CC BY
576
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ДИССЕРТАЦИОННЫМ
ТЕМАМ
УДК: 616.44-002:616.414:612.01 Код специальности ВАК: 14.01.17
СОСТОЯНИЕ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА
ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ШИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР)
И.Н. Пиксин, В.И. Давыдкин, А.С. Московченко, А.В. Вилков, А.Н. Кечайкин,
ФГБОУ ВПО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», г. Саранск
Пиксин Иван Никифорович - e-mail: mgu-hospital-surgery@ya.ru
В статье предлагается обзор литературы и результаты собственного исследования, посвященные нарушениям костного метаболизма при патологии щитовидной железы. Щитовидная железа является органом эндокринной системы и помимо других функций выполняет функцию поддержки кальций-фосфорного гомеостаза в организме. Основным депо кальция в организме человека является костная ткань, которая поддерживает кальций-фосфорный гомеостаз. При заболеваниях щитовидной железы происходит нарушение гормонального баланса, вследствие этого проявляется нарушение кальций-фосфорного гомеостаза и минеральной плотности костей. Однако, остается много вопросов, касающихся механизма воздействия тиреоидных гормонов на костный метаболизм, роли тиреокальцитонина и тиреотропного гормона в нарушении костного метаболизма, зависимости минеральной плотности костей от характера патологии щитовидной железы, объема оперативного вмешательства, возраста и пола пациентов.
Ключевые слова: щитовидная железа, кальций-фосфорный обмен, костный метаболизм, остеопороз, гипотиреоз, гипертиреоз.
The article offers a review of the literature and results of own researches devoted to violations of bone metabolism in thyroid disease. The thyroid gland is an organ of the endocrine system and in addition to other functions, serves as a support calcium-phosphorus homeostasis in the body. The main depot of calcium in the human body is bone, which supports the calcium-phosphorus homeostasis. In diseases of the thyroid gland is hormonal imbalance, as a consequence of the violation of calcium - phosphorus homeostasis and bone mineral density. However, many questions remain concerning the mechanism of action of thyroid hormones on bone metabolism, the role of thyrocalcitonin and TSH in violation of bone metabolism, based on bone mineral density from the nature of the pathology of the thyroid gland, volume of surgical intervention, age and sex of patients.
Key words: the thyroid gland, calcium-phosphorus metabolism, bone metabolism,
osteoporosis, hypothyroidism, hyperthyroidism.
Остеопатии являются частым проявлением патологии эндокринных органов. Recklinghauser в 1891 г. впервые описал множественные переломы у пациента с неле-ченным тиреотоксикозом [1]. Костный метаболизм регулируется паратгормоном, вырабатываемым околощитовидными железами, активной формой витамина D1,25(OH)2 (витамина D3) тиреокальцитонином, синтезируемым С-клетками щитовидной железы, также в этом процессе могут участвовать Т3, Т4 и тиреотропный гормон (ТТГ). Основным регулятором минеральной плотности костей (МПК) является паратгормон (ПГ), уровень которого зависит от концентрации кальция в крови. Костная ткань является основным депо кальция и фосфора в организме и помимо механической выполняет метаболиче-
скую функцию, поддерживает кальций-фосфорный гомеостаз. Кальциевые рецепторы располагаются во многих тканях, таких как околощитовидные железы, почки, С-клетки щитовидной железы, мозг, кишечник, гипофиз, костный мозг, кожа и т. д. [2]. Костная ткань достаточно изменчива и подвержена ремоделированию, которое складывается из двух процессов: костной резорбции и костного формирования, при первой минеральная плотность кости снижается, при второй увеличивается. Процесс ремоделирования позволяет костям адаптироваться к нагрузкам и поддерживать прочность. Процесс ремоде-лирования поддерживается двумя видами клеток - остеобластами и остеокластами, работа этих клеток тесно связана между собой, и они играют противоположные роли в
процессе ремоделирования, остеокласты локально удаляют старую костную ткань, а остеобласты занимаются увеличением костной массы [3]. Стимуляторами работы клеток ремоделирования скорее всего являются паракринные факторы, их выделяют остеоциты при воздействии на них физической нагрузки [4]. Деструкция протеинового ма-трикса костной ткани осуществляется остеокластами при пониженном рН с помощью ионов водорода и лизосо-мальных ферментов, после выполнения своей функции остеокласты подвергаются апоптозу [3, 4]. Вторая фаза ремоделирования костей - костеобразование, при этом остеобласты формируют костный матрикс в областях резорбции. В случае дисбаланса этих двух механизмов возникают остеопатии и остеопорозы, при этом резорбтивная поверхность не полностью заполняется костным матриксом.
Антагонистом ПГ является тиреокальцитонин, существование которого впервые высказано в 1961 году. В последующем было выявлено, что тиреокальцитонин синтезируется С-клетками (парафолликулярные клетки) щитовидной железы. Однако, по-видимому, эти клетки не единственное место выработки тиреокальцитонина. Так, Hargis et а1. (1966), А.А. Булатов (1970) обнаружили тиреокальцитони-новую активность в цитоплазме всех клеток щитовидной железы, выделяющих тиреоглобулин. Гормон тиреокаль-цитонин представляет собой полипептид с молекулярным весом 3000-8700. В противовес паратиреоидному гормону основным свойством тиреокальцитонина является его способность снижать уровень кальция в сыворотке крови [5].
Гипертиреоз и гипотиреоз при заболеваниях щитовидной железы влияют на кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм. Тиреоидные гормоны оказывают влияние как на костеобразование, так и на костную резорбцию.
При тиреотоксикозе происходит усиление костного ремоделирования и резорбции, с преобладанием последней, что в свою очередь приводит к потере 10% костной массы за цикл ремоделирования кости и возникновению остеопороза. Причиной этого явления служит повышение активности остеокластов и остеобластов, ускорение их работы и сокращение длительности циклов ремоделирования кости [6, 7, 8, 9, 10]. Уровень маркеров костного метаболизма повышается [11].
В работах различных ученых показано достоверное увеличение числа пациентов с переломами бедра, страдающих тиреотоксикозом, по равнению со здоровыми людьми, причем риск переломов возрастал пропорционально возрасту [12, 13].
Тиреотоксикоз зачастую сопровождается гипокальцие-мией, гиперфосфатемией, гиперкальциурией. У 20% больных встречается умеренное повышение уровня Са в крови. По мнению разных авторов, изменения кальций-фосфорного обмена при тиреотоксикозе зависят от репродуктивного статуса. Большинство авторов считают, что кальций снижается в крови преимущественно у женщин, страдающих тиреотоксикозом в постменопаузе [2, 10, 14]. Однако более современные исследования показывают, что гипо- или нормокальциемия, гиперфосфатемия, увеличение выделения кальция с мочой, а также повышение уровня ПТГ больше свойственны для молодых женщин. Эти показатели положительно коррелируют с минеральной плотностью костей [6, 15].
После устранения тиреотоксикоза восстановление утраченной минеральной плотности костной ткани происходит у пациенток репродуктивного возраста, но не происходит у женщин в фазе постменопаузы и требует соответствующей профилактики и лечения [6]. По мнению H. Nielsen, полное восстановление минеральной плотности костей возникает при нормализации функции ЩЖ через два года [16]. Тиреотоксикоз также является одним из факторов риска развития остеопороза в постменопаузе [17].
То, что ТГ стимулируют остеобласты и остеокласты, не вызывает сомнений, однако долгое время считалось, что их воздействие на эти клетки является не прямым. В исследованиях in vitro было показано, что необходимо присутствие остеобластов для стимуляции остеокластов, механизм этой взаимосвязи остается загадкой. Многие ученые считают, что усиление ремоделирования костей при тиреотоксикозе происходит за счет увеличения количества и остеобластов, и остеокластов, а также резорбцион-ных поверхностей костей [18, 19].
Чуть позже выяснено, что свой эффект на остеобласты трийодтиронин оказывает непосредственно через тиреоидные рецепторы альфа (TRa) [20] либо опосредованно, стимулируя синтез остеокальцина, коллагена I типа и щелочной фосфатазы [20, 21]. Также Т3 опосредовано регулирует ответ остеобластов на паратиреоидный гормон, благодаря изменению синтеза рецепторов к паратгормону [22]. Воздействие трийодтиронина на остеокласты происходит благодаря стимуляции цитокинов (интерлейкина-6, интерлейкина-8, простагландина E2), участвующих в осте-окластогенезе [23]. Тироксин же обладает гораздо меньшим сродством к рецепторам тиреоидных гормонов и эффектом на клетки костного метаболизма [24]. Необходимо отметить протективный эффект эстрогенов на кость, при его отсутствии происходит увеличенная потеря костной ткани у пациентов с повышенным уровнем тиреоидных гормонов. Эстрогены уменьшают образование остеокластов, механизмом этого воздействия служит увеличение OPG, подавление синтеза интерлейкина-1, интерлей-кина-6, фактора некроза опухолей a (TNFa) и макрофаг-колониестимулирующего фактора [25].
Однако существует и опосредованное воздействие тиреоидных гормонов на кость, они способствуют повышению чувствительности рецепторов на поверхности остеокластов к паратиреоидному гормону [26].
Стоит отметить, что существует прямое воздействие ТТГ на костную ткань. ТТГ является гликопротеиновым гормоном, состоящим из двух субъединиц альфа и бета. Свое действие ТТГ осуществляет через связь с рецептором к тиреотропному гормону (ТТГ-Р). При этом происходит увеличение уровня внутриклеточного кальция, активация фосфатидилинозитолфосфатной системы, а также может быть активирована система G-протеин-аденилатциклазы [4]. Активация первой системы ведет к увеличению уровня внутриклеточного кальция и регуляции расхода йода, йодированию тиреоглобулина, а аденилатциклаза регулирует поглощение йода и натрий-йодный транспорт [27]. Многие ученые считают, что рецепторы ТТГ присутствуют не только в клетках щитовидной железы, но и в гипофизе [11, 28], почках [29], лимфоцитах [30, 31, 32, 33], мышцах [34, 35, 36], коже [34], костях [37, 38, 39, 40, 41].
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
ТТГ автономно действует на остеокласты и остеобласты, это подтверждают многочисленные исследования in vitro и in vivo, в которых при воздействии ТТГ на костную ткань развивается остеопороз с очагами фокального остеосклероза. К этому приводит образование новой костной ткани на участке, ранее не подвергавшемся резорбции [37, 42].
При дефиците тиреоидных гормонов, являющихся необходимыми для формирования и функционирования организма человека, развиваются тяжелые изменения всех органов и систем, в том числе и со стороны костной системы. Однако, вызывают затруднение исследования влияния гипотиреоза на минеральную плотность кости, причинами этого являются пожилой возраст пациентов и наличие дополнительных факторов развития остеопороза, а также назначение пациентам с гипотиреозом заместительной терапии, следствием чего является отсутствие достоверных результатов исследования [43]. По данным ряда исследований, у пациентов с гипотиреозом отмечается повышение уровня ПТГ и 1,25-(OH)2D3 [44]. Тем не менее, у пациентов с нелеченным гипотиреозом отмечены признаки замедления костного ре-моделирования - в 2-3 раза снижена скорость обеих составляющих ремоделирующего цикла - костной резорбции и костного формирования [45, 46]. Что сопровождается изменением маркеров разрушения костной ткани: наблюдается снижение экскреции оксипролина с мочой и уровня остео-кальцина в крови. Уровни кальция и фосфора в крови и моче чаще остаются без значительных изменений. Некоторые авторы полагают, что для гипотиреоза характерна резистентность к эффектам ПТГ, что подтверждается сообщениями, указывающими на повышение уровня ПТГ [47, 48]. У пациентов, находящихся на заместительной терапии, отмечается повышение показателей костного метаболизма [10].
Стоит также отметить, что дисбаланс гормональной регуляции кальциевого обмена кости может возникать после хирургического лечения заболеваний щитовидной железы. У лиц старше 60 лет после экономной резекции щитовидной железы минеральная плотность кости выше, а активность резорбции ниже, чем после субтотальной резекции щитовидной железы и тиреоидэктомии. Возникает дисбаланс гормональной регуляции кальциевого обмена кости: увеличение паратиреоидного гормона и снижение или отсутствие тиреокальцитонина, в сравнении с группой контроля [49].
Подводя итог можно сказать, что дисбаланс тиреоидных гормонов влияет на костный метаболизм и влечет за собой изменение минеральной плотности костной ткани. В случае повышения тиреоидных гормонов при заболеваниях ЩЖ наблюдается ускорение процессов костного моделирования - костеобразования и резорбции костной ткани, с преобладанием последней, это влечет за собой развитие отео-пении и остеопороза и дисбаланс кальций-фосфорного гомеостаза в виде гипокальциемии, гиперфосфатемии, гиперкальциурии. У пациентов с гипотиреозом, напротив, наблюдается замедление костного метаболизма, замедляются процессы резорбции и костеобразования, уровни кальция и фосфора в крови и моче остаются неизменными. Остается много вопросов, касающихся механизмов воздействия тиреоидных гормонов на костный метаболизм. Стоит отметить, что и сам ТТГ непосредственно влияет на костную ткань через связь с рецептором ТТГ-Р.
Имеются некоторые противоречия в физиологической роли тиреокальцитонина в костном метаболизме. По данным Н.В. Данилова и В.Г. Аристархова оперативное вмешательство на щитовидной железе влияет на минеральную плотность костной системы, чем радикальнее операция, тем более выражены изменения. Однако С.М. Че-ренько (2011) считает, что роль кальцитонина окончательно не установлена, т. к. оказываемый им эффект является минимальным и не раскрывается другими механизмами.
Имеющиеся литературные сведения не дают возможности учитывать механизмы участия щитовидной железы в регуляции костного метаболизма, роль оперативных вмешательств в развитии остеопороза и в целом в нарушении фосфорно-кальциевого обмена в организме. Нет ясности в реабилитации больных после тиреоидэктомии в условиях отсутствия в организме тиреокальцитонина. На кафедре госпитальной хирургии начаты исследования по изучению патофизиологии костной системы при заболеваниях щитовидной железы. Результаты исследований помогут разобраться в механизмах костных нарушений при заболеваниях щитовидной железы и лягут в основу послеоперационной реабилитации пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Murphy E., Williams G.R. J. Clin. Endocrinol. 2004. Vol. 61. P. 285-298.
2. Дедов И.И, Мельниченко Г.А, Фадеев В.В. Эндокринология: учебник. М.: Медицина, 2000. 630 с.
Dedov I.I, Mel'nichenko G.A, Fadeev V.V. Endokrinologiya: uchebnik. M.: Meditsina, 2000. 630 s.
3. Manolagas S.C. Endocr. Rev. 2000. Vol. 21. P. 115-137.
4. Greenspan F.S., Gardner D.G. Basik and Clinical Endocrinology. 7-th. еd. New York. 2001. P. 330-335.
5. Hirsen W.D. Ostitis deformans. Paget. Zeiprig. 1959. P. 20.
6. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при заболеваниях эндокринной системы и постменопаузальный остеопороз (патогенетические аспекты, диагностика и лечение): Автореф. дис. ... док. мед. наук. Москва, 2001.
Rozhinskaya L.Ya. Osteopenicheskiy sindrom prizabolevaniyakh endokrin-noy sistemy i postmenopauzal'nyy osteoporoz (patogeneticheskie aspekty, di-agnostika ilechenie):Avtoref. dis.... dok. med. nauk. Moskva, 2001.
7. Eriksen E.F., Mosekilde L., Melson F. Bone. 1985. Vol. 6. P. 4210-428.
8. Greenspan S., Greenspan F., Resnick N. et al. Sceletal integrity in pre- and postmenopausal women on long-term Lthyroxine therapy. Am. J. Med. 1991. Vol. 91. P. 5-14.
9. Kitahama S., Wada S. Osteoporosis in patient with thyroid disease. Nippon Rinsho. 2002. Mar. № 60. Sup. 3. P. 451-458.
10. Mosekilde L., Eriksen E.F., Charles P. Effects of thyroid hormones on bone and mineral metabolism. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1990. Vol. 19. P. 35-63.
11. Allain T.J., McCregor A.M. Endocrinology. 1993. Vol. 139. P. 9-18.
12. Cumming S.R., Nevitt M.C., Browner W.S. et al. N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332. P. 767-773.
13. Vestegaard P., Mosekilde L. Thyroid. 2003. Vol. 13. P. 585-593.
14. Сипина Л.В. Оценка минеральной плотности костной ткани и показатели костного метаболизма у женщин с диффузным токсическим зобом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2003.
Sipina L.V. Otsenka mineral'noyplotnostikostnoy tkaniipokazatelikost-nogo metabolizma u zhenshchin s diffuznym toksicheskim zobom: Avtoref. dis.... kand. med. nauk. Moskva, 2003.
15. Вербовая М.В. Минеральная плотность костной ткани, показатели ее метаболизма и кальций-фосфорного обмена у больных тиреотоксикозом. Остеопороз и остеопатии. 2002. № 1. С. 16-20.
Verbovaya M.V. Mineral'naya plotnost' kostnoy tkani, pokazateli ee me-tabolizma i kal'tsiy-fosfornogo obmena u bol'nykh tireotoksikozom. Oste-oporoz i osteopatii. 2002. № 1. S. 16-20.
16. Neilsen H.E., Mosekilde L., Charles P. Bone mineral content in hyperthyroid patients after combined medical and surgical treatment. Acta Radiol. Oncol. 1978. № 18. P. 122-128.
17. Беневоленская Л.И., Лесняк О.М.: Клинические рекомендации. Осте-опороз. Диагностика, профилактика и лечение. М: Геотар-Медиа, 2005. С. 164-165.
Benevolenskaya L.I., Lesnyak O.M.: Klinicheskie rekomendatsii. Os-teoporoz. Diagnostika, profilaktika i lechenie. M: Geotar-Media, 2005. S.164-165.
18. Eriksen E.F., Mosekilde L., Melson F. Kinetics of trabecular bone resorption and formation in hyperthyroidism: Evidense for a positive balance per remodeling cycle. Bone. 1986. № 7. P. 101-108.
19. Faber J., Galloe A.M. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis. Eur J. Endocrinol. 1994. № 130. P. 350-356.
20. Salto C., Kindblom J.M., Johansson C., Wang Z. et al. Ablation of TRa and a concomitant overexpression of a1 yields a mixed hypo and hyperthyroid phenotype in mice. J. Molecular Endocrinology. 2001. Vol. 15. Р. 2115-2128.
21. Pereira R.C., Jorgetti V., Canalis E. Am. J. Physiol. 1999. Vol. 277. P. 496-504.
22. Gu W.X., Stern P.H., Madison L.D., Du G.G. Endocrinology. 2001. Vol. 142. P. 157-164.
23. Kim I.S., Otto F., Zabel B., Mundlos S. Regulation of chondrocyte differentiation by Cbfa1. Mechanism of Ageing and Development. 1999. Vol. 80. Р. 159-170.
24. Bianco A.C., Salvatore D., Gereben B., Berry M.J., Larsen P.R. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronin selenodeiodinases. J. Endocrine Review. 2002. Vol. 23. Р. 38-89.
25. Bassett J.H.D., Williams G.R. Trends Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 14. P. 356-364.
26. Dinesh Kumar Dhanwal Thyroid disorders and bone mineral metabolism. Indian journal of Endocrinology and Metabolism. 2011. Vol. 15. № 6. P. 107-112.
27. Davies T., Marians R., Latif R. J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110. P. 161-164.
28. Prummel M.F., Brokken L.J., Meduri G. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. P. 4347-4353.
29. Sellitti D.F., Akamizu T., Doi S.Q. et al. J. Exp. Nephrol. 2000. Vol. 8. P. 235-243.
30. Bagriacik E.U., Kiein J.R. J. Immunol. 2000. Vol. 164 . P. 6158-6165.
31. Chabaund O., Lissitzky S. Mol. Cell. Endocrinol. 1977. Vol. 7. P. 79-87.
32. Davies T.F., Teng C.S., McLanchan S.M. et al. Mol. Cell. Endocrinol. 1978. Vol. 9. P. 303-310.
33. Klein J.R. Autoimmunity. 2003. Vol. 36. P. 417-421.
34. Agretti P., Chiovato L., Marco G. et al. Eur. J. Endocrinol. 2002. Vol. 147. P. 733-739.
35. Drvota V., Janson A., Norman C. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. Vol. 211. P. 426-431.
36. Sellitti D.F., Hill R., Doi S.Q. et al. Thyroid. 1997. Vol. 7. Р. 641-646.
37. Abe E., Marians R.C., Yu W. et al. Cell. 2003. Vol. 115. P. 151-162.
38. Inoue M., Tawata M., Yokomori N. et al. Thyroid. 1998. Vol. 8. P. 1059-1064.
39. Morimura T., Tsunekawa K., Kasahara T. et al. Endocrinology. 2005.
40. Norvack D.V. Cell. 2003. Vol. 115. P. 129-130.
41. Tsai J.A., Janson A., Bucht E. et al. Calcif. Tiss. Int. 2004. Vol. 74. P. 486-491.
42. Riggs B.L., Khosla S., Melton L.J. Endocr. Rev. 2002. Vol. 23. P. 279-302.
43. Martin T.J., Dempster D.W. Bone structure and cellular activity. In: Osteoporosis edited by J.C. Stevenson and R. Lindsay. Chapman &Hall Medical. London. 1998. P. 1-28.
44. The parathyroids: Basic and Clinical Concepts (Ed. Bilezikian J.P.). NY: Raven Press, 1994. 746 p.
45. Аметов А.С., Доскина Е.В. Заболевания эндокринной системы и остеопороз. Рус. мед. журн. 2004. Т. 12. № 17. С. 1022-1028.
Ametov A.S., Doskina E.V. Zabolevaniya endokrinnoy sistemy i oste-oporoz. Rus. med. zhurn. 2004. T. 12. № 17. S. 1022-1028.
46. Schwartz A.V., Sellmeyer D.E., Strotmeyer E.S. et. а!. Bone turnover markers in hypothyroid patients. J. Bone Miner. Res. Vol. 20 (4). Р. 596-603.
47. Lemann J.I. Urinary excretion of calcium, magnesium and phosphorus. In: F. Favus (Ed.) Primer on Metabolic Bone Disease and Disorders of Mineral metabolism. Raven Press, New York. 1993. P. 50-55.
48. Lips P., Wersinga A. et al. The effect of vitamin D supplementation on vitamin D status and parathyroid function in eldery subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. Vol. 67. P. 644-650.
49. Данилов Н.В. Тактика ведения пожилых пациентов, оперируемых по поводу узлового зоба: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Рязань, 2014.
Danilov N.V. Taktika vedeniya pozhilykh patsientov, operiruemykh po povodu uzlovogo zoba: Avtoref. dis.... kand. med. nauk. Ryazan', 2014.
ш
