1466-2022-3-83-89

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПЕМБРОЛИЗУМАБА В ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ГОРТАНИ. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Ш.И. Мусин1, А.В. Султанбаев1,2, К.В. Меньшиков1,2, М.М. Замилов1, Н.И. Султанбаева1, И.А. Меньшикова2, Д.О. Липатов2

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа 2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

EXPERIENCE OF USING PEMBROLIZUMAB IN THE TREATMENT OF LOCALLY ADVANCED RECURRENT SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE LARYNX. CLINICAL CASE

Sh.I. Musin1, A.V. Sultanbaev12, K.V. Menshikov12, M.M. Zamilov1, N.I. Sultanbaeva1, I.A. Menshikova2, D.O. Lipatov2

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa 2Bashkir State Medical University, Ufa

Мусин Шамиль Исмагилович — кандидат медицинских наук, заведующий хирургическим отделением №6

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: musin_shamil@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-1185-977X

Musin Shamil I. — Cand. of Sci. (Med.), Head of Surgical Department №6 of the Republican Clinical Oncology Dispensary

73/1 Oktyabrya Ave., Ufa, 450054, Russian Federation, e-mail: musin_shamil@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-1185-977X

Реферат. Одной из наиболее проблемных нозологий среди плоскоклеточного рака головы и шеи является рак гортани. До настоящего времени лекарственная терапия нерезектабельного/метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи оставалась неизменной и основывается на комбинациях с платиносодержащими препаратами. Одним из перспективных направлений лечения распространенных опухолей является иммунотерапия.

Результаты исследования KEYNOTE-040 отмечают возможность продления контроля над заболеванием после прогрессии заболевания на первой линии платиносодержащей химиотерапии.

В данной публикации проанализирован случай лечения препаратом ингибитором контрольных точек Пембролизумабом пациента с метастатическим плоскоклеточным раком гортани. После платиносодержащей химиотерапии иммунотерапия во 2 линии позволила достигнуть контроля над опухолью в виде частичного ответа в течении 17 месяцев терапии. В результате лечения пембролизумабом у пациента нежелательное явление не зарегистрировано. Ключевые слова: нерезектабельный рак гортани, иммунотерапия, контроль над заболеванием, частичный ответ.

Abstract. One of the most problematic nosologies among squamous cell carcinoma of the head and neck is cancer of the larynx. Until now, the therapy for squamous cell carcinoma of the head and neck has remained unchanged and is based on combinations with platinum-containing therapy. One of the promising areas for the treatment of common tumors is immunotherapy. The results of the KEYNOTE-040 study indicate the possibility of prolonging disease control after disease progression on first-line platinum-containing chemotherapy. This publication analyzes a case of treatment with the checkpoint inhibitor — Pembrolizumab. After platinum-containing chemotherapy, immunotherapy in the 2nd line made it possible to achieve tumor control in the form of a partial response within 17 months of therapy. As a result of treatment with pembrolizumab, an adverse event was not registered in a patient.

Key words: unresectable cancer of the larynx, immunotherapy, disease control, partial response.

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) является актуальной проблемой современной онкологии. На ПРГШ приходится 3-5% от всех злокачественных новообразований, и по смертности эта локализация занимает 6-е место в мире. Ежегодно диагноз ПРГШ устанавливается порядка 500 тысячам пациентов [1-3]. ПРГШ развивается чаще всего из эпителия ротовой полости, ротоглотки, гортани, гор-таноглотки [4]. В Российской Федерации ежегодно выявляется около 22 000 новых случаев ПРГШ и регистрируется 14 000 смертей от злокачественных опухолей этой локализации.

Одной из наиболее проблемных нозоло-гий среди плоскоклеточного рака головы и шеи является рак гортани. В 2019 году в Российской Федерации выявлено 6613 случаев рака гортани, из них у 59,6% установлена 3-4 стадия заболевания. В 2019 году в Республике Башкортостан злокачественные новообразования гортани диагностированы у 143 пациентов, из них 57,5% имели 3-4 стадию заболевания, что соответствует местно-распространенному либо метастатическому процессу. Летальность на первом году с момента установления диагноза составила в Республике Башкортостан 29,7% [5].

Исследования, посвященные молекуляр-но-генетическим особенностям ПРГШ, дают некоторые основания для совершенствования помощи этим пациентам. В 2000 г. установлена этиологическая связь рака ротоглотки с вирусом папилломы человека и на сегодняшний день остается единственной подобной локализацией ПРГШ [6-9]. Другим из важнейших событий в онкологии и молекулярной биологии в целом стало открытие в 1992 году белка PD-1. Этот белок был описан как предполагаемый медиатор апоптоза, хотя имеются данные о его роли в подавлении гиперактивации иммунитета [10]. Трансмембранный гликопротеин I типа в суперсемействе иммуноглобулинов, PD-1 обладает аминокислотной последовательностью, как у CTLA-4 и CD28 на 20% и 15% соответственно [11]. Роль PD-1 заключается в сдерживании иммунных

ответов посредством ингибирования внутриклеточной передачи сигналов в эффек-торных и регуляторных Т-лимфоцитах [12]. Изучение роли PD-1 в отрицательной регуляции функции Т-лимфоцитов, способствовало пониманию возможности использования ингибиторов этого сигнального пути для лечения онкологических заболеваний. Отмечено, что гиперэкспрессия PD-L1 или PD-L2 (лигандов к рецептору PD-1) в популяциях опухолевых клеток подавляет цитотоксический противоопухолевый ответ CD8+ T-лимфоцитов [13, 14]. В 2014 году гуманизированные и полностью человеческие моноклональные антитела к PD-1 — пембролизумаб и ниволумаб (оба — IgG4) стали первыми, одобренными FDA препаратами, воздействующими на PD-1 [15, 16]. Последующее клинические исследования расширили диапазон использования пембролизумаба для лечения ПРГШ [17]. В августе 2018 года пембролизумаб одобрен в РФ для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины. В исследование KEYNOTE-040 было включено 495 пациентов ПРГШ с невозможностью локального или системного лечения или метастатический процесс, при котором не показано локальное лечение после про-грессирования на платиносодержащей химиотерапии. Рандомизация проводилась в группу пемборолизумаба по 200 мг 1 раз в 3 недели либо на терапию по выбору исследователя (метотрексат, доцетаксел, или цетуксимаб). Первичной целью исследования являлась общая выживаемость (ОВ), вторичные цели — выживаемость без про-грессирования (ВБП), частота общих ответов (ЧОО). По результату исследования пемборолизумаб улучшил результаты лечения в сравнении со стандартной монотерапией, увеличив частоту объективного эффекта с 10,1 до 14,6% в общей популяции

Рис. 1. Частота объективных ответов в зависимости от экспрессии PD-L1 [17] Fig. 1. Frequency of objective responses depending on PD-L1 expression [17]

Рис. 2. Общая выживаемость в исследовании KEYNOTE-040 [17] Fig. 2. Overall survival in the KEYN0TE-040 study [17]

пациентов (рис. 1). Частота объективных ответов зависела от уровня экспрессии PD-L1 [17]. При экспрессии PD-L1 > 50% частота объективных ответов составила 26,6%.

Медиана общей выживаемости (ОВ) в группе пембролизумаба составила 8,4 месяца (рис. 2), тогда как этот показатель в контрольной группе составил 6,9 мес.

Вторым препаратом из группы ингибиторов PD-1, одобренных в РФ в данном показании, является ниволу-маб. Регистрационное исследование — CheckMate-141 включало 361 пациента с рецидивирующим или метастатическим ПРГШ с прогрессированием на терапии с включением препаратов платины.

Результаты исследования также продемонстрировали увеличение ОВ, ЧОО в группе иммунотерапии ниволумабом в сравнении с химиотерапией по выбору врача во второй линии.

Таким образом лечение пациентов с ПРГШ остается сложной клинической задачей [18]. Иммунотерапия ингибиторами PD-1 у пациентов, ранее получавших лекарственное лечение с включением препарата платины при рецидивном либо метастатическом ПРГШ, является более эффективным и безопасным методом лечения. Ниже мы приводим клинический случай лечения пациента с рецидивирующим ПРГШ.

Клинический случай

Пациент Х., на момент установления диагноза ПРГШ находился в возрасте 53 лет. Впервые отметил симптомы заболевания в январе 2017 года. В мае 2017 года обратился в Республиканский клинический онкологический диспансер (г. Уфа) с жалобами на явления дисфонии. Пациенту проведена фиброларингоскопия, выявлено наличие опухоли, деформирующей левую голосовую складку. Морфологически верифицирован умеренно-дифференцированный плоскоклеточный рак. По данным КТ (31.03.2017): в области мягких тканей шеи определяются 3 увеличенных лимфатических узла IV уровня с четкими, ровными контурами 18х9 мм, 20х8,5 мм, 18,5х10 мм. Цитологически подтверждено наличие метастазов в лимфоузлах. Пациент является курильщиком со стажем более 30 лет.

Пациенту установлен диагноз: Рак гортани сT2N2СM0. Функциональный статус по ECOG — 1 балл. От предложенного оперативного лечения в объеме ларингэктомии с шейной лимфодиссекцией пациент отказался, явлений стеноза гортани на момент установления диагноза не было. В июне-августе 2017 года пациенту был проведен курс химиолучевого лечения в радикальном объеме: дистанционная лучевая терапия (СОД — 66 Гр на пер-

вичную опухоль и 46 Гр на пути лимфоотто-ка), инфузии цисплатина по 140 мг в 1, 22, 43 дни лучевой терапии.

На контрольной фиброларингоскопии от 02.10.2017 выявлено: левая голосовая складка незначительно утолщена. Резорбция опухоли. Постлучевой ларингит. Констатирован полный ответ опухоли на терапию.

В январе 2019 года пациент повторно обратился в РКОД с жалобами на явления дис-фонии. По данным фиброларингоскопии от 28.01.2019: в передней половине голосовых складок с переходом на основание надгортанника имеется экзофитная опухоль под некротическим налетом, суживающая голосовую щель на 2/3. Морфологически рецидив заболевания подтвержден — высокодиф-ференцированная плоскоклеточная карцинома гортани с ороговением. По данным УЗИ шеи от 28.01.2019: лимфатические узлы справа IV уровня неоднородной гипоэхоген-ной структуры без видимого кровотока размерами 15х15 мм, 14х12 мм, 10х8 мм.

В феврале 2019 года пациенту произведено оперативное лечение в объеме расширенной (И^ справа) ларингэктомии. Гистологически — высокодифференциро-ванная плоскоклеточная карцинома с ороговением, врастающая в хрящи гортани, в 2 лимфатических узлах метастазы плоскоклеточной карциномы с экстранодальной инвазией. С учетом данных послеоперационного морфологического исследования, ранее проведенного химиолучевого лечения, пациенту проведено 2 курса адьювант-ной химиотерапии в режиме доцетаксел 75мг/м2, цисплатин 75мг/м2 с интервалом в 3 недели. Химиотерапия завершена в мае 2019 года. На фоне химиотерапии отмечены следующие нежелательные явления: алопеция; эпизоды нейтропении до II ст., которые купировались назначением препаратов Г-КСФ; явления периферической нейропатии I ст., которые не требовали дополнительной терапии. На фоне химиотерапии функциональный статус по ECOG составлял 2 балла.

Рис. 3. КТ. Уменьшение таргетного очага на 24% (19х12 мм) через 3 месяца Fig. 3. CT. Reduction of the target focus by 24% (19x12 mm) after 3 months

Рис. 4. А — уменьшение размеров таргетного очага на 28% (18х9 мм) через 6 месяцев, стабилизация заболевания; Б — уменьшение размеров таргетного очага на 42% (12х6 мм) через 9 месяцев, частичный ответ

Fig. 4. A — reduction in the size of the target focus by 28% (18x9 mm) after 6 months, stabilization of the disease; B — reduction in the size of the target focus by 42% (12x6 mm) after 9 months, partial response

При контрольном обследовании от 28.08.2019 выявлен перистомальный рецидив. По данным КТ: паратрахеально справа у верхнего края трахеостомы определяется увеличенный лимфатический узел неправильной формы до 8х15 мм. Цитологически — плоскоклеточный рак. Проведено 3 курса химиотерапии в режиме доцетаксел 75мг/м2, цисплатин 75мг/м2, цетуксимаб 400мг/м2 (нагрузочная доза), далее — 250 мг/м2 с интервалом в 3 недели. По данным контрольной КТ от 19.10.2019 зарегистрировано прогрессирование заболевания — увеличение размеров метастатической опухоли до 15х25 мм (увеличение на 66,7%).

Согласно клиническим рекомендациям, с 19.10.2019 начата терапия пембролизума-

бом по 200 мг 1 раз в 3 недели в монорежиме. Оценка эффективности проводимой терапии проводилась по данным КТ согласно критериям iRECIST. Через 3 месяца терапии зарегистрирована стабилизация заболевания (рис. 3) (уменьшение на 24%).

На фоне терапии пембролизумабом нежелательных явлений, включая иммуноопосре-дованные, не отмечено.

Динамика изменения таргетного очага представлена на рисунке 4А, Б через 6 и 9 месяцев терапии соответственно.

При контрольном обследовании через 9 мес. от начала терапии отмечена частичная регрессия метастатического очага (уменьшение на 42%). После 13 месяцев от начала

терапии пациент продолжил терапию пем-бролизумабом в монорежиме, частичный ответ сохраняется. Переносимость на фоне терапии пембролизумабом удовлетворительная, нежелательные явления, в том числе и иммуноопосредованные, отсутствуют. На фоне терапии пемброизумабом функциональный статус по ECOG составлял 0-1 балл, пациент активен, ведет обычный образ жизни. Ухудшение качества жизни связывает лишь с наличием трахеостомы и отсутствием голосовой функции. Терапию пембролизу-мабом продолжили до прогрессирования заболевания. На 17 месяце лечения на контрольном обследовании констатирована прогрессия заболевания с появлением новых метастатических очагов в легких.

Заключение

Лечение местнораспространенного или метастатического ПРГШ, несомненно, является актуальной задачей. Методом выбора при невозможности локального контроля заболевания является системная лекарственная терапия. Возможности второй и последующей линий терапии ограничены и выбором режимов, и соматическим статусом пациентов. Одним из методов терапии второй линии ПРГШ является иммунотерапия. Иммунотерапия ингибиторами PD-1 у пациентов, ранее получавших лекарственное лечение при рецидивном или метастатическом ПРГШ, является более эффективным и безопасным методом лечения, чем химиотерапия. Это подтверждено клиническими исследованиями, такими как KEYNOTE-040, CheckMate-141.

Приведенный клинический случай демонстрирует характерное агрессивное течение ПРГШ у достаточного молодого пациента — непрерывное рецидивирование опухоли после химиолучевого лечения, операции в радикальном объеме с адьювантной химиотерапией, химиотерапии первой линии. Иммунотерапия пембролизумабом позволила добиться стойкого частичного ответа при

минимальных нежелательных явлениях и сохранным качеством жизни.

Литература

1. Стукань А.И., Мурашко Р.А., Бодня В.Н., и др. Возможности терапии плоскоклеточного рака головы и шеи в зависимости от молекулярных особенностей опухоли (обзор литературы) // Опухоли головы и шеи. — 2017. — Т. 7, №3. — С. 66-73. DOI: 10.17650/2222-1468-2017-7-3-66-73

2. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA Cancer J. Clin. — 2018.—68.—P. 394-424.

3. Rothenberg S.M., Ellisen L.W. The molecular pathogenesis of head and neck squamous cell carcinoma // J. of Clin. Invest. — 2012. — 122 (6). — P. 1951-7. DOI: 10.1172/JCI59889. PMID: 22833868.

4. Machiels J.P., Lambrecht M., Hanin F.X. et al. Advances in the management of squamous cell carcinoma of the head and neck // F1000Prime Rep. — 2014. — 6.

— P. 44. DOI: 10.12703/P6-44. PMID: 24991421.

5. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. — 239 с.

6. Bonilla-Velez J., Mroz E.A., Hammon R.J. et al. Impact of human papillomavirus on oropharyngeal cancer biology and response to therapy: implications for treatment // Otolaryngol Clin. North Am. — 2013.

— 46 (4). — P. 521-43.

DOI: 10.1016/j.otc.2013.04.009. PMID: 23910468.

7. Брауншвейг Т., Левандровски А., Смеетс Д., Болотин М.В. Плоскоклеточный рак головы и шеи: новые перспективы лечения? // Опухоли головы и шеи. — 2013.

— 3. — C. 4-10. DOI: 10.17650/2222-1468-2013-0-3-4-10.

8. Marur S., D'Souza G., Westra W.H., Forastiere A.A. HPV-associated head and neck cancer: a virus-related cancer epidemic // Lancet Oncol. — 2010. — 11 (8).

— P. 781-9. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70017-6. PMID: 20451455.

9. Nigro J.M., Baker S.J., Preisinger A.C. et al. Mutations in the p53 gene occur in diverse human tumour types // Nature. — 1989. — 342 (6250). — P. 705-8.

DOI: 10.1038/342705a0. PMID: 2531845.

10. Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara K., Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death // EMBO J. — 1992. — 11. — P. 3887-3895.

11. Carreno B.M., Collins M. The B7 family of ligands and its receptors: new pathways for costimulation and inhibition of immune responses // Annu. Rev. Immunol. — 2002. — 20. — P. 29-53.

12. Keir M.E., Butte M.J., Freeman G.J., Sharpe A.H. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity // Annu. Rev. Immunol. — 2008. — 26. — P. 677-704.

13. Hirano F. et al. Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity // Cancer Res. — 2005. — 65. — P. 1089-1096.

14. Iwai Y. et al. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — 99 (19). — P. 12293-12297.

15. Gong J., Chehrazi-Raffle A., Reddi S., Salgia R. Development of PD-1 and PD-L1 inhibitors as a form of cancer immunotherapy: a comprehensive review of registration trials and future considerations //

J. Immunother. Cancer. — 2018. — 6 (1). — P. 8. doi: 10.1186/s40425-018-0316-z.

16. Weber J.S. et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2015. — 16. — P. 375-384.

17. Cohen E.E.W. et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study // Lancet. — 2019. — 393. — P. 156-167.

18. Musin Sh., Sultanbaev A.V., Menshikov K., et al. Combination Chemoradiotherapy Hypopharynx Cancer Using Ftorafur And Cisplatin // AHNS 10th International Conference on Head and Neck Cancer. July 22-25, 2021 Virtual Meeting. https://ahns.jnabstracts.com/2021/Detail?ID=90370