CC BY
49
Репродуктивное здоровье девочки
И.В. Нечушкина1, 2, А.И. Карселадзе3
1 НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
2 ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва
3 НИИ клинической онкологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Нечушкина Иннеса Викторовна -доктор медицинских наук, профессор кафедры детской онкологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, врач хирургического отделения опухолей торакоабдоминальной локализации НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ«Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23 Телефон: (499) 324-42-68 E-mail: [email protected]
Пекома влагалища у девочки (аналитический обзор)
Несмотря на достижения в изучении ПЕКом, гистологическая природа этих неоплазий до сих пор остается неясной. Требуется дальнейшее изучение прогностических факторов для проведения адекватного лечения. Больные, получившие лечение по поводу пеком различных локализаций, требуют тщательного динамического наблюдения независимо от потенциала опухоли, так как возможно развитие поздних рецидивов и метастазов. В статье представлены данные о лечении девочки 11 лет с пекомой влагалища и последующем наблюдении в течение 10 лет без признаков прогрессирования заболевания. Ключевые слова: пекомы, дети, взрослые, диагностика, лечение, прогноз
Репродуктив. здоровье детей и подростков. 2016. № 6. С. 20-33.
Статья поступила в редакцию: 15.08.2016. Принята в печать: 13.10.2016.
I.V. Nechushkina1, 2, A.I. Karseladze3
1 Pediatric Oncology & Hematology Research Institute, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow
2 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow, Moscow
3 Clinical Oncology Research Institute, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow
PEComa of the vagina in a girl (analytical review)
In spite of advances in researches of PEComas histological nature of these tumors is still unclear. Further evaluating of prognostic factors is necessary to provide proper treatment. Patients with PEComas of different primary sites require careful follow-up after the treatment regardless of malignant potential of tumors, as late recurrence and metastases are possible. This paper presents a case report of 11-year-old girl with vaginal PEComa, with no evidence of disease progression after 10 years from the treatment. Keywords: PEComa, pediatric patients, adult patients, diagnosis, treatment, prognosi
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2016; Vol. 6: 20-33.
Received: 15.08.2016. Accepted: 13.10.2016.
Пекомы - опухоли мезенхимальной природы, состоящие из периваскулярных эпителиоидных клеток, которые экспрессируют как меланоцитар-ные (HMB-45, Melan-A, MiTF), так и мышечные маркеры (SMA, десмин, миозин), а также виметин, рецепторы к эстрогену и др. По уровню экспрессии маркеров пекомы отличаются друг от друга. Пекомы с преобладанием веретенообразных клеток показывают высокую экспрессию мышечных маркеров и ограниченную экспрессию меланоцитарных маркеров. В обычных эпителиоидных клетках экспрессия маркеров носит противоположный характер [1].
В течение 1991 г. в печати появилось несколько работ, описывающих клетки в опухолях легких, почек, печени со светлой эозинофильной цитоплазмой. При гетерогенности этих опухолей отмечалась общая закономерность - наличие в клетках опухоли меланоцитарных и мышечных маркеров [2-5]. В настоящее время описаны пекомы у детей без маркеров мышечной дифференцировки [6]. Впервые, по данным G. Martignoni и соавт., об особых светлоклеточных опухолевых клетках отмечено в работе K. Apitz в 1943 г. [7]. В работе F. Bonetti и соавт. была подчеркнута важная деталь - рост опухолевых клеток вокруг тонкостенных ветвящихся сосудов [8]. Появился термин «периваску-лярная эпителиодная клетка (perivascular epithelioid cell)», в сокращенном виде PEC. Дальнейшие клинические исследования показали, что кроме классической локализации, в легких, почках и печени, опухоли из периваскулярных эпителиоидных клеток могут быть в поджелудочной железе. Это позволило G. Zamboni и соавт. сформулировать положение о семействе мезенхимальных опухолей, состоящих из периваскулярных эпителиоидных клеток, и обозначить данную группу опухолей общим термином пекомы (PEComas) [9]. В 2002 г. данные опухоли включены в Международную классификацию опухолей мягких тканей и костей [10].
В литературе при описании классических локализаций периваскулярных эпителиоидных опухолей чаще используют термины AML, LAM и светлоклеточная «сахарная» болезнь легкого CCST, так как они более широко известны клиницистам и патологоанатомам [7]. Термин PEComa или PEComa-NOS (not otherwise specified) часть исследователей использует только при описании опухолей, локализованных вне почки, легких, печени, так как эти опухоли имеют особенности: значительное преобладание пациентов женского пола и наличие эпителиоидных веретенообразных клеток [11]. В эту же группу входят и пекомы связочного аппарата [светлокле-точные миомеланоцитарные опухоли серповидной связки/круглой связки (CCMMT)]. В настоящее время, по данным международной классификации, эти опухоли образуют большое семейство образований мезенхимальной природы, состоящих из периваскулярных эпителиоидных клеток, которые экспрессируют как меланоци-тарные, так и мышечные маркеры, под общим название PEComas. Такой подход дает возможность изучения многочисленных случаев пеком различных локализаций и особенностей их клинического течения.
Ранние исследования показывали, что источником развития пеком могут быть стенки сосудов [8] или специфические мышечные клетки [12]. Современные достижения эмбриологии показали, что источником опухолевых клеток могут являться стволовые клетки нервного гребешка, способные дифференцироваться в процессе развития в мышечные и меланоцитарные клетки [13]. Исследования в этой области продолжаются.
PEComa-NOS обычно имеют неоднородную плотность, хорошо ограничены, но не имеют четко выраженной капсулы. На разрезе опухоли от светло-коричневого до серо-красного цвета с фокусами кровоизлияний и некроза [14]. Периваскулярное расположение опухоли, а также ее тесный
контакт со стенками сосудов помогают в диагностике заболевания. K. Thway и C. Fisher считают, что клетки пеком не только окружают сосуды, но и участвуют в формировании стенок сосудов, часто инфильтрируя мягкие мышцы мелких и средних сосудов [15]. При морфологическом исследовании возможно обнаружение опухолевых клеток вокруг мелких сосудов вдали от первичной опухоли, а также распространение опухолевых клеток на окружающие органы [16, 17].
У больных с ангиомиолипомами почек часто устанавливается диагноз тубе-розного склероза (TSC) - генетического заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования, вызванным мутациями генов TSC1 и TSC2, локализованных на хромосомах 9q34 и 16p13. Гены TSC1 и TSC2 контролируют клеточный рост и пролиферацию через внутриклеточные сигнальные комплексы TORC1 и TORC2. Установлено, что истинной мишенью иммунодепрессанта рапамицина является комплекс mTORC1. Установлено, что повреждение генов TSC1 и TSC2 ведет к формированию опухолевых образований [18]. У больных с туберозным склерозом процент развития ангиомио-липом очень высокий (от 50 до 80%). При наличии злокачественных опухолей чаще выявляется мутация гена TSC2, а не гена TSC1 [19].
Цитогенетические исследования опухолей у пациентов с пекомами различных локализаций показали, что хромосомные нарушения отмечены во всех случаях, и они имеют множественный характер. Наиболее часто обнаруживаются потери на коротком плече 19, 16, 17, 1-й хромосом, а также приобретения на Х-хромосоме и длинных плечах 12, 3, 5, 2-й хромосом. Частые потери на коротком плече 16-й хромосомы, где расположен ген TSC2, указывают на значение этого гена в развитии неоплазий даже при отсутствии у больных туберозного склероза [20, 21]. Предполагается наличие гена супрессора опухолевого
роста на 19-й хромосоме, повреждение которого сопровождается развитием опухолей [22].
Исследования Р. Агдат и соавт. показали очень высокое число повреждений гена TFE3 в клетках пеком [6]. Другие авторы также отмечают повреждение гена TFE3, расположенного на коротком плече Х-хромосомы [23, 24]. Белок Е3, регулируемый геном TFE3 и обнаруженный в большинстве опухолевых клеток, является транскрипционным фактором, ответственным за перенос генетической информации внутри клетки. Повреждения гена TFE3 установлены в клетках пеком и у детей [25]. Исследования показывают, что повреждение гена TFE3 у больных с пекомами сопровождается клиническими особенностями: более молодой возраст, минимальный уровень мышечных маркеров [6]. Кроме того, установлено, что у этой группы больных таргетная терапия mTOR ингибиторами неэффективна [26, 27].
Таким образом, изучение данной группы больных показало влияние генетических нарушений на течение заболевания. Определение повреждения генов TSC1, TSC2 и TFE3 увеличивает возможности своевременной диагностики и прогноза лечения, а также указывает пути в разработке новых лечебных подходов у больных с пекомами.
Пекомы с клетками веретенообразной формы содержат рецепторы прогестерона, что наводит на мысль о возможной роли прогестерона в развитии данных опухолей [28, 29]. Другие исследователи указывают на значение повышения уровня эстрогенов [30]. Клинические наблюдения показывают обострение заболевания в период беременности или на фоне применения гормональных препаратов [31, 32]. В дифференциальной диагностике с другими опухолями матки L. Воэтси и соавт. предлагают определять рецепторы прогестерона и эстрогенов в клетках пекомы [33]. Рецепторы эстрогенов и прогестерона часто определяются в клетках ангио-миолипом почки [34]. Изменение уровня
гормонов и возможность их патологической секреции клетками пекомы отмечены E. Korytnaya и соавт. [35]. У 47-летней женщины с аменореей и галактореей выявлен высокий уровень пролактина. Уровни гормона нормализовались после удаления пекомы больших размеров с поражением дистального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки.
После описания в 1996 г. G. Zamboni и соавт. [9] светлоклеточной «сахарной» опухоли в поджелудочной железе появилось сообщение о поражении матки [37]. С того времени описано большое количество анатомических областей, где была обнаружена CCST. Последовало выделение данных поражений, в отличие от классических, термином «внелегочные» CCST или пекомы других локализаций. За последние годы появились публикации о поражении круглой связки печени, печени, прямой кишки, вульвы, влагалища, яичника, сердца, молочной железы, общего желчного протока, мочевого пузыря, простаты, уретры, основания черепа, орбиты, кожи, костей, мягких тканей бедра, передней брюшной стенки и т.д. [38-50]. С учетом большого количества сообщений о различных локализациях процесса пеко-му считают «вездесущей» опухолью.
J.L. Hornick и C.D. Fletcher проанализировали по данным литературы и своим наблюдениям наиболее частые локализации PEComa-NOS [11]. Установлено, что наиболее часто поражается забрюшинное пространство, органы брюшной полости и малого таза: 23% - желудочно-кишечный тракт и брыжейка, 19% - забрюшин-ное пространство, 9% - малый таз, 7% -матка, 33% - мягкие ткани. При поражении желудочно-кишечного тракта пекомы поражают толстую кишку (58,3%), прямую кишку (20,8%), тонкую кишку (8,3%), двенадцатиперстную кишку (8,3%), желудок (4,3%) [51]. В малом тазу пекомы могут размещаться на стенке таза или в дуг-ласовом пространстве, нарушая функции окружающих органов [52-54]. Преобла-
дают поражения у женщин, соотношение 6:1, независимо от локализации процесса. По данным H.B. Armah и A.V. Par-wani, 38% всех PEComa-NOS составляют поражения матки, средний возраст пациенток 54 года [14]. При других локализациях PEComa-NOS также отмечено преобладание женщин. В эту же группу входят и больные со светлоклеточными миомеланоцитарными опухолями серповидной связки/круглой связки (CCMMT). Эти опухоли диагностируются в основном у девочек со средним возрастом 11 лет. Типичными жалобами являются наличие болезненного образования в животе [45, 55].
Множественные поражения PEComa-NOS чаще всего устанавливаются при поражении малого таза и половых органов у больных с TSC. Такое явление получило название пекоматоз. У одной пациентки с TSC и пекомой шейки матки установлено интраабдоминальное распространение процесса - пекоматоз с поражением тонкой кишки, ворот яичника. Данный случай был расценен как мультифокальный рост, наблюдаемый при поражении лимфоузлов ангиомиолипомой почки [56]. Пекоматоз диагностирован и у других больных с ту-берозным склерозом. В англоязычной литературе описано 5 больных с подобным течением заболевания. Отмечен случай пекоматоза и у больной без туберозного склероза [57, 58].
Первое сообщение о поражении матки сделано M. Pea и соавт. в 1996 г. [37]. К настоящему времени в англоязычной литературе описано 78 случаев пеком матки [1]. Опухоль чаще описывается в виде полиповидного новообразования эндометрия. Исследования R. Vang и R.L. Kempson [59] позволили выделить две группы пеком матки: группа А - клетки опухоли НМВ45-позитивны, группа В -фокусы НМВ45-позитивных клеток и выраженная реакция на актин и десмин. Пе-комы матки обычно имеют доброкачественное течение заболевания, однако это
не исключает выявление метастазов пеко-мы матки в момент первичного обращения [60, 61]. Очень мало сообщений о связи пеком матки с TSC. В случае сочетания пе-комы матки с TSC отмечено агрессивное течение заболевания [33]. На пекоматоз, как отдельный подтип течения пеком гинекологического тракта, указывают N. Conlon и соавт. [1]. Кроме матки, которая поражается наиболее часто, в процесс могут быть вовлечены лимфатические узлы, широкая связка матки, большой сальник, брюшина и стенка кишки. Размеры опухолевых поражений колеблются от 0,8 до 6 см. Кроме того, у больных с пекомами гинекологического тракта диагностируются склерозирующие пекомы, прогноз заболевания которых изучается. Авторы указывают, что большинство пеком гинекологического тракта имеют спорадический характер и не связаны с туберозным склерозом.
Поражение яичников, вульвы, влагалища встречаются значительно реже, чем поражения матки. A.E. Anderson и соавт. [62] впервые описали поражение яичника у больной 39 лет с туберозным склерозом, двусторонними ангиомиолипомами почек. В литературе удалось найти 5 сообщений о пеком яичника. У 3 пациенток отмечено повреждение гена TFE3 [23, 24]. Поражение вульвы и влагалища впервые описано H.D. Tazelaar и соавт. [36] в 2001 г. у 20-летней пациентки. Гигантская злокачественная пекома шейки матки и влагалища описана также у пациентки 52 лет. Проведена предоперационная лучевая терапия без эффекта с последующей радикальной операцией в объеме удаления матки, влагалища, мочевого пузыря и резекции кишки [63]. J.K. Schoolmeester и соавт. [26] при изучении пеком гинекологического тракта установили, что только у 3 из 16 описанных ими больных обнаружено поражение придатков и влагалища, тогда как основная масса опухолевых поражений была локализована в матке.
После описания в 2000 г. А^. Folpe и соавт. пеком у пациенток в возрасте от 3 лет до 21 года были установлены клинические и морфологические особенности пеком детского возраста [55]. Средний возраст детей с пекомами составляет 11 лет. У большинства больных детей образования, локализованные в брюшной полости, являлись причиной болевого синдрома. Опухолевые клетки имели веретенообразную форму. Данная группа опухолей получила название «светлоклеточные миомеланоцитарные опухоли», или вере-теноклеточные пекомы. Данные опухоли возникали в основном в связках, поэтому в семействе пеком название этих опухолей уточнено как CCMMT. Описано поражение широкой связки матки у 12-летней девочки с рецидивом в малом тазу через 1 год [64]. Однако опухоли связок встречаются и у взрослых пациентов [65], в том числе с поражением круглой связки матки [66].
В литературе удалось выявить описание 40 пеком в детском возрасте [67]. Как правило, пекомы диагностируются у детей старше 5 лет. У 9% детей они были описаны как вторые опухоли на фоне нейробластоматоза или рабдо-миосарком. В обзоре приводятся данные о 33 детях с пекомами различных локализаций. Поражение связок установлено у 30% детей, поражение кишечной трубки - у 27%, поражение малого таза -у 15%, влагалища и матки - у 6%. Другие локализации (молочная железа, уретра, глаз) описываются в виде единичных случаев.
Описана пекома матки у девочки 9 лет, которая после операции получила 45 Гр на малый таз и химиотерапию препаратами винкристин, ифосфамид и доксорубицин. Через 16 мес после окончания лечения у девочки установлен диагноз острого лимфобластного лейкоза, который стал причиной смерти больной [68, 69].
Первое наблюдение пекомы влагалища у детей описано в 2007 г. Девочка в воз-
расте 8 лет после биопсии опухоли и установленной рабдомиосаркомы влагалища получила 3 курса химиотерапии. На фоне лечения опухоль увеличилась в размерах. Произведена резекция влагалища вместе с опухолью, после которой установлен диагноз пекомы. Дальнейшего лечения девочка не получала [70]. Второе сообщение о пекоме влагалища у 6-летней девочки опубликовано в 2014 г. [71]. В обоих наблюдениях после удаления опухоли дальнейшего лечения больные не получали. Однако имеется сообщение о рецидиве заболевания у 16-летней пациентки с пе-комой влагалища после удаления опухоли и химиотерапии [72].
Злокачественное течение пеком кишки, матки, малого таза отмечено F. ВопеШ и соавт. в 2001 г. на основании выявления метастазов в лимфоузлах и яичнике [73]. Наблюдение после операции показало дальнейшее развитие отдаленных метастазов в печени, легких, костях. Постепенно в литературе накапливалось количество публикаций о возможности злокачественного течения пеком как у женщин, так и мужчин, которое может возникнуть в отдаленные сроки после оперативного лечения [33, 74-77]. G. Маг^дпот и соавт., анализируя данные литературы, описывают злокачественное течение пеком у 55 больных. Притом лишь 14,5% больных не имели признаков болезни после лечения [7]. Части пациентов проводилось повторное иссечение опухоли. От прогрессирования заболевания умерли 22 (40%) пациента. Смертельный исход отмечен в сроки от 3 мес до 5 лет с момента установления диагноза. Большинство пациентов погибало в первые 1,5-2 года. Смерть наступала на фоне прогрессирования заболевания с поражением печени, легких, лимфатических узлов, появлением рецидивов и т.д. Обращает на себя внимание факт, что с признаками болезни живут 24 (43,6%) пациента от 6 мес до 10-11 лет при наличии метастазов в легких, печени, лимфатичес-
ких узлах. Метастазы появляются через многие годы после удаления первичной опухоли. Описано клиническое наблюдение, когда больного после удаления первичной опухоли забрюшинного пространства оперируют дважды: через 9 лет по поводу метастазов в печени, и в тимусе и легких через 17 лет [78]. Описано клиническое наблюдение пациента, который был жив в течение 4 лет после удаления забрюшинной пекомы при наличии метастазов в головной мозг и легкие [16].
Таким образом, злокачественные пекомы различных локализаций имеют особенности клинического течения заболевания. После удаления первичной опухоли трудно предсказать злокачественное течение процесса, а метастазы появляются через многие годы после удаления опухоли.
Учитывая такие клинические особенности течения пеком, возникла необходимость определения критериев злокачественности, с помощью которых возможно своевременное прогнозирование течения заболевания. Были разработаны критерии злокачественности на основании изучения опухолевых клеток у 26 больных пеко-мами различных локализаций [60]. Риск рецидива или развития метастазов связан с размерами опухоли (более 8 см), наличием некрозов в опухоли, митотичес-ким индексом >1/50 HPF (поле зрения на большом увеличении). Кроме того, имеют значение инфильтративный рост, клеточная атипия, инвазия сосудов и другие находки, которые могут свидетельствовать о возможности злокачественного роста. При рассмотрении критериев все опухоли были разделены на 3 группы: доброкачественные, опухоли с неясным потенциалом роста и злокачественные. Опухоли, не имеющие ни одного фактора риска, являются доброкачественными; опухоли, имеющие один из признаков, - опухоли неясного прогноза; и опухоли, имеющие 2 и более факторов риска, являются злокачественными. Особенно подчеркивает-
ся значение размеров опухоли. Размеры опухоли более 8 см при отсутствии других факторов риска требуют отнести данную опухоль в группу опухолей неясного прогноза. Затем появились модификации в оценке критериев прогноза. Другие авторы считают критическим размером 5 см [79, 80]. При анализе 234 случаев РЕСота-ЫОБ, описанных в англоязычной литературе, только размеры опухоли свыше 5 см и высокая митотическая активность (1/50 HPF) являются достоверными факторами рецидивов после удаления опухоли. Опухоли, не имеющие ни одного из этих признаков, считаются доброкачественными, а опухоли, имеющие один из признаков, относятся к опухолям с неясным прогнозом [81]. Эти же авторы в другом сообщении указывают, что при наличии критериев злокачественности у 71% больных развиваются метастазы или рецидив [82]. Другие авторы указывают на значение 4 и более факторов для определения злокачественного поражения [26].
Хирургическое лечение остается основным методом лечения больных с пе-комами различных локализаций. К сожалению, химио- и лучевая терапия не показали каких-либо значительных результатов как у взрослых, так и детей [83-86]. Хирургическое лечение остается основным методом и при рецидивах или метастазах. Проведенный А. МиэеПа и соавт. анализ данных литературы за последние 70 лет показывает, что хирургическое лечение больных с пекомами гинекологического тракта остается основным методом лечения, а проведение адъювантной терапии может быть рекомендовано больным с высоким риском прогрессирования заболевания в качестве попытки контроля течения опухолевого процесса [87].
Остается очень высоким процент больных, живущих с опухолевыми поражениями. Больных экстренно оперируют повторно при возникновении осложнений,
только 43,75% больных живы без признаков болезни. Средний срок наблюдения 26 мес [26].
Мы приводим клиническое наблюдение пекомы влагалища у девочки в возрасте 11 лет.
Из анамнеза известно, что в 11 лет у девочки появились кровянистые выделения из влагалища, которые были расценены как менструация. Выделения резко усилились после падения. Девочка экстренно госпитализирована в больницу по месту жительства. При обследовании установлена опухоль влагалища, размерами 2х3 см. Биопсия образования сопровождалась обильным диффузным кровотечением. С диагнозом невус влагалища больная направлена на консультацию в НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина.
По данным ультразвукового исследования, в проекции правой стенки влагалища и малой половой губы объемное образование неправильной формы, размерами 2x3 см. Образование с множественными сосудами, диаметром 0,1-0,15 см, с коллатеральным спектром кровотока.
28.09.2006 опухоль влагалища удалена. Отмечалась выраженная кровоточивость. Девочка получила только хирургическое лечение.
Макроскопическое описание удаленной опухоли.
Фрагмент стенки влагалища размером 3,5x2,5x2,5 см со слизистой оболочкой. В толще стенки на расстоянии 0,1-0,2 см от ближайших краев резекции определяется опухолевый узел с четкими границами 2,2 см в диаметре. Узел имеет мягко-эластическую консистенцию и пеструю, серовато-коричневую поверхность разреза.
Для проведения исследований материал фиксировали в нейтральном формалине, проводили по общепринятой методике, заливали в парафин, резали срезы толщиной 5 микрон. Для уточнения гистогенеза опухоли кроме традиционных окрасок гематоксилином и эозином, пикрофуксином,
PAS-реакции, окраски на железо, были поставлены иммуногистохимические реакции:
Виментин, клон Bi(V9), BIoGenex, разведение 1:1400; Цитокератин7, клон (OV-TL12/30), Cell Marque, разведение 1:140; Цитокератин 18, клон (DC10), DBS разведение 1:700; Цитокератин 19 (клон RCK108, DAKO разведение 1:700); Кальпонин (клон CALP BioCare, разведение 1:700); HMB45 (CellMarque, разведение 1:140); Melan A (клон A103, разведение BioGenex, 1:700); MITF (клон C5/05, CellMarque, разведение 1:140); AE1/AE3 (DBS, разведение 1:350); c-kit (клон YR145, CellMarque, разведение 1:140); S-100 (клон Rb, DAKO, разведение 1:500); P53 (клон DO-7, BioGenex, разведение 1:1400); CD99 (клон 12E7, DAKO, разведение 1:700); NSE (клон MRQ-55, CellMarque, разведение 1:140); TEF3 (клон MRQ37, CellMarque, разведение 1:140); CD10, (клон 56C6, CellMarque, разведение 1:140); Cdx2 (клон EPR2764Y, CellMarque, разведение 1:70); Ki67 (клон SP6, CellMarque, разведение 1:210); Ти-розиназа (клон T311, DBS разведение 1:210); ЭМА (клон E29, DBS, разведение 1:1400); Гладкомышечный актин (клон 1A4, BioGenex, разведение 1:3500); Кальде-смон (клон h-CD, BioGenex, разведение 1:350).
Микроскопическое описание. При малом увеличении видны четкие границы
Рис. 1.
опухолевого узла с псевдокапсулой и альвеолярный характер ее структуры. Тонкие сосудисто-фиброзные прослойки делят опухолевую ткань на дольки разного размера. Часть долек почти полностью выполнена опухолевыми клетками, часть же выстлана одним слоем клеток, оставляя пустыми центральные их отделы.
Опухоль визуально схожа с гипернефромой (рис. 1).
Сходство со светлоклеточным раком, в том числе с раком почки, чрезвычайно высоко (рис. 2).
По всей толще опухоли разбросаны в виде гнезд разного размера макрофаги со скоплением бурого пигмента в цитоплазме. Встречаются скопления лимфоидной ткани без формирования фолликулов с примесью большого числа гистиоцитов, в том числе многоядерных. Опухолевые клетки в преобладающем большинстве имеют «эпителиальный» вид. Форма их полигональная с хорошо очерченной клеточной границей. Цитоплазма в перинуклеарной области эози-нофильная с постепенным просветлением к периферическим отделам цитоплазмы, в других клетках целиком оптически пустая. Ядра округлые, хроматин тонкодисперсный и содержит несколько мелких ядрышек, среди которых одно ядрышко значительно крупнее, амфофильное. Небольшая клеточная популяция имеет ве-
Рис. 2.
ретеноклеточный вид с эозинофильной цитоплазмой и обнаруживается чаще вблизи кровеносных сосудов. Встречаются переходы между обоими типами клеточных элементов. Признаки митоти-ческой активности не выражены. В опухолевой ткани много капилляров самой разнообразной формы и калибра. При окраске на железо часть пигментных макрофагов дает положительную реакцию. РАБ-реакция отрицательная (рис. 3).
Проведенные с целью уточнения гистогенеза новообразования иммуногисто-химические реакции дали следующие результаты: в отдельных клетках TFE3 (см. рис. 3); положительными оказались реакции к НМВ45 - интенсивная, распространенная (рис. 4); тирозиназа (рис. 5);
Рис. 5.
индекс метки К167 низкий и не превышает 5% (рис. 6, 7); С-кй окрашивается очагово (рис. 8); Ме1ап А; примерно в 10% опухолевых клеток реакция АЕ1/АЕ3 слабоочаговая (рис. 9); реакция ЭМА слабоочаговая, CD 99 распространенное слабое мембранное окрашивание;
Остальные иммуногистохимические реакции на кальпонин, ЦК7, ЦК 18, ЦК19, Б-100, р53, виментин (рис. 10), ЫБЕ, глад-комышечный актин, кальдесмон, Сс1х2, CD10 отрицательны. М^ красится только в макрофагах.
Таким образом, описанное наблюдение представляет собой большой интерес с точки зрения гистологической верификации диагноза. По изначальной концепции пекома - это опухоль, клетки которой де-
Рис. 6.
Рис. 9.
монстрируют одновременное наличие маркеров меланоцитарной и гладкомышечной дифференцировки. В нашем наблюдении меланоцитарная направленность диффе-ренцировки убедительно доказана, однако гладкомышечные маркеры в опухолевых клетках не определяются. По данным литературы, подобная неполнота фенотипа характерна для опухолей детского возраста. У детей пекомы часто не экспрес-сируют гладкомышечные маркеры. Возникает вопрос, как в подобных случаях исключить опухоли чисто меланоцитарной природы - меланомы, невусы?
В представленном наблюдении ме-ланому можно исключить на основании микроскопической картины новообразования, обнаружения маркеров, не харак-
Рис. 10.
терных для меланомы (например, TFE3), отсутствия Б-100 и клинического течения процесса. Девочку наблюдают в течение 10 лет, данных о наличии опухолевых образований при регулярных обследованиях не получено.
Однако, несмотря на достижения в области изучения пеком, гистологическая природа этих неоплазий до сих пор остается неясной [8, 34]. Требуется дальнейшее изучение прогностических факторов для проведения адекватного лечения [86]. Больные, получившие лечение по поводу пеком различных локализаций, требуют тщательного динамического наблюдения независимо от потенциала опухоли, так как возможно развитие поздних рецидивов и метастазов.
Сведения об авторах
Нечушкина Иннеса Викторовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры детской онкологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, врач хирургического отделения опухолей торакоабдоминальной локализации НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Карселадзе Аполлон Иродионович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярной патологии отдела патологической анатомии опухолей человека Научно-исследовательский институт клинической онкологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
References
1. Conlon N., Soslow R.A., Murali R. Perivascular epithelioid tumors (PEComas) of the gynaecological tract. J Clin Pathol. 2015; Vol. 68: 418-26.
2. Pea M., Bonetti F., Zamboni G., et al. Clear cell tumors and angiomyolipoma. Am J Surg Pathol. 1991; Vol. 15: 199-202.
3. Pea M., Bonetti F., Zamboni G., et al. Melanocyte-marker HMB-45 is regularly expressed in angiomyolipoma of kidney. OPathol-ogy. 1991; Vol. 23: 185-8.
4. Bonetti F., Pea M., Martignoni G., et al. Cellular heterogeneity in lymphangiomyomatosis of the lung. Hum Pathol. 1991; Vol. 22: 727-8.
5. Chan J.K., Tsang W.Y., Pau M.Y., et al. Lymphangiomyomatosis and angiomyolipoma: closely related entities characterised by hamartomatous proliferation of HMB-45-positive smooth muscle. Histopathology. 1993; Vol. 23: 445-55.
6. Argani P., Aulmann S., Illei P.B., et al. A distinctive subset of PEComas harbors TFE3 gene fusions. Am J Surg Pathol. 2010; Vol. 34 (N 10): 1395-406.
7. Martignoni G., Pea M., Reghellin D., et al. PEComas: the past, the present and the future. Virchows Arch. 2008; Vol. 452: 119-32.
8. Bonetti F., Pea M., Martignoni G. et al. PEC and sugar // Am. J. Surg. Pathol. - 1992. - Vol. 16. - P. 307 - 308.
9. Zamboni G., Pea M., Martignoni G., et al. Clear cell 'sugar' tumor of pancreas. A novel member of the family of lesions characterised by the presence of perivascular epithelioid cells. Am J Surg Pathol. 1996; Vol. 20: 722 -30.
10. Fletcher C.D., Unni K.K., Mertens F. World health organization classification of tumors: pathology and genetics of tumors of soft tissue and bone. Lyon: IARC Press, 2002.
11. Hornick J.L., Fletcher C.D. PEComa: what do we know so far? Histopathology. 2006; Vol. 48 (N 1): 75-82.
12. Bonetti F., Pea M., Martignoni G., et al. Clear cell ('sugar') tumor of the lung is a lesion strictly related to angiomyolipoma - the concept of a family of lesions characterized by the presence of the perivascular epithelioid cells (PEC). Pathology. 1994; Vol. 26: 230-6.
13. Fernandez-Flores A. Evidence on the neural crest origin of PEComas. Rom J Morphol Embryol. 2011; Vol. 52: 7-13.
14. Armah H.B., Parwani A.V. Perivascular epithelioid cell tumor. Arch Pathol Lab Med. 2009; Vol. 133 (N 4): 648-54.
15. Thway K., Fisher C. PEComa: morphology and genetics of a complex tumor family. Ann Diagn Pathol. - 2015. pii: S1092-9134(15)00090-8.doi: 10.1016/j.anndiagpath.2015.06.003
16. Weinreb I., Howard D., Latta E., et al. Perivascular epithelioid cell neoplasms (PEComas): four malignant cases expanding the histopathological spectrum and a description of a unique finding. Virchows Arch. 2007; Vol. 450: 463-70.
17. Han J.M., Lee K.H., Kim S.J., et al. A case of lymphangioleio-myomatosis originated in the pelvic cavity. J Gynecol Oncol. 2008; Vol. 19 (N 3): 195-8.
18. Crino P.B., Nathanson K.L., Henske E.P. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med. 2006; Vol. 355: 1345-56.
19. Al-Saleem T., Wessner L.L., Scheithauer B.W., et al. Malignat tumors of kidney, brain and soft tissues in children and young adults with the tuberous sclerosis complex. Cancer. 1998; Vol. 83: 2208-16.
20. Pan C.C., Jong Y.J., Chai C.Y., et al. Comparative genomic hybridization study of perivascular epithelioid cell tumor: molecular genetic evidence of perivascular epithelioid cell tumor as a distinctive neoplasm. Hum Pathol. 2006; Vol. 37 (N 5): 606-12.
21. Pan C.-C., Chung M.-Y., Ng K.-F., et al. Constant allelic alteration on chromosome 16p (TSC2 gene) in perivascular epithelioid
tumor (PEComa): genetic evidence for the relationship of PECo-ma with angiomyolipoma. J Pathol. 2008; Vol. 214: 387-93.
22. Knuutila S., Aalto Y., Autio K., et al. DNK copy number losses in human neoplasms. Am J Pathol. 1999; Vol. 155: 683-94.
23. Lee S.E., Choi Y.L., Cho J., et al. Ovarian perivascular epithelioid cell tumor not otherwise specified with transcription factor E3 gene rearrangement: a case report and review of the literature. Hum Pathol. 2012; Vol. 43 (N 7): 1126-30.
24. LeGallo R.D., Stelow E.B., Sukov W.R., et al. Melanotic Xp11.2 neoplasm of the ovary: report of a unique case. Am J Surg. Pathol. 2012; Vol. 36 (N 9): 1410-14.
25. Cho H.Y., Chung D.H., Khurana H., et al. The role of TFE3 in REComa. Histopathology. - 2008; Vol. 53 (N 2): 236-49.
26. Schoolmeester J.K., Howitt B.E., Hirsch M.S., et al. Perivascular epithelioid cell neoplasm (PEComa) of the gynecologic tract: clinicopathologic and immunohistochemical characterization of 16 cases. Am J Surg Pathol. 2014; Vol. 32 (N 2): 176-88.
27. Schoolmeester J.K., Dao L.N., Sukov W.R., et al. TFE3 transloca-tion-associated perivascular epithelioid cell neoplasm (PECo-ma) of the gynecologic tract: morphology, immunophenotype, differential diagnosis. Am J Surg Pathol. 2015; Vol. 39 (N 3): 394-404.
28. Bonetti F., Pea M., Martignoni G., et al. The perivascular epithelioid cell and related lesions. Adv Anat Pathol. 1997; Vol. 4: 343-58.
29. Stone C.H., Lee M.W., Amin M.B., et al. Renal angiomyolipoma: further immunophenotypic characterization of an expanding morphologic spectrum. Arch Pathol Lab Med. 2001; Vol. 125: 751-8.
30. Whale C.I., Johnson S.R., Phillips K.G., et al. Lymphangioleio-myomatosis: a case-control study of perinatal and early life events. Thorax. 2003; Vol. 58: 979-82.
31. Matsui K., Takeda K., Yu Z-H., Valencia J., et al. Downregulation of estrogen and progesterone receptors in abnormal smooth muscle cells in pulmonary lymphangioleiomyomatosis following therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2000. Vol. 161: 1002-9.
32. Logginidou H., Ao H., Russo I., Henske E.P. Frequent estrogen and progesterone receptor immunoreactivity in renal angiomyo-lipomas from women with pulmonary lymphangioleiomyomato-sis. Chest. 2000; Vol. 117: 25-30.
33. Bosincu L., Rocca P.C., Martignoni G., et al. Perivascular epi-thelioid cell (PEC) tumors of the uterus: clinicopathologic study of two cases with aggressive features. Mod Pathol. 2005; Vol. 18: 1336-42.
34. Folpe A.L., Kwiatkowski D.J. Perivascular epithelioid cell neoplasms: pathology and pathogenesis. Hum Pathol. 2010; Vol. 41: 1-15.
35. Korytnaya E., Liu J., Camelo-Piragua S., et al. Ectopic prolactin secretion from a perivascular epithelioid cell tumor (PEComa). J Clin Endocrinol Metab. 2014; Vol. 99 (N 11): 3960-64.
36. Tazelaar H.D., Batts K.P., Srigley J.R. Primary extrapulmonary sugar tumors (REST): a report of four cases. Mod Pathol. 2001; Vol. 14 (N 6): 615-22.
37. Pea M., Martignoni G., Zamboni G. et al. Perivascular epithelioid cell. Am J Surg Pathol. 1996; Vol. 20: 1149-53.
38. Davydenko P.I., Karmazanovsky G.G., Shirokov V.S., et al. Tumors from perivascular epithelioid cells:. diagnose the problem. Khirurgiya [Surgery]. 2013; Vol. 7; 4-12. (in Russian) [Давыденко П.И., Кармазановский Г.Г., Широков
B.С. и др. Опухоли из периваскулярных эпителиоидных клеток: проблемы диагностики // Хирургия. 2013. № 7.
C. 4-12].
39. Mentzel Т., Reisshauer S., Rutten A., et al. Cutaneous clear cell myomelanocytic tumour: a new member of the growing family of perivascular epithelioid cell tumours (PEComas). Clinico-pathological and immunohistochemical analysis of seven cases. Histopathology. 2005; Vol. 46: 498-504.
40. Fukunaga M. Perivascular epithelioid cell tumor (PEComa) of soft tissue: case report with ultrastructural study. ARMIS. 2004; Vol. 112: 98-104.
41. Govender D., Sabaratnam R.M., Essa A.S. Clear cell 'sugar' tumor of the breast: another extrapulmonary site and review of the literature. Am J Surg Pathol. 2002; Vol. 26: 670 - 5.
42. Lehman N.L. Malignant PEComa of the skull base. Am J Surg Pathol. 2004; Vol. 28: 1230-2.
43. Pan C.C., Yang A.H., Chiang H., et al. Malignant perivascular epithelioid cell tumor involving prostate. Arch Pathol Lab Med. 2003; Vol. 127: E96-E98.
44. Sadeghi S., Krigman H., Maluf H. Perivascular epithelioid clear cell tumor of the common bile duct. Am J Surg Pathol. 2004; Vol. 28: 1107-10.
45. Tanaka Y., Ijiri R., Kato K., et al. HMB-45/ melan-A and smooth muscle actin-positive clear-cell epithelioid tumor arising in the ligamentum teres hepatis: additional example of clear cell 'sugar' tumors. Am J Surg Pathol. 2000; Vol. 24: 1295-9.
46. Insabato L., De Rosa G., Terracciano L.M., et al. Primary mono-typic epithelioid angiomyolipoma of bone. Histopathology. 2002; Vol. 40: 286-90.
47. Iyengar P., Deangelis D.D., Greenberg M., et al. Perivascular epithelioid cell tumor of the orbit: a case report and review of the literature. Pediatr Dev Pathol. 2005; Vol. 8: 98-104.
48. Koutlas I.G., Pambuccian S.T., Jessurum J. et al. Perivascular epithelioid cell tumor of the oral mucosa. Arch Pathol Lab Med. 2005; Vol. 129: 690-3.
49. Yanai H., Matsuura H., Sonobe H. et al. Perivascular epithelioid clear cell tumor of the jejunum. Pathol Res Pract. 2003; Vol. 199: 47-50.
50. De Dominicis G., Boscaino A., Marsilia G.M., et al. Clear cell "sugar" tumors of urethra: a previously undescribed occurrence and review of published data. Urology. 2009; Vol. 74: 542-3.
51. Kanazawa A., Fujii S., Godai T., et al. Perivascular epithelioid cell tumors of the rectum: report of a case and review of the literature. World J Surg Oncol. 2014; Vol. 12: 12-8.
52. Sun F., Chen C.-L., Chen R.-J., Ding L., et al. Perivascular epithelioid cell tumor of male pelvic cavity: a case report and literature review. Chin J Cancer Res. 2012; Vol. 24 (N 4): 399-402.
53. Kim H.-S., Park M.-I., Suh K.-S. Lymphangiomyomatosis arising in pelvic cavity: a case report. J Korean Med Sci. 2005; Vol. 20: 904-7.
54. Gronchi A., Diment J., Colecchia M., et al. Atypical pleomorphic epithelioid angiomyolipoma localized to the pelvic: a case report and review of the literature. Histopathol. 2004; Vol. 44 (N 3): 292-5.
55. Folpe A.L., Goodman Z.D., Ishak K.G., et al. Clear cell myo-melanocytic tumor of the falciform ligament/ligament teres: a novel member of the perivascular epithelioid clear cell family of tumors with a predilection for children and young adults. Am J Surg Pathol. 2000; Vol. 24: 1239-46.
56. Fadare O., Parkash V., Yilmaz Y., et al. Perivascular epithelioid cell tumor (PEComa) of the uterine cervix associated with intra-abdominal 'PEComatosis': a clinicopathological study with comparative genomic hybridization analysis. World J Surg Oncol. 2004. Vol. 2: 35.
57. Yang W., Li G., Wei-qiang Z. Multifocal PEComa (PEComatosis) of the female genital tract and pelvic: a case report and review of the literature. Diagn. Pathol. 2012; Vol. 7: 23-8.
58. Fang C.-L., Lin Y.-H., Chen W.-Y. Microscopic endometrial perivascular epithelioid cell nodules: a case report with the earliest presentation of a uterine perivascular epithelioid cell tumor. Diagnostic Pathology. 2012; Vol. 7: 117-24.
59. Vang R., Kempson R.L. Perivascular epithelioid cell tumor ('PEComa') of the uterus: a subset of HMB-45-positive epithe-lioid mesenchymal neoplasms with an uncertain relationship to pure smooth muscle tumors. Am J Surg Pathol. 2002; Vol. 26 (N 1): 1-13.
60. Folpe A.L., Mentzel T., Lehr H.A., et al. Perivascular epithelioid cell neoplasms (PEComas) of soft tissue and gynecologic origin: a clinicopathologic study of 26 cases. Am. J. Surg. Pathol. 2005; Vol. 29: 1558-75.
61. Cossu A., Paliogiannis P., Tanda F. et al. Uterine perivascular epithelioid cell neoplasms (PEComas): report of two cases and
literature review. Eur J Gynaecol Oncol. 2014; Vol. 35 (N 3): 309-12.
62. Anderson A.E., Yang X., Young R.H. Epithelioid angiomyolipoma of the ovary: a case report and literature revier. Int J Gynecol Pathol. 2002; Vol. 21 (N 1): 69-73.
63. Natella V., Merolla F., Giampaolino P., et al. A huge malignant perivascular epithelioid cell tumor (PEComa) of the uterine cervix and vagina. Pathol Research Pract. 2014; Vol. 210 (N 3): 186-8.
64. Kim H.-S., Lim S.-J., Choi H., Park K., et al. Malignant clear-cell myomelanocytic tumor of broad ligament - a case report. Virchows Arch. 2006; Vol. 448: 867-70.
65. Tan Y., Zhang H., Wang X.-C. Clear myomelanocytic tumor of falciform ligament/ligament teres. Indian J Pathol Microbiol. 2014; Vol. 57 (N 3): 453-55.
66. Pattamapaspong N., Khunamornpong S., Phongnarisorn C., Pojchamarnwiputh S., et al. Malignant perivascular epithe-lioid cell tumor of the round ligament mimics leiomyoma on computed tomography. Singapore Med J. 2009: Vol. 50 (N 7): e239-e242.
67. Allaggio R., Cecchetto G., Martignoni G., et al. Malignant perivas-cular epithelioid cell tumor in children: description of case and review of the literature. J Ped Surg. 2012; Vol. 47: E31-E40.
68. Jeon I.S., Lee S.M. Multimodal treatment using surgery, radiotherapy and chemotherapy in a patient with a perivascular epithelioid cell tumor of the uterus. J Pediatr Hematol Oncol. 2005; Vol. 27 (N 12): 681-84.
69. Jeon I.S., Yi D.Y. Acute lymphoblastic leukemia secondary to chemoradiotherapy for perivascular epithelioid cell tumor of uterus. Pediatr Hematol Oncol. 2009; Vol. 26 (N 2): 85-8.
70. Ong L.Y., Hwang W.S., Wong A. , et al. Perivascular epithelioid cell tumour of the vagina in an 8 year old girl. J Pediatr Surg. 2007; Vol. 42: 564-6.
71. Cho H-J., Lee M-K., Kang B-M et al. A 6-year-old girl with vaginal spotting who was diagnosed with perivascular epithelioid cell neoplasm after vaginoscopic resection. Obstet Gynecol Sci. 2014; Vol. 57 (N 5): 409-11.
72. Kalyanasundaram K., Parameswaran A., Mani R. Perivascular epithelioid cell tumor of urinary bladder and vagina. Ann Diagn Pathol. 2005; Vol. 9 (N 5): 275-8.
73. Bonetti F., Martignoni G., Colato C., et al. Abdominopelvic sarcoma of perivascular epithelioid cells. Report of four cases in young women, one with tuberous sclerosis. Mod Pathol. 2001; Vol. 14: 563-8.
74. Martignoni G., Pea M., Regaud G., et al. Renal angiomyolipoma with epithelioid sarcomatous transformation and metastases: demonstration of the same genetic defects in the primary and metastatic lesions. Am J Surg Pathol. 2000; Vol. 24: 889-94.
75. Dimmler A., Seitz G., Hohenberger W., et al. Late pulmonary metastasis in uterine PEComa. J Clin Pathol. 2003; Vol. 56: 627-28.
76. Greene LA, Mount SL, Schned AR et al. Recurrent perivascular epithelioid cell tumor of the uterus (PEComa): an immunohistochemical study and review of the literature. Gynecol Oncol. 2003; Vol. 90: 677-81.
77. Pan C.C., Yu I.T., Yang A.H., et al. Clear cell myomelanocytic tumor of the urinary bladder. Am J Surg Pathol. 2003; Vol. 27: 689-92.
78. Lau S.K., Marchevsky A.M., McKenna R.J. et al. Malignant monotypic epithelioid angiomyolipoma of the retroperitoneum. Int J Surg Pathol. 2003; Vol. 11: 223-8.
79. Kang J.B., Seo J.W., Park Y., Jang P.R. Malignant perivascular epithelioid cell tumor of the uterus with lung metastasis. Korean J Pathol. 2014; Vol. 48: 454-7.
80. Fadare O. Perivascular epithelioid cell tumor (PEComa) of the uterus: an outcome-based clinicopathologic analysis of 41 repoted cases. Adv Anat Pathol. 2008; Vol. 15 (N 2): 63-75.
81. Bleeker J.S., Quevedo J.F., Folpe A.L. "Malignant" perivascular epithelioid cell neoplasm: risk stratification and treatment strat-
egies. Sarcoma. 2012; Vol. 2012. Article ID 541626. 12 p. doi: 10.1155/2012/541626.
82. Bleeker J.S., Quevedo J.F., Folpe A.L. Malignant perivascu-lar epithelioid cell tumor of the uterus. Rare Tumors. 2012; Vol. 4: e14.
83. De Leon D.C., Perez-Montiel D., Bandera A., et al. Perivascular epithelioid cell tumor of abdominal origin. Ann Diagn Pathol. 2010; Vol. 14: 173-7.
84. Wu J.H., Zhou J.L., Cui Y., et al. Malignant perivascular epithelioid cell tumor of the retroperitoneum. Int J Clin Exp Pathol. 2013; Vol. 6 (N 10): 2251-6.
85. Peng J., Yu B., Wang J., et al. An unresectable malignant peri-vascular epithelioid cell tumor resistant to multiple combined chemotherapies: a unique case report. J Pediatr Hematol Oncol. 2010; Vol. 32 (N 4): e136-e138.
86. Zekry N., Rettenmaier M.A., Abaid L.N., et al. Perivascular epithelioid cell neoplasms: a systemic review of prognostic factors. J Minim Invasive Gynecol. 2009; Vol. 6 (N 5): 527-32.
87. Musella A., De Felice F., Kyriacou A.K., et al. Perivascular epithelioid cell neoplasm (PEComa) of the uterus: a systematic review. Int J Surg. 2015; Vol. 19: 1-5.
