CC BY
56
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 616.71-007.23.43 DOI 10.24411/2220-7880-2021-10158
ПАТОЛОГИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ С ЭНДОКРИННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
1Ефременкова А.С., 2Крутикова Н.Ю.
ЮГБУЗ «Детская клиническая больница», детское поликлиническое отделение № 3, Смоленск, Россия (214000, г. Смоленск, ул. Октябрьской революции, 7), e-mail: davydenkova94@yandex.ru 2ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск, Россия (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28)
Нарушение минерализации костной ткани, связанные с ним переломы, в настоящее время считаются не только проблемой взрослых, но и детей и подростков. Проблема состояния костной ткани, несмотря на обилие исследований на данную тему, остается по прежнему актуальной для обсуждения. Проведенный литературный обзор выявил противоречивые факты о роли нарушений кальций-фосфорного обмена и снижения костеобразующих функций у детей с ожирением, сахарным диабетом. В настоящее время показано, что жировая ткань является эндокринным органом, секретирует большое количество биологически активных веществ: лептин, адипонектин, интерлейкин-6 и другие. Известно, что ряд гормонов жировой ткани обладают костнопротективным влиянием, а другие, наоборот, оказывают костнорезорбтивное действие. При сахарном диабете учеными было показано снижение как костной резорбции, так и костного синтеза. Кроме того, снижению костной прочности при сахарном диабете способствует продукция провоспалительных цитокинов, вызванная диабетической микроангиопатией и воспалением костного мозга, а диабетическая нефропатия при сахарном диабете нарушает синтез витамина D в почках, что приводит к уменьшению всасывания кальция и избыточной его потере. Изучение механизмов развития заболевания и его осложнений позволит улучшить раннюю диагностику, разработать эффективные методы лечения как самого заболевания, так и его осложнений, в том числе нарушение фосфорно-кальциевого обмена. По данным различных научных работ, состояние костной системы при различных хронических патологиях чаще исследуется у взрослых.
Ключевые слова: костная ткань, сахарный диабет, ожирение, заболевания щитовидной железы, дети, костная прочность.
PATHOLOGY OF BONE TISSUE IN CHILDREN WITH ENDOCRINE DISEASES
1Efremenkova A.S., 2Krutikova N.Yu.
'Children's Clinical Hospital, Children's Clinical Department No. 3, Smolensk, Russia (214000, Smolensk, October Revolution St., 7), e-mail: davydenkova94@yandex.ru
2Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia (214019, Smolensk, Krupskaya St., 28)
Impaired bone mineralization, associated fractures, are currently considered not only a problem for adults, but also for children and adolescents. The problem of the state of bone tissue, despite the abundance of research on this topic, remains relevant for discussion. The conducted literature review revealed contradictory facts about the role of calcium-phosphorus metabolism disorders and a decrease in bone-forming functions in children with obesity and diabetes mellitus. It has now been shown that adipose tissue is an endocrine organ, secreting a large amount of biologically active substances: leptin, adiponectin, interleukin-6 and others. It is known that a number of adipose tissue hormones have a bone-protective effect, while others, on the contrary, have a bone-resorptive effect. In diabetes mellitus, scientists have shown a decrease in both bone resorption and bone synthesis. In addition, the production of pro-inflammatory cytokines caused by diabetic microangiopathy and inflammation of the bone marrow contributes to a decrease in bone strength in diabetes mellitus, and diabetic nephropathy in diabetes disrupts the synthesis of vitamin D in the kidneys, which leads to a decrease in calcium absorption and its excessive loss. The study of the mechanisms of the development of the disease and its complications will improve early diagnosis, develop effective methods of treating both the disease itself and its complications, including impaired phosphorus-calcium metabolism. According to various scientific works, the state of the skeletal system in various chronic pathologies is more often studied in adults.
Keywords: bone tissue, diabetes, obesity, thyroid disease, children, bone strength.
В последнее десятилетие отмечаются негативные тенденции в состоянии здоровья детского населения за счет возрастания в общей структуре заболеваемости эндокринной патологии, в том числе и
социально значимых заболеваний - сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы, полиэндокринных синдромов, задержек роста. Эндокринопатии отличаются разнообразием клинико-морфологических
форм, длительностью течения и последующими нередко развивающимися осложнениями, которые снижают качество жизни, повышают риск инвалидиза-ции у детей и подростков.
Остеопатии являются частым проявлением патологии эндокринных органов. Костная ткань - сложная, метаболически активная, постоянно обновляющаяся за счет процессов костного ремоделирования система. Процесс костного ремоделирования происходит постоянно на протяжении жизни человека, поддерживается двумя видами клеток - остеобластами и остеокластами, которые играют противоположные роли в этом процессе: остеокласты разрушают старую костную ткань, а остеобласты синтезируют костную массу [1]. Костный метаболизм регулируется различными системными (паратгормон, пара-тиреоидный гормон, кальцитонин, инсулин, сомато-тропный гормон, тиреоидные гормоны, D-гормон, кальцитриол, глюкокортикостероидные гормоны, женские и мужские половые гормоны и др.) и местными (инсулиноподобные факторы роста I и II и др.) факторами [2]. Нарушение гормонального баланса вследствие различных эндокринопатий проявляется нарушением костно-фосфорного гомеостаза и минеральной плотности кости (МПК), основным регулятором которой является паратгормон (ПГ) [3]. Механизмы воздействия различных гормональных факторов на костный метаболизм активно изучаются. В РФ представлены сведения о высокой распространенности дефицита витамина D во всех возрастных группах населения (в среднем у 80% в общей популяции) [4]. Также известно, что дефицит витамина D отрицательно влияет на состояние костно-мышечной системы, развитие и течение некоторых неинфекционных заболеваний.
Состояние костной ткани при ожирении
Ожирение и остеопения являются двумя из наиболее распространенных хронических заболеваний XXI века. Взаимосвязь между массой тела и минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) продемонстрирована уже давно; потеря массы тела часто ассоциируется со снижением МПКТ, и наоборот, избыток массы тела увеличивает образование костной ткани (De Laet et al. 2005) [5]. Однако имеются также данные, показывающие негативное влияние ожирения на МПКТ (Hsu et al. 2006, Premaor et al. 2011) [6, 7]. Жировая и костные ткани, возникающие от единого мезенхимального предшественника, относятся к группе соединительных тканей. В организме млекопитающих эти ткани существуют в костном мозге. Мезенхимальная стромальная клетка (МСК) может давать начало остеобластам, адипоцитам и миоцитам в зависимости от факторов транскрипции, межклеточных внутритканевых взаимодействий, индуцирующих и ингибирующих факторов (инте-грины, межклеточные тканевые факторы, гормоны). Взаимоотношения между клетками костной ткани (остеобластами и остеокластами) и жировыми клетками (адипоцитами) позволяют объяснить возможные закономерности развития остеопении, диабета и ожирения. С возрастом меняется состав клеток костного мозга, увеличивается количество адипоци-тов, снижается функция остеобластов, повышается активность остеокластов, в результате чего развивается ожирение костного мозга и остеопороз [8, 9]. Адипоциты выделяют в кровоток различные био-
логические активные белки. На сегодняшний день наиболее изучены и значимы для организма: лептин, адипонектин, ингибитор активатора плазминогена-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-а. В последние годы активно изучается роль лептина и других адипокинов в регуляции остеосинтеза. По оценкам Frühbeck G. и соавт., лептин может оказывать кост-нопротективное действие путем стимуляции диф-ференцировки остеобластов, угнетения активности остеокластов и тормозящее действие на костную ткань [10]. По данным P. Ducy и соавт., S. Takeda и соавт., лептин может снижать костную массу через воздействие на симпатическую нервную систему. Ранее существовавшая гипотеза о том, что жировая ткань позитивно влияет на костную ткань опровергнута американскими учеными на добровольцах в 2007 году [11]. Довольно часто при избыточном накоплении жировой ткани отмечается повышение уровня инсулина. Инсулин активирует синтез матрикса костной ткани и образование хряща за счет усиления дифференцировки остеобластов, биосинтеза белка, транспорта аминокислот, стимуляции синтеза коллагена и гиалуроната. Увеличение количества клеток остеобластического ряда, поддержка их диффе-ренцировки - это позитивные эффекты инсулина на костную ткань. Однако инсулин способен усиливать и дифференцировку остеокластов. Повышенный уровень инсулина в крови сопровождается избыточной продукцией эстрогенов, андрогенов и снижением продукции белка, связывающего половые стероиды. В свою очередь повышение уровня половых стероидов, которые подавляют активность остеокластов и, возможно, повышают активность остеобластов, приводит к увеличению костной массы [12]. В ряде работ сообщается о том, что жировая ткань обладает гормональной активностью. Адипоцитами секрети-руется более 50 различных биологически активных веществ, которые участвуют в регуляции метаболизма, но их роль до конца не изучена. Особый интерес вызывает адипонектин. Остеобласты являются прямыми мишенями адипонектина. Клетки остеобла-стического ряда имеют адипонектиновые рецепторы (белок AdipoR1), при взаимодействии с которыми адипонектин стимулирует пролиферацию, дифференциацию и минерализацию остеобластов, увеличивает продукцию остеокальцина и коллагена I типа [13]. Позже японскими учеными было показано, что адипонектин стимулирует пролиферацию, диффе-ренцировку и минерализацию остеобластов не только через сигнальные пути AdipoR1, но и аденозинмоно-фосфат-активированная протеинкиназа (AMP кина-зы) в аутокринных и/или паракринных модулях [14]. В ходе исследования влияния рекомбинантного ади-понектина на формирование остеокластов в системах культуры моноцитов остеобласта и периферической крови было установлено, что адипонектин увеличивал образование остеокластов опосредованно через стимуляцию RANKL и ингибирование продукции остеопротегерина (OPG) в остеобластах [15]. Костный гомеостаз поддерживается равновесием между остеобластным формированием и остеокластической резорбцией кости. Активация АМФ-активированной протеинкиназы (AMPK-пути, АМФК) стимулирует дифференцировку остеобластов и формирование костной ткани за счет усиления специфического для остеобластов транскрипционного фактора RUNX2. Активированный АМПК ингибирует образование
остеокластов и резорбцию костной ткани, возможно, через подавление ядерного фактора активированных Т-клеток c1 (NFATcl). Активация AMPK ингибиру-ет адипогенез, снижая экспрессию основных генов, участвующих в адипогенезе, в том числе PPARy. Сигнальный путь AMPK определяет дифференцировку адипоцитов и остеобластов от мезенхимальных предшественников, регулируя экспрессию Runx2 и PPARy [16].
Сахарный диабет и остеопения
Сахарный диабет и остеопенические состояния относятся к группе неифекционных заболеваний, имеют большую распространенность, имеют высокую медико-социальную значимость, обусловленную снижением качества жизни пациентов, повышением риска инвалидизации и смертности.
В качестве механизмов, обуславливающих связь сахарного диабета с остеопенией, выделяют прямые патофизиологические эффекты самого диабета и состояния, которые участвуют в развитии процесса. Ряд авторов подчеркивает, что физические нагрузки, прием кальция, индекс массы тела играют защитную роль в минеральной плотности костной ткани у больных сахарным диабетом 2 типа [17]. Снижению прочности кости при сахарном диабете способствуют высокий уровень глюкозы (HG) и конечные продукты гликирования (КПГ, advanced glucation end products, AGEs). Остеоциты продуцируют склеро-стин и активатор рецептора ядерного фактора-лиганд kB (RANKL) и регулируют функцию остеобластов и остеокластов. Гипергликемия повышает экспрессию белка склеростина и мРНК в остеоцитах и тем самым подавляет образование костной ткани. КПГ снижают экспрессию белка RANKL, отвечающего за стимуляцию, дифференцировку и активность остеокластов, и мРНК, в конечном итоге подавляют резорбцию кости. Гипергликемия и КПГ индуцируют апоптоз остеоцитов [18]. Сочетание высокого уровня глюкозы и КПГ ингибирует дифференцировку остеобластов МС3Т3-Е1 через увеличение экспрессии RAGE [19]. Японскими учеными (2015) было изучено влияние сывороточного уровня глюкозы на пролиферацию и дифференцировку остеобластных клеток по пути фосфоинозитид-З-киназа/AKT (PI3K/AKT). Показано, что повышенные концентрации глюкозы усиливают пролиферацию и минерализацию прео-стеобластических клеток (MC3T3-E1) путем активации PI3K/AKT, увеличивая экспрессию белка P-AKT, усиливая фактор транскрипции Runx2 (известный как Cbfa), Osterix (OSX), остеопонтин (OPN) и осте-окальцин (OCN). Чрезмерно высокие уровни глюкозы (свыше 20 мм) блокировали PI3K/AKT путь через LY294002, специфический ингибитор PI3K, подавляли пролиферацию и остеогенную способность клеток MC3T3-E1 [20]. Okazaki K. и соавт. показали, что КПГ путем уменьшения экспрессии остерикса, увеличения трансформирующего ростового фактора (TGF-ß) и подавления стрессовых белков эндоплаз-матического ретикулума ингибируют остеобластную дифференцировку стромальных клеток ST2 мыши, тем самым блокируют рост клеток и усиливают апоп-тоз [21]. Рецептор для КПГ (RAGE) экспрессируется остеобластами и остеоцитами [18] и гипергликемия увеличивает экспрессию RAGE [19]. Подавление ре-моделирования кости у пациентов с сахарным диабетом связано с тем, что костная ткань, имеющая кол-
лагеновые сшивки из-за КПГ, не обновляется, что и приводит к нарушению её качества. Yang J., Hu H., Zhang Q et al. (2001) было доказано, что гипергомо-цистинемия снижает качество костной ткани. Серосодержащая аминокислота гомоцистеин (Hcy), образованная деметилированием метионина, нарушает функцию остеобластов, способствует накоплению КПГ и увеличивает апоптоз остеоцитов. По мнению ученых, увеличение количества КПГ-коллагеновых сшивок нарушает ремоделирование костной ткани. Гипергликемия и КПГ вызывают резистентность остеобластов к инсулиноподобному фактору роста (ИФР-1). Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) обладает анаболическим влиянием на костную ткань. ИФР-1 экспрессируется в остеобластах, влияет на их дифференцировку аутокринным и пара-кринным путями. Учеными доказано, гипергликемия и КПГ подавляют усиливающее влияние ИФР-1 на остеобласты, высокий уровень глюкозы значительно ухудшает пролиферативную и функциональные реакции остеобластов на ИФР-1 [22]. Известно также, что ИФР-1 регулирует активность 5-аденозин монофосфат активированной протеинкиназы (АМФК) в клетках различных типов [23]. На ранних стадиях дифференцировки клеток остеобластического диф-ферона для активации ИРФ-1 необходима АМФК, которая является ключевой молекулой в ИФР-1 - регулируемом моделировании и ремоделировании кости выступает, хотя ее роль при передаче сигналов ИФР-1 до конца не изучена [24]. Gregorio F. et al. (1994) продемонстрировали, что плохой контроль сахарного диабета, сопровождаемый гипергликемией, глюкозу-рией, стимулирует переход кальция из костного депо и ведет к снижению костной прочности [25]. Европейскими учеными было показано, что у пациентов, страдающих сахарным диабетом, снижаются показатели как костеобразования, так и костной резорбции. У таких больных по сравнению с группой контроля были выявлены более низкие сывороточные уровни маркера костной резорбции с-концевого телопептида и маркеров костеобразования остеокальцина и про-коллагена 1-го типа [26]. В созревшей костной ткани остеоцитами секретируется склеростин. Склеростин - это гликопротеин, ингибирующий дифференциров-ку предшественников остеобластов в зрелые клетки. Уровень склеростина повышается с возрастом, у пациентов с диабетом уровень склеростина связан пропорционально с количеством зрелой костной массы [27]. Склеростин отрицательно влияет на процесс минерализации костной ткани, однако до настоящего времени этот процесс до конца не изучен, высказываются лишь предположения о его прямом или косвенном влиянии через белок, который кодируется фосфат-регулирующим геном, сцепленным с Х-хромосомой. В исследовании WU Y. et al. (2017) было продемонстрировано, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и переломом шейки бедра уровень склеростина был достоверно выше по сравнению с пациентами с переломом шейки бедра, не имеющими сахарного диабета. Кроме того, уровень склеростина был обратно пропорционально связан с уровнем остеокальцина, аминопропептидом коллагена 1-го типа (P1NP), CrossLaps (С-концевые телопеп-тиды коллагена 1-го типа, CTX) [28].
Помимо инсулина р-клетками поджелудочной железы вырабатывается амилин. Амилин-37 аминокислотный пептид, взаимодействует с рецептором
кальцитонина (CALCR), снижает уровень кальция в сыворотке крови, подавляет активность остеокластов и стимулирует функцию остеобластов. В исследовании Horcajada - Molteni M.N. et al. (2001) показано, что амилин улучшал показатели костной прочности у грызунов с сахарным диабетом 1 типа вероятнее всего за счет подавления резорбции и усиления костного формирования [29]. Dacquin R. et al. (2004) в исследованиях in vitro показали, что дефицит амилина приводит к снижению костной массы за счет усиления процессов костной резорбции, при этом процесс костного формирования не изменяется [30]. Исследования, направленные на уточнение механизмов формирования нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных сахарным диабетом, продолжаются.
В последние десятилетия появились научные работы, изучающие влияние кишечных гормонов на метаболизм костной ткани. Еще в 2003 году Henriksen D.B. et al. показали дозозависимое воздействие глю-кагоно-подобного полипептида-2 на процессы костной резорбции (ГПП-2) путем активации рецепторов к ГПП-2 на остеокластах [31]. Клетками тонкого кишечника инкретируется глюкозозависимый инсули-нотропный полипептид (ГИП), снижающий резорбцию костной ткани, возможно, взаимодействуя с эффектом гипергликемии [32]. Bollag R.J. et al. (2000) было показано, что при активации рецепторов ГИП на остеобластах увеличивалась активность щелочной фосфатазы и повышалась экспрессия м-РНК коллагена I типа [33].
В патогенезе остеопенических состояний при сахарном диабете рассматриваются диабетическая микроангиопатия и воспалительная реакция костного мозга. Продуцируемые провоспалительные цито-кины при этих процессах обладают проостеокласто-генной активностью, что в конечном итоге приводит к развитию остеопении.
Кроме того, повреждение почек при сахарном диабете существенно нарушает образование витамина D, участвующего в усвоении кальция, поступающего с продуктами питания, потери которого по причине тех же почечных нарушений значительно возрастают. Дефицит витамина D способствует нарушению синтеза и секреции инсулина. Помимо выше сказанного к потере костной прочности могут приводить нарушение синтеза коллагена, изменение кальциевого обмена, гиподинамия (особенно у пациентов с метаболическим синдромом) и др.
Согласно современным представлениям в патогенезе сахарного диабета рассматриваются не только прямые патофизиологические эффекты, но и другие механизмы, связанные с развитием заболевания. Изучение данных механизмов позволит улучшить раннюю диагностику заболевания и диабетических осложнений, разработать информативные методы диагностики, эффективные методы лечения как самого заболевания, так и его осложнений, в том числе нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Исследования, направленные на изучение этих механизмов, продолжаются.
Костная ткань и тиреоидные гормоны
Фолликулярными клетками щитовидной железы вырабатываются тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3). Биологическое действие тиреоиодных гормонов опосредовано на костную ткань рецепторами тиреоидных гормонов (THRA и THRB). Клетками-
мишенями для Т4 и Т3 являются остеобласты и хон-дроциты. Рецепторы тиреоидных гормонов локализуются не только на тироцитах, но и на большинстве клеток и тканей человека. Каждый из рецепторов тиреоидных гормонов экспрессируется в множестве изоформ. Эффект тиреоидных гормонов на костную ткань двойственный. Т3 путём прямого влияния на остеобласты и хондроциты стимулирует остеогенез, с одной стороны. Воздействуя на тиреоидные рецепторы альфа (TRa), Т3 активирует синтез белка осте-окальцина, коллагена I типа, щелочной фосфатазы [33,34]. Трийодтиронин повышает экспрессию мРНК остеобластических клеток, тем самым стимулирует продукцию белков-рецепторов фактора роста фибро-бластов-1, одной из функций которого является регуляция энхондрального и периостального остеогенеза, стимилирует синтез коллагена 1-го типа, остеокаль-цина и щелочной фосфатазы, через изменение активности рецепторов к паратиреоидному гормону косвенно корректирует ответ остеобластов на его воздействие. С другой стороны, Т3 стимулирует синтез интерлейкина-6 и интерлейкина-8 (IL-6 и IL-8), про-стагландина Е2, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и его регуляторно связывающих протеинов (lGF-1 BP-2 и BP-4), усиливает эффекты IL-1 и IL-6, повышая остеокластическую активность [34, 35].
Гормоны щитовидной железы играют ключевую роль в линейном развитии скелета. Они необходимы для достижения максимальной костной массы. Избыток тиреоидных гормонов в детском возрасте может привести к преждевременному нарастанию ростовых пластинок и краниальных швов и, наконец, к низкому росту и краниосиностозу. У взрослых избыток гормонов щитовидной железы приводит к ускорению костного образования и потере минеральной плотности. Уменьшается время всех фаз костного ремоделиро-вания, цикл ремоделирования укорачивается почти на 50% (с 200 до 113 дней), активность остеокластов и остеобластов усиливается неодинаково. При тиреотоксикозе интенсификация костной резорбции приводит к развитию синдрома остеопении [36]. За один цикл ремоделирования происходит потеря около 10% костной массы. Многочисленные эпидемиологические исследования указывают на снижение минеральной плотности кости у пациентов с манифестным тиреотоксикозом (по данным Jodar E. et al.. 1997; Сипина Л.В. и др., 1997-2001 гг.; Karga H. et al., 2004). У лиц с гипертиреозом наблюдается повышение образования IL-6, которые стимулирует продукцию остеокластов и может быть медиатором парати-реоидного гормона. Российским ученым Вербовой М.В. и соавт. (2002) удалось выявить у молодых женщин с тиреотоксикозом изменения со стороны фос-форно-кальциевого обмена в виде гипокальциемии, гиперфосфатемии, увеличенной экскреции кальция с мочой, повышения уровня ПТГ [37]. По данным эпидемиологических исследований Douglas C. Bauer et al., 1986-1988; Vestergaard P., Mosekilde L., 19831996, у пациентов с клинически выраженным тиреотоксикозом отмечалось увеличение риска переломов в 2-4 раза в сравнении с общепопуляционными.
Дефицит гормонов щитовидной железы в детском возрасте приводит к задержке роста, нарушению процессов окостенения. Гипотиреоз вызывает общий гипометаболизм. Низкий уровень гормонов щитовидной железы замедляет процесс костного ремоделиро-вания в 2-3 раза, так как снижается экспрессия мРНК
остеоблатов, снижается сывороточная концентрация остеокальцина и щелочной фосфатазы, понижается активность как остеобластов, так и остеокластов [38]. Снижение прямого стимулирующего влияния Т3 на остеобласты и остеокласты, гормональный дисбаланс в организме при дефиците тиреоидных гормонов приводит к нарушению качества костной ткани. Уровень сывороточного кальция и фосфора, уровень кальция и фосфора в моче остаются неизменными. Снижение интенсивности метаболических процессов при дефиците гормонов щитовидной железы изменяет чувствительность рецепторных систем к медиаторам на различных уровнях регуляции. В работе Козловой М.В. (2009) продемонстрировано тормозное влияние низкой концентрации тиреоидных гормонов на процесс костеообразования через снижение уровня кальцитонина и умеренного повышения ПТГ, что в свою очередь приводило к повышению уровня TNF-a, провоспалительных цитокинов IL-6, IL-1, активирующих остеокласты и подавляющих активность остеобластов [39].
На костную ткань оказывают влияние не только тиреоидные гормоны, но и тиреотропный гормон. Тиреотропный гормон (ТТГ) - гликопротеиновый гормон, состоящий из двух субъединиц (a и ß). Свою физиологическую роль осуществляет путем воздействия на рецепторы к тиреотропному гормону (ТТГ-Р), которые располагаются, по мнению учёных, не только в клетках щитовидной железы, но и на поверхности других клеток, в частности, на клетках костной ткани. Через связь ТТГ с рецептором на поверхности клеток происходит активация фосфатидилинозитолфосфат-ной системы, системы G-протеин-аденилатциклазы (циклический аденозимонофосфат, цАМФ), что ведет к увеличению уровня внутриклеточного кальция и снижению йода. Исследования E. Abe, Marians R.C. et al. (2003) in vivo и in vitro на культурах клеток мышей показали, что ТТГ автономно регулирует активность остеобластических и остеокластических клеток. У исследуемых животных наблюдалось увеличение уровня фактора некроза опухоли (TNF-a), который активирует остеоклатогенез через повышение чувствительности преостеокластов к RANKL-опосредованной диффе-ренцировке. У мышей, гомозиготных по отсутствию рецептора ТТГ, наблюдалось нарушение роста костей и процесс минерализации, а процесс костного ремоде-лирования не изменялся [40]. Аналогичные исследования были проведены с культурой клеток человека Tsai J.A., Janson A. Et al (2004), где было показано, что при взаимодействии ТТГ с рецептором к нему значительно повышалась экспрессия цАМФ и в меньшей степени концентрация внутриклеточного кальция. Учитывая низкий уровень экспрессии, специфического связывания и цАМФ-сигнализации, ученые предположили о незначительном влиянии ТТГ на костный метаболизм опосредованного через остеобласты. [41]. Однако ученые выяснили, что сходный механизм наблюдается и при взаимодействии с рецепторами кальцитонину и паратгормону. Исследования механизмов влияния ТТГ на костную ткань в настоящее время не дают полной картины о значимости ТТГ в метаболизме костной ткани и требуют дальнейших исследований.
Дисбаланс гормонов щитовидной железы влияет на активность костного ремоделирования и влечет за собой изменение минеральной плотности костной ткани, повышенный риск переломов. Имеющиеся литературные сведения не дают полной картины
патофизиологических изменений в костной системе при заболеваниях щитовидной железы, требуют дальнейшего изучения с целью ранней диагностики возможных изменений и разработки профилактики скелетно-мышечных проявлений при заболеваниях щитовидной железы.
Подводя итог можно сказать, что проведенный литературный обзор выявил, что существуют противоречивые данные о роли нарушений кальций-фосфорного обмена и снижения костеобразующих функций у лиц с ожирением, сахарным диабетом. Имеющиеся исследования, посвященные нарушениям метаболизма костной ткани при заболеваниях щитовидной железы, не в полной мере учитывают механизмы участия щитовидной железы в регуляции костного ремодели-рования. Данная тема остаётся достаточно актуальной и обсуждаемой. Изучение сочетания различных заболеваний и остеопенических состояний представляется актуальным для понимания механизмов патогенеза этих заболеваний, их клинико-патогенетических особенностей и возможного взаимовлияния.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Manolagas S.C. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocrine Reviews. 2000; 21(2): 115-137.
2. Аметов А.С., Доскина Е.В. Заболевания эндокринной системы и остеопороз // Русский медицинский журнал. 2004. Т. 12. № 17. С. 1022-1026. [Ametov A.S., Doskina E.V. Diseases of the endocrine system and osteoporosis. Russkii meditsinskii zhurnal. 2004. 12(17): 1022-1026. (In Russ.)]
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2007. 432 с. [Dedov I.I., Mel'nichenko G.A., Fadeev V.V. Endokrinologiya. Moskow: GEOTAR-Media; 2007. 432 p. (In Russ.)]
4. Петрушкина А.А., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я. Эпидемиология дефицита витамина D в Российской Федерации // Остеопороз и остеопатии. 2018. Т. 21. № 3. С. 15-20. [Petrushkina A.A., Pigarova E.A., Rozhinskaya L.Ya. Epidemiology of vitamin D deficiency in the Russian Federation. Osteoporoz i osteopatii. 2018. 21(3): 15-20. (In Russ.)]
5. De Laet C, Kanis JA, Oden A, Johanson H, Johnell O, Delmas P, Eisman JA, Kroger H, Fujiwara S, Garnero P. Body mass index as a predictor of fracture risk: a meta-analysis. Osteoporosis International. 2005. 16 (11): 1330-1338. doi:10.1007/s00198-005-1863-y
6. Hsu Y.H., Venners S.A., Terwedow H.A., Feng Y., Niu T., Li Z., Laird N., Brain J.D., Cummings S.R., Bouxsein M.L. Relation of body composition, fat mass, and serum lipids to osteoporotic fractures and bone mineral density in Chinese men and women. American Journal of Clinical Nutrition. 2006. 83 (1): 146-154. doi: 10.1093 / ajcn / 83.1.146
7. Premaor M.O., Ensrud K., Lui L., Parker R.A., Cauley J., Hillier T.A., Cummings S., Compston J.E. Risk factors for nonvertebral fracture in obese older women. Journal of Clinical Endocrinology. 2011. 96(8): 2414-2421. doi:10.1210/jc. 20110076.
8. Sekiya Ichiro, Larson B. L., Smith J.R., Pochampally Radhika, Jian-Guo Cui, Prockop D.J. Expansion of human adult
stem cells from bone marrow stroma: conditions that maximize the yields of early progenitors and evaluate their quality. Stem Cells. 2002; 20 (6): 530-541. doi: 10.1634/stemcells.20-6-530.
9. Rodríguez J.P., Montecinos L, Ríos S., Reyes P., Martínez J. Mesenchymal stem cells from osteoporotic patients produce a type I collagen-deficient extracellular matrix favoring adipogenic differentiation. J Cell Biochem. 2000. 79 (4): 557-565. doi: 10.1002/1097-4644(20001215)79:4<557::aid-jcb40>3.0.co;2-h.
10. Frühbeck G., Gómez-Ambrosi J., José Muruzábal F., Burrell M. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001. 280 (6): 827-847. doi. org/10.1152/ajpendo.2001.280.6.E827.
11. Lan-juan Zhao, Yong-Jun Liu, Peng-Yuan Liu, James Hamilton, Robert R. Recker, Hong-Wen Deng. Relationship of obesity with osteoporosis. J ClinEndocrinMetab. 2007; 92 (5): 1640-1646 doi.org/10.1210/jc.2006-0572
12. Sanches C.P., Daher Vianna A.G., Barreto F.C. The impact of type 2 diabetes on bone metabolism. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2017. 9:85. doi: 10.1186/s13098-017-0278-1.
13. Luo X.H., Guo L.J., Yuan L.Q., Xie H., Zhou H., Wu X.P., Liao E.Y. Adiponectin stimulates human osteoblasts proliferation and differentiation via the MAPK signaling pathway. Experimental Cell Research. 2005. 309 (1): 99-105. doi.org/10.1016/j.yexcr.2005.05.021
14. Kanazawa I., Yamaguchi T., Yano S., Yamauchi M., Yamamoto M., Sigimoto T. Adiponectin and AMP kinase activator stimulate proliferation, differentiation, and mineralization of osteoblastic MC3T3-E1 cells. BMC Cell Biol. 2007. 8: 51-57. doi:10.1186/1471-2121- 8-51
15. Luo X.H., Guo L.J., Xie H., Yuan L.Q, Wu X.P., Zhou H.D., Liao E.Y. Adiponectin stimulates RANKL and inhibits OPG expression in human osteoblasts through the MAPK signaling pathway. J Bone Miner Res. 2005; 309 (1): 99-109.
16. Jeyabalan J., Shah M., B Viollet B., Chenu C. AMP-activated protein kinase pathway and bone metabolism. J Endocrinol. 2012. 212 (3): 277-290. doi.org/10.1530/J0E-11-0306
17. Izaolaa G., Escuderoe E., Herrerose V. Effects of dietary intake and life style on bone density in patients with diabetes type 2. Ann Nutr Metab. 2004. 48(3): 141-145. doi: 10.1159 / 000078376.
18. Tanaka K., Yamaguchi T., Kanazawa I., Sugimoto T. Effects of high glucose and advanced glycation end-products on the expressions of sclerostin and RANKL as well as apoptosis in osteocyte-like ML0-Y4-A2 cells. Biochem BiophysRes Commun. 2015. 461 (2): 193-199. doi: 10.1016/j. bbrc.2015.02.091
19. Ogawa N., Yamaguchi T., Yano S., Yamauchi M., Yamamoto M., Sugimoto T. The combination of high glucose and advanced glycation end-products (AGEs) inhibits the mineralization of osteoblastic MC3T3-E1 cells through glucose-induced increase in the receptor for AGEs. Horm Metab Res. 2007. 39 (12): 871-875. doi: 10.1055/s-2007-991157
20. Liu Z, Jiang H, Dong K et al. Different concentrations of glucose regulate proliferation and osteogenic differentiation of osteoblasts via the PI3 kinase/ Akt pathway. Implant Dent. 2015; 24 (1): 83-91. doi: 10.1097/ID. 000000000000016
21. Okazaki K., Yamaguchi T., Ken-Ichiro Tanaka K.I., Notsu M., Ogawa N., Yano S., Sugimoto T. Advanced glycation end products (AGEs), but not high glucose, inhibit the osteoblastic differentiation of mouse stromal ST2 cells through the suppression of osterix expression, and inhibit cell growth and increasing cell apoptosis. Calcif Tissue Int. 2012. 91 (4): 286-296. doi.org/10.1007/s00223-012-9641-2.
22. McCarthy A.D., Etcheverry S.B., Cortizo A.M. Effect of advanced glycation endproducts on the secretion of insulinlike growth factor-I and its binding proteins: role in osteoblast development. Acta Diabetol. 2001. 38 (3): 113-122. doi: 10.1007/s005920170007
23. Tulipano G, Faggi L, Sibilia V et al. Points of integration between the intracellular energy sensor AMP-activated kinase (AMPK) activity and the somatotroph axis function. Endocrine. 2012. 42 (2): 292-298 doi: 10.1007/ s12020-012-9732-x
24. Xi G., Rosen C.J., Clemmons D.R. IGF-I and IGFBP-2 stimulate AMPK activation and autophagy, which are required for osteoblast differentiation. Endocrinology. 2016. 157 (1): 268-281. doi: 10.1210/en.2015-1690
25. Gregorio F., Cristallini S., Santeusanio F., Filipponi P, Fumelli P Osteopenia associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus: what are the causes? Diabetes Res Clin Pract. 1994; 23 (1): 43-54. doi: 10.1016/0168-8227(94)90126-0.
26. Starup-Linde J., Hygum K., Harslof T., Vestergaard P. Mechanisms in endocrinology: Diabetes mellitus, a state of low bone turnover - a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2017. 176 (3): 137-157. doi: 10.1530/EJE-16-0652
27. Manolagas S.C., Almeida M. Gone with the Wnts: beta-catenin, T-cell factor, forkhead box O, and oxidative stress in age dependent diseases of bone, lipid, and glucose metabolism. Mol Endocrinol. 2007. 21 (11): 2605-2614. doi: 10.1210/me. 2007-0259
28. Wu Y., Xu SY, Liu SY, Deng SY, He YB, Xian SC, Liu YH, Ni GH Upregulated serum sclerostin level in the T2DM patients with femur fracture inhibits the expression of bone formation/remodeling-associated biomarkers via antagonizing Wnt signaling. European review for medical and pharmacological sciences. 2017. 21 (3): 470-478.
29. Horcajada-Molteni MN, Chanteranne B, Lebecque P, Davicco MJ, Coxam V, Young A, Barlet JP. Amylin and bone metabolism in streptozotocin-induced diabetic rats. J Bone Miner Res. 2001. 16 (5): 958-965. doi: 10.1359/ jbmr.2001.16.5.958.
30. Dacquin R., Davey R.A., Laplace C., Levasseur R., Morris H.A., Goldring S.R., Gebre-Medhin S., Galson D.L., Zajac J.D. , Karsenty G. Amylin Inhibits Bone Resorption While the Calcitonin Receptor Controls Bone Formation in Vivo. J Cell Biol. 2004. 164 (4): 509-514. doi: 10.1083/ jcb.200312135.
31. Henriksen D.B., Alexandersen P., Bjarnason N.H., Vilsbell T., Hartmann B., Henriksen E., Byrjalsen I., Krarup T., Holst J.J., Christiansen C. Role of gastrointestinal hormones in postprandial reduction of bone resorption. J Bone Miner Res. 2003. 18 (12): 2180-2189. doi: 10.1359/jbmr.2003.18.12.2180.
32. Nissen A., Christensen M., Knop F.K., Vilsbell T., Holst J.J., Hartmann B. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide inhibits bone resorption in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2014. 99 (11): 2325-2329. doi: 10.1210/ jc.2014-2547.
33. Saltó C., Kindblom J.M., Johansson C., Wang Z., Gullberg H., Nordstrom K., Mansén A., Ohlsson C., Thorén P., Forrest D., Vennstrom B. Ablation of TRa2 and a Concomitant Overexpression of a1 Yields a Mixed Hypo- and Hyperthyroid Phenotype in Mice. Molecular Endocrinology. 2001.15 (12): 2115-2128. doi.org/10.1210/mend.15.12.0750.
34. Pereira R.C., Jorgetti V., Canalis E. Triiodothyronine induces collagenase-3 and gelatinase B expression in murine osteoblasts. Am J Physiol. 1999. 277 (3): 496-504. doi: 10.1152/ajpendo.1999.277.3.E496.
35. Murphy E., Williams G.R. The thyroid and the skeleton. J Clin Endocrinol. 2004. 61: 285-298. doi:10.1111/ j.1365-2265.2004.02053.x
36. Kitahama S., Wada S. Osteoporosis in patient with thyroid disease. Nippon Rinsho. 2002. 20 (3): 451-458
37. Вербовая М.В. Минеральная плотность кости, показатели ее метаболизма и кальций-фосфорного обмена у больных тиреотоксикозом // Остеопороз и остеопатии. 2002. № 1. С. 16-19. [Verbovaya M.V. Bone mineral density, indicators of its metabolism and calcium-phosphorus metabolism in patients with thyrotoxicosis. Osteoporoz i osteopatii. 2002;(1):16-19 (In Russ.)]
38. Tuchendler D., Bolanowski M. The influence of thyroid dysfunction on bone metabolism. Thyroid Research. 2014. 7 (1): 12. doi: 10.1186 / s13044-014-0012-0
39. Козлова М. В. Атрофия альвеолярной части и отростка челюстей при остеопеническом синдроме у больных с патологией щитовидной железы и гипогонадизмом
(современные методы диагностики и лечения): автореф. дис. ... докт. мед. наук: спец. Москва, 2009. 32 с [Kozlova M.V. Atrofiya al'veolyarnoi chasti i otrostka chelyustei pri ostepenicheskom sindrome u bol'nykh s patologiei shchitovidnoi zhelezy i gipogonadizmom (sovremennye metody diagnostiki i lecheniya). [dissertation] Moscow; 2009. 32 p. (In Russ.)]
40. Abe E., Marians R.C., Yu W., Wu X.B., Ando T., Li Y., Iqbal J., Eldeiry L., Rajendren G., Blair H.C., Davies T.F., Zaidi M. TSH is a negative regulator of skeletal remodeling. Cell. 2003. 115 (2): 151-162. DOI: 10.1016/S0092-8674(03)00771-2.
41. Tsai J.A., Janson A., Bucht E., Kindmark H., Marcus C., Stark A., Zemack H.R., Torring O. Weak evidence of thyrotropin receptors in primary cultures of human osteoblast-like cells. Calcified Tissue International. 2004. 74: 486-491.
УДК 616-007.286+617-089.844 DOI 10.24411/2220-7880-2021-10159
КОМПЛЕКСНАЯ МЕТОДИКА ПОДГОТОВКИ К ПРОТЕЗИРОВАНИЮ БОЛЬНЫХ С КУЛЬТЕЙ БЕДРА
МазаевМ.С., 1,2Мальчевский В.А., 1Аксельров М.А. 1,2Хрупа Д.А., 3Карпович Н.И., 1 Скрябин Е.Г.
•ФГБОУ ВО Тюменский государственный медицинский университет Минздрава России, Тюмень, Россия (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54), e-mail: mazaevms@mail.ru
2ФГБУН ФИЦ Тюменский научный центр СО РАН, Тюмень, Россия (625026, г. Тюмень, ул. Малыгина, д. 86), e-mail: malchevski@mail.ru.
3ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов, Москва, Россия (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 21, к. 3), e-mail: nkarpovich_ni@pfur.ru
Актуальность работы состоит в том, что успешная реабилитация пациентов с ампутационной культей бедра невозможна без проведения комплексной подготовки к протезированию. Цель данной работы - ознакомить широкий круг врачей различных специальностей, привлекаемых врачом ортопедом-протезистом к реабилитации пострадавшего, с современными взглядами на процесс комплексной подготовки к протезированию. На основе современных специальных литературных источников представлены общие принципы подготовки к протезированию больных с культей бедра. Изложенный в работе комплексный подход в сочетании с четким выполнением всеми участниками процесса реабилитации своей роли в нем позволит максимально эффективно и в кратчайший срок подготовить пациента с культей бедра к протезированию, что в итоге несомненно ускорит возврат пострадавшего к активной жизни в социуме.
Ключевые слова: культя бедра, реабилитация, ампутация, протезирование.
COMPREHENSIVE TRAINING PROCEDURE FOR PROSTHETICS OF PATIENTS WITH HIP STUMP
1MazaevM.S, 12Malchevskiy V.A., 1Aksel'rovM.A., 2Khrupa D.A., 3Karpovich N.I.
•Tyumen State Medical University, Tyumen, Russia (625023, Tyumen, Odesskaya St., 54), e-mail: mazaevms@mail.ru 2Tyumen Scientific Center of the Russian Academy of Sciences, Tyumen, Russia (625026, Tyumen, Malygin St., 86), e-mail: malchevski@mail.ru.
3Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia (117198, Moscow, Mikluho-Maklai St., 21, k. 3), e-mail:nkarpovich_ni@pfur.ru
The research topicality is that successful rehabilitation of patients with hip stump amputated is not possible without complex preparation for prosthetics. The purpose of this paper is to acquaint doctors of various specialties involved in rehabilitation of the patient by orthopedic surgeon with modern views on the process of comprehensive preparation for prosthetics. General principles of preparation for prosthetics of patients with hip stump based on modern special literature references are presented in the paper. The team approach presented in the work, when all the specialists taking part in the rehabilitation process perform their own duties, will allow for preparation of the patient with a hip stump for prosthetics as efficiently as possible and in the shortest possible time. As a result, it will certainly help the patient return to active life in the society more quickly.
Keywords: thigh stump, rehabilitation, prosthetics, amputation.
