CC BY
8
УДК 547.333 + 546.98 DOI: 10.17122/bcj-2018-4-64-67
М. Г. Игнатишина (асп.), Е. И. Шевченко (студ.), А. Ш. Сунагатуллина (к.х.н., доц.), Р. Н. Шахмаев (к.х.н., доц.), В. В. Зорин (чл.-корр. АН РБ, д.х.н., проф., зав. каф.)
Pd-Cu-КАТАЛИЗИРУЕМЫЙ СИНТЕЗ 1-[(2£)-6-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛГЕПТ-2-ЕН-4-ИН-1-ИЛ]ПИПЕРИДИНА
Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, Уфа, ул. Космонавтов, 1; e-mail: biochem@rusoil.net
M. G. Ignatishina, E. I. Shevchenko, A. Sh. Sunagatullina, R. N. Shakhmaev, V. V. Zorin
Pd-Cu-CATALYZED SYNTHESIS OF 1-[(2^)-6-HYDROXY-6-METHYLHEPT-2-EN-4-YN-1-YL]PIPERIDINE
Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str, 450062 Ufa, Russia; e-mail: biochem@rusoil.net
На основе кросс-сочетания 1-[(2£)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пиперидина, полученного аллильным аминированием транс-изомера 1,3-дихлорпро-пена, с 2-метилбут-3-ин-2-олом в присутствии слабо связанного комплекса PdCl2(PrCN)2 и CuI в пиперидине осуществлен стереонаправ-ленный синтез 1-[(2£)-6-гидрокси-6-метилгепт-2-ен-4-ин-1-ил]пиперидина с хорошим выходом (76%) и сохранением конфигурации алкенового фрагмента. Данный енин является удобным предшественником для получения практически важного строительного блока — терминального ацетилена 1-[(2£)-пент-2-ен-4-ин-1-ил]пипери-дина путем его щелочного деацетонирования.
Ключевые слова: 1-[(2£)-6-гидрокси-6-метил-гепт-2-ен-4-ин-1-ил]пиперидин; енины; кросс-сочетание; реакция Соногашира.
Сопряженная ениновая система часто является составной частью фармакозначимых соединений, феромонов и других биологически активных веществ 1-6. Ениновые соединения также находят широкое применение в синтезе практически важных диенов, полиенов и функционализированных аренов 7-9.
Среди большого разнообразия известных методов Pd-Cu-катализируемое сочетание ви-нилгалогенидов или тозилатов и терминальных алкинов (реакция Соногашира) представляется наиболее удобным и эффективным путем для создания подобных ненасыщенных
систем
10-12
В основном в реакциях кросс-сочетания применяются винилиодиды или ви-нилбромиды 13'14, использование более дешевых винилхлоридов ограничено их пониженной способностью вступать в реакции окислительного присоединения и отсутствием общих Дата поступления 08.10.18
Based on the cross-coupling of 1-[(2£)-3-chloroprop-2-en-1-yl]piperidine, obtained by allylic amination of the trans-isomer of 1,3-dichloropropene, with 2-methylbut-3-in-2-ol in the presence of a weakly ligated complex PdCl2 (PrCN)2 and CuI in piperidine, stereodirected synthesis of 1-[(2£)-6-hydroxy-6-methylhept-2-en-4-yn-1-yl]piperidine was performed in a good yield (76%) and with a preservation of the configuration of the alkene fragment. The enyne is a convenient precursor for obtaining a practically important building block — terminal acetylene 1-[(2£)-pent-2-en-4-yn-1-yl]piperidine by its alkaline deacetonation.
Key words: cross-coupling; decarboxylation; 1-[(2£ )-6-hydroxy-6-methylhept-2-en-4-yn-1-yl]piperidine; low-molecular bioregulators; Sonogashira reaction.
методов их синтеза с приемлемой изомерной чистотой 15-19. В последнее время появились исследования, направленные на вовлечение малореакционноспособных винилхлоридов в каталитический цикл реакции Соногаширы с использованием слабо связанных комплексов Pd, способствующих значительному ускорению реакции на лимитирующей стадии окис-
20
лительного присоединения .
Нами осуществлен стереонаправленный синтез 1-[(2£)-6-гидрокси-6-метилгепт-2-ен-4-ин-1-ил]пиперидина (1) путем Pd-Cu-катали-зируемого сочетания 1-[(2£)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пиперидина (2) с 2-метилбут-3-ин-2-олом (3). Енин 1 является удобным предшественником для получения практически важного строительного блока — терминального ацетилена 1-[(2£)-пент-2-ен-4-ин-1-ил]пиперидина путем его щелочного деацетонирования 21. Исходный винилхлорид 2 был синтезирован аллильным
о
N H
Clv
,Cl
K2CO3> CH3CN
Схема.
аминированием транс-изомера 1,3-дихлорп-ропена (4). Установлено, что при взаимодействии 2 и 3 в присутствии слабо связанного комплекса РёС12(РгСК)2 и Си1 в пиперидине образуется 1-[(2£)-6-гидрокси-6-метилгепт-2-ен-4-ин-1-ил]пиперидин (1) с хорошим выходом (76%) и сохранением конфигурации алке-нового фрагмента (схема).
Существенное влияние на протекание кросс-сочетания оказывает природа растворителя, выполняющего также функцию основания. Так, использование вместо пиперидина вторичного или первичного амина, К2С03 в полярном апротонном растворителе приводит к резкому снижению выхода енина 1.
Химическая структура и стереохимичес-кая чистота синтезированных соединений подтверждена данными ЯМР 1Н и 13С спектроскопии и хроматомасс-спектрометрии, а также ГЖХ анализом на высокоэффективной капиллярной колонке. КССВ винильных атомов водорода (13.4-15.9 Гц) и смещение сигналов ал-лильных С-атомов полученных соединений (1, 2) в слабое поле свидетельствуют о трансо-идной конфигурации двойной связи 22.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР *Н и С записаны в СЭС13 на приборе АУ-500 [500.13 ОН) МГц и 125.76 МГц (13С)]. Химические сдвиги в спектрах ЯМР 1Н измеряли относительно ТМС, в спектрах ЯМР 13С относительно сигнала растворителя (5С 77.00 м.д.). Хромато-масс-спектраль-ный анализ проводили на приборе ССМБ-ОР2010Б БЫшаёги (электронная ионизация при 70 эВ, диапазон детектируемых масс 33— 500 Да). Использовали капиллярную колонку НР-1МБ (30 м х 0.25 мм х 0.25 мкм), температура испарителя 300 оС, температура ионизационной камеры 200 оС. Анализ проводили в режиме программирования температуры от 50 до 300 оС со скоростью 10 оС/мин, газ-носитель — гелий (1.1 мл/мин).
[ (2£)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пиперидин (2). К суспензии 1.11 г (0.01 моль) (£>1,3-дихлорпропена (4) и 2.07 г (0.015 моль) К2С03 в 20 мл абсолютного ацетонитрила до-
OH
Cl
PdCl2(PrCN)2> CuI, пиперидин
бавляли 0.94 г (0.011 моль) пиперидина. Реакционную смесь перемешивали при кипении до полной конверсии 4 (6 ч, контроль методом ГЖХ). После охлаждения раствор фильтровали, осадок промывали этилацетатом и объединенные органические фазы концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии. Выход 1.40 г (88 %). ИК спектр, v, см-1: 2932, 2855, 2797, 2756, 1632 (C=C), 1443, 1341, 1300, 1155, 1111, 978, 934, 862, 819. Спектр ЯМР *H, 5, м. д.: 1.29-1.37 м (2H, CH2), 1.45-1.53 м (4H, CH2), 2.27 уш. с (4H, CH2N), 2.86 д (2H, CH2CH=, J 6.9 Гц), 5.85-5.94 м (1H, CH2CH=), 6.02 д (1H, ClCH=, J 13.4 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 23.96 (CH2), 25.66 (2CH2), 54.03 (2CH2N), 58.83 (CH2CH=), 119.73 (ClCH=), 130.50 (CH2CH=). Масс-спектр, m/z (10тн, %): 159 (42) [M]+, 160 (29), 158 (82), 125 (9), 124 (100), 122 (13), 110 (17), 98 (63), 96 (17), 84 (11), 82 (12), 77 (10), 75 (29), 68 (10).
1-[(2£)-6-Гидрокси-6-метилгепт-2-ен-4-ин-1-ил]пиперидин (1). К суспензии 0.160 г (1 ммоль) [(2£)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пипериди-на (2), 20 мг (0.1 ммоль) CuI, 16 мг (0.05 ммоль) PdCl2(PrCN)2 в 1 мл пиперидина добавляли 0.093 г (1.1 ммоль) 2-метилбут-3-ин-2-ола (3). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона 2 ч, обрабатывали диэтиловым эфиром (5 мл) и водой (2 мл), органический слой отделяли, водный слой экстрагировали эфиром (3x5 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии. Выход 0.157 г (76%). ЯМР *Н, 5, м.д.: 1.39-1.44 м (2Н, СН2), 1.51 т (6Н, СН3), 1.54-1.60 м (4Н, СН2), 2.35 уш. с (4Н, CH2N), 2.98 д (2Н, С!Н2, J 6.7 Гц), 5.60 д (1Н, С3Н, JmpaHc 15.9), 6.21 д.т (1Н, С2Н, JmpaHC 15.9, J 6.7 Гц). ЯМР 13С, 5, м.д.: 24.05 (CH2), 25.52 (2CH2), 31.46 (2CH3), 54.38 (2CH2N), 61.36 (С7), 64.91 (С2), 79.95 (С4), 93.99 (С3), 111.94 (С5), 140.54 (С6). Масс-спектр, m/z (I0mH, %): 192 (37), 148 (58), 134 (35), 121 (67), 110 (73), 84 (44), 55 (42), 43 (100), 42(37), 41(42).
OH
3
4
2
1
Литература
1. Alami M., Ferri F., Gaslain Y. A two-step synthesis of terbinafine // Tetrahedron Lett.— 1996.- V.37.— Pp. 57-58.
2. Шахмаев P.H., Сунагатуллина А.Ш., Абдулли-на Э.А., Зорин В.В. Pd-катализируемый синтез 2-алкинилпроизводных 19 в, 28-эпокси-18 а-оле-ан-1-ен-3-она // ЖОрХ.— 2017.— Т.53, №11.— С.1668-1672.
3. Fiandanese V., Bottalico D., Marchese G., Punzi
A. New stereoselective methodology for the synthesis of dihydroxerulin and xerulin, potent inhibitors of the biosynthesis of cholesterol // Tetrahedron.— 2004.— V.60.— Pp.11421-11425.
4. El-Jaber N., Estevez-Braun A., Ravelo A.G., Munoz-Munoz O., Rodriguez-Afonso A., Murguia J.R. Acetylenic Acids from the Aerial Parts of Nanodea muscosa // J. Nat. Prod.— 2003.— V.66.— Pp.722-724.
5. Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев P.H., Зорин
B.В. Синтез этил-(4£)-тридец-4-ен-6-иноата // ЖОХ.— 2013.— Т.83, №1.— С.156-157.
6. Lhermitte H., Grierson D.S. The enediyne and dienediyne based antitumour antibiotics. Methodology and strategies for total synthesis and construction of bioactive analogues. Part 1 / / Contemp. Org. Synth.— 1996.— V.3.— Pp.4164.
7. Kumar P., Naidu S.V., Gupta P. Efficient Total Synthesis of Sapinofuranone B // J. Org. Chem.— 2005.— V.70.— Pp.2843-2846.
8. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Emyshaeva N.V., Zorin V.V. Synthesis of (4£,6Z)-hexadeca-4,6-dien-1-ol and its acetate — components of the sex pheromone of Stathmopoda masinissa // Chem. Nat. Compd.— 2015.— V.51, №1.— Pp.127-129.
9. Casey C.P., Strotman N.A. Furan Forming Reactions of cis-2-Alken-4-yn-1-ones // J. Org. Chem.— 2005.— V.70.— Pp.2576-2581.
10. Chinchilla R., Najera C. The Sonogashira Reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry // Chem. Rev.— 2007.— V.107.— Pp.874-922.
11. Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев P.H., Зорин
B.В. Pd-Катализируемое сочетание винилиоди-дов с алкинами // ЖОХ.— 2012.— Т.82, №7.—
C.1216-1217.
12. Negishi E.I., Anastasia L. Palladium-Catalyzed Alkynylation // Chem. Rev.— 2003.— V.103.— Pp.1979-2018.
13. Ишбаева А.У., Шахмаев P.H., Зорин В.В. Синтез (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата -основного компонента масла корневища эхина-цеи пурпурной // ЖОрХ.— 2010.— Т.46, №2.— С.183-184.
14. Шахмаев P.H., Чанышева А.Р., Ишбаева А.У., Вершинин С. С., Зорин В.В. Интенсификация реакций арилирования активированных олефи-нов 4-бромацетофеноном с использованием микроволнового излучения // ЖОрХ.— 2010.— T.46, №3.— C.459-460.
15. Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis. Ed. E. Negishi. N.-Y.: Wiley interscience, 2002.— 3424 p.
References
1. Alami M., Ferri F., Gaslain Y. [A two-step synthesis of terbinafine]. Tetrahedron Lett., 1996, vol.37, pp.57-58. doi: 10.1016/0040-4039(95) 02095-0.
2. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Abdullina E.A., Zorin V.V. [Pd-Catalyzed Synthesis of 2-Alkynyl Derivatives of 19^,28-Epoxy-18a-olean-1-en-3-one]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2017, vol.53, no.11, pp. 1705-1709. doi: 10.1134/S1070428017110173.
3. Fiandanese V., Bottalico D., Marchese G., Punzi A. [New stereoselective methodology for the synthesis of dihydroxerulin and xerulin, potent inhibitors of the biosynthesis of cholesterol]. Tetrahedron, 2004, vol.60, pp.11421-11425. doi: 10.1016/j.tet.2004.09.085.
4. El-Jaber N., Estevez-Braun A., Ravelo A.G., Munoz-Munoz O., Rodriguez-Afonso A., Murguia J.R. [Acetylenic Acids from the Aerial Parts of Nanodea muscosa]. J. Nat. Prod. , 2003, vol.66, pp.722-724. doi: 10.1021/np020513e.
5. Sunagatullina A.S., Shakhmaev R.N., Zorin V.V. [Synthesis of ethyl (4E)-tridec-4-ene-6-ynoate]. Russian Journal of General Chemistry, 2013, vol.83, no. 1, pp.148-149. doi: 10.1134/ S1070363213010313.
6. Lhermitte H., Grierson D.S. [The enediyne and dienediyne based antitumour antibiotics. Methodology and strategies for total synthesis and construction of bioactive analogues. Part 1]. Contemp. Org. Synth., 1996, vol.3, pp.41-64. doi: 10.1039/C09960300041.
7. Kumar P., Naidu S.V., Gupta P. [Efficient Total Synthesis of Sapinofuranone B]. J. Org. Chem., 2005, vol.70, pp.2843-2846. doi: 10.1021/ jo048087k.
8. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Emyshaeva N. V., Zorin V.V. [Synthesis of (4£,6Z)-Hexadeca-4,6-dien-1-ol and Its Acetate — Components of the Sex Pheromone of Stathmopoda masinissa]. Chemistry of Natural Compounds, 2015, vol.51, no.1, pp.127-129. doi: 10.1007/s10600-015-1217-8.
9. Casey C.P., Strotman N.A. [Furan Forming Reactions of cis-2-Alken-4-yn-1-ones]. J. Org. Chem., 2005, vol.70, pp.2576-2581. doi: 10.1021/jo047762n.
10. Chinchilla R., Najera C. [The Sonogashira Reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry]. Chem. Rev., 2007, vol.107, pp.874-922. doi: 10.1021/cr050992x.
11. Sunagatullina A.Sh., Shakhmaev R.N., Zorin V.V. [Pd-Catalyzed coupling of vinyl iodides with alkynes in water]. Russian Journal of General Chemistry, 2012, vol.82, no.7, pp.13131314. doi: 10.1134/S1070363212070249.
12. Negishi E.I., Anastasia L. [Palladium-Catalyzed Alkynylation]. Chem. Rev., 2003, vol.103, pp.1979-2018. doi: 10.1021/cr020377i.
13. Ishbaeva A.U., Shakhmaev R.N., Zorin V.V. [Synthesis of (2£,4£)-dodeca-2,4-dien-1-yl isovalerate, the main component of rootstock oil of Echinacea purpurea]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2010, vol.46, no.2, pp.174176. doi: 10.1134/S1070428010020041.
16. Шахмаев Р.Н., Сунагатуллина А.Ш., Филиппова Е.А., Зорин В.В. Алкилирование ацетоук-сусного эфира индивидуальными изомерами 1,3-дихлорпропена в условиях межфазного катализа // Баш. хим. ж.— 2013.— T.20, №1.-C.45-47.
17. Шахмаев Р.Н., Сунагатуллина А.Ш., Зорин
B.В. Fe-Катализируемый синтез флунаризина и его (г)-изомера // ЖОХ.- 2016.- Т.86, №8.-
C.1395-1398.
18. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.S., Zorin V.V. Fe-Catalyzed synthesis of (13Z)-eicos-13-en-10-one, the main sex pheromone component of Carposina niponensis // Chem. Nat. Compd.-2017.- Т.53, №1.- С.128-131.
19. Шахмаев Р.Н., Сунагатуллина А.Ш., Зорин В.В. Альтернативный синтез альверина // ЖОрХ.- 2017.- Т.53, №6.- С.818-820.
20. Alami M., Crousse B., Ferri F. Weakly ligated palladium complexes PdCl2(RCN)2 in piperidine: versatile catalysts for Sonogashira reaction of vinyl chlorides at room temperature // J. Organomet. Chem.- 2001.- V.624.- Pp.114123.
21. Xu K., Sun S., Zhang G., Yang F., Wu Y. One-pot synthesis of unsymmetrical diarylacetylenes via Sonogashira/deacetonation/Sonogashira cross-coupling of two different aryl chlorides with 2-methyl-3-butyn-2-ol // RSC Adv.- 2014.-V.4.- Pp. 32643-32646.
22. Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Pd-Cu-катализируемый синтез N-(2 £,4)- и ^(22,4)-ениновых циклических аминов // ЖОрХ.- 2013.- Т.49, №5.- С.747-750.
14.
15.
Shakhmaev R.N., Chanysheva A.R., Ishbaeva A.U., Vershinin S.S., Zorin V.V. [Microwave enhancement of arylation of activated olefins with 4-bromoacetophenone]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2010, vol.46, no.3, pp.455456. doi: 10.1134/S1070428010030280.
[Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis]. Ed. E. Negishi. N.- Y., Wiley interscience Publ., 2002, 3424 p.
16. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Filippova E.A., Zorin V.V. Alkilirovaniye atsetouksusnogo efira individual'nymi izomerami 1,3-dikhlorpropena v usloviyakh mezhfaznogo kataliza [Alkylation of ethyl 3-oxobutanoate by individual isomers of 1,3-dichloropropene in phase-transfer catalysis conditions]. Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2013, vol.20, no.1, pp.45-47.
17. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Zorin V.V. [Fe-catalyzed synthesis of flunarizine and its (Z)-isomer]. Russian Journal of General Chemistry, 2016, vol.86, no.8, pp.1969-1972. doi: 10.1137/S107036321608034X.
18. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.S., Zorin V.V. [Fe-Catalyzed synthesis of (13Z)-eicos-13-en-10-one, the main sex pheromone component of Carposina niponensis]. Chem. Nat. Compd., 2017, vol.53, no.1, pp.128-131. doi: 10.1007/ s10600-017-1925-3.
19. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Zorin V.V. [Alternative Synthesis of Alverine]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2017, vol.53, no.6, pp.832-835. doi: 10.1134/S10704280170 60045.
20. Alami M., Crousse B., Ferri F. [Weakly ligated palladium complexes PdCl2(RCN)2 in piperidine: versatile catalysts for Sonogashira reaction of vinyl chlorides at room temperature]. J. Organomet. Chem., 2001, vol.624, pp.114-123. doi: 10.1016/S0022-328X(00)00909-8.
21. Xu K., Sun S., Zhang G., Yang F., Wu Y. [One-pot synthesis of unsymmetrical diarylacetylenes via Sonogashira/deacetonation/Sonogashira cross-coupling of two different aryl chlorides with 2-methyl-3-butyn-2-ol]. RSC Adv., 2014, vol.4, pp.32643-32646. doi: 10.1039/C4RA02720E.
22. Sunagatullina A.Sh., Shakhmaev R.N., Zorin V.V. [Pd-Cu-catalyzed synthesis of N-(2£,4)- and N-(2Z,4)-enyne cyclic amines]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2013, vol.49, no.5, pp.730-733.
