ПАТОГЕННЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНА TSHR У ДЕТЕЙ С ДИСГЕНЕЗИЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Шрёдер Е.В.; Вадина Т.А.; Солодовникова Е.Н.; Захарова В.В.; Дегтярев М.В.; Конюхова М.Б.; Сергеева Н.В.; Безлепкина О.Б.

ПАТОГЕННЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНА TSHR У ДЕТЕЙ С ДИСГЕНЕЗИЕИ ЩИТОВИДНОМ ЖЕЛЕЗЫ

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия 2Морозовская детская городская клиническая больница, Москва, Россия 3Детская поликлиника МБУЗ «Дмитровская городская больница», Москва, Россия

ОБОСНОВАНИЕ. Одна из возможных причин дисгенезии щитовидной железы (ЩЖ) при врожденном гипотиреозе (ВГ) — инактивирующие мутации в гене рецептора тиреотропного гормона (ТТГ) (TSHR) (NP_000360.2). Гетерозиготные мутации гена TSHR приводят к частичной резистентности к ТТГ, гомозиготные и компаунд-гетерозиготные — к гипоплазии ЩЖ и полной резистентности. В последние десятилетия в зарубежной литературе появляется все больше данных, касающихся изучения этой проблемы, в то время как отечественные публикации ограничены единичными исследованиями. Изучение этого вопроса необходимо для понимания этиологии, патогенеза заболевания и особенностей тактики наблюдения и лечения пациентов.

ЦЕЛЬ. Оценить частоту встречаемости патогенных вариантов гена TSHR у детей с дисгенезией ЩЖ при ВГ, изучить пути наследования заболевания в семьях и оценить фенотипические особенности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено одноцентровое интервенционное одномоментное несравнительное исследование. Обследованы дети с ВГ, обусловленным дисгенезией ЩЖ. Пациентам проведены УЗИ шеи и радиоизотопная визуализация тиреоидной ткани. Обследование проведено на фоне отмены гормональной терапии либо до ее начала. Произведена оценка структуры дисгенезии ЩЖ, выполнен поиск вариантов в гене TSHR методом NGS, обследованы родители и сибсы пациентов с мутациями гена TSHR.

РЕЗУЛЬТАТЫ. В исследование включены 95 детей (75 девочек; 20 мальчиков). Возраст на момент обследования составил 6,2 года [4,5; 8,9], медиана уровня неонатального ТТГ — 157,5 мЕ/л [60,9; 257,2]. Эктопия ЩЖ выявлена у 52% детей, аплазия — у 36%, гипоплазия и гемиагенезия — у 10 и 2% соответственно.

Мутации гена TSHR выявлены в 5,3% случаев (у 5 из 95 детей). Два ребенка имели моноаллельные варианты последовательности (по 1 гетерозиготному варианту — p.R450H и p.D487N), 3 — биаллельные (у 2 пробандов выявлена гомозиготная мутация p.S49Afs*9, 1 ребенок был компаунд-гетерозиготен по p.A485D и p.R450H). У всех пациентов по данным УЗИ имелась гипоплазия ЩЖ разной степени выраженности. Троим детям проведена тиреосцинтиграфия, выявлен сниженный захват радиофармакологического препарата (0,3-0,9%).

Обследование 15 членов семей выявило 9 человек с мутациями гена TSHR, при этом нарушений функции ЩЖ на момент обследования не было выявлено ни в одном случае.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Частота мутаций гена TSHR, по нашим данным, составила 5,3%. Выявлены 2 ранее не описанные гетерозиготные мутации. Генетическое исследование может помочь с постановкой диагноза, определением дальнейшего наблюдения и генетического консультирования.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: врожденный гипотиреоз; дисгенезия щитовидной железы; эктопия щитовидной железы; гипоплазия щитовидной железы;рецептор ТТГ; TSHR;резистентность к ТТГ; неаутоиммунный субклинический гипотиреоз.

PATHOGENIC TSHR VARIANTS IN CHILDREN WITH THYROID DYSGENESIS

'Endocrinology Research Center, Moscow, Russia

2Morozov Children's Municipal Clinical Hospital, Moscow, Russia

3Children's polyclinic of Dmitrov City Hospital, Moscow, Russia

BACKGROUND: Loss-of-function mutations in the TSH receptor gene (TSHR) (NP_000360.2) are the potential causes of thyroid dysgenesis in patients with congenital hypothyroidism. Heterozygous variants of the TSHR gene lead to partial resistance to TSH, homozygous and compound heterozygous variants have been shown to cause CH due to thyroid hypoplasia or TSH resistance. Recently more and more articles in this field have appeared in the international literature sources, while local publications are limited. The studies are necessary to understand the etiology, pathogenesis of the disease, to improve the management of these patients.

AIM: To assess the frequency of incidence of pathogenic variants of the TSHR gene in children with CH due to thyroid dysgenesis. To study inheritance and phenotypic patterns of CH in families.

MATERIALS AND METHODS: In this single-center interventional one-stage non-comparative study a group of CH patients was examined. The patients underwent neck ultrasound and radionuclide imaging. The examination was performed 14 days after hormone replacement therapy suspension or prior to its initiation. The structure of thyroid dysgenesis was estimated, genetic testing for mutations in the TSHR gene was performed using the NGS method.

RESULTS: The study included 95 children with primary CH (75 girls; 20 boys). The patients' median age at the time of examination was 6.2 years [4.5; 8.9], the median level of neonatal TSH was 157.5 mU/l [60.9; 257.2]. Ectopic thyroid was found in 52% of children, aplasia in 36%, hypoplasia and hemiagenesis in 10% and 2%, respectively. In 5.4% of cases (in 5 out of 95 patients), different variants of the TSH gene were detected. Two children had heterozygous p.R450H and p.D487N variants in TSHR gene, two patients was homozygous for the p.S49Afs * 9 variant, one child had compound heterozygous variants (p.A485D and p.R450H). According to ultrasound imaging, all patients had thyroid hypoplasia of varying severity. Three children underwent thyroid scintigraphy, which revealed decreased 99mTc pertechnetate uptake (0.3-0.9%). CONCLUSION: In our study, the incidence of different variants in the TSHR gene in children with CH was 5.3%. Our analysis uncovered two previously undescribed variants. Genetic testing may be able to help with making the diagnosis, patient's management, and genetic counseling.

KEYWORDS: mngenital hypothyroidism; thyroid dysgenesis; ectopia of the thyroid gland; thyroid hypoplasia; resistance to TSH; TSHR; nonau-toimmune isolatedhyperthyrotropinemia.

ОБОСНОВАНИЕ

Врожденный гипотиреоз (ВГ) у большинства пациентов обусловлен дисгенезией щитовидной железы (ЩЖ) [1-5]. В ее структуре выделяют эктопию, аплазию, гипоплазию и гемиагенезию. Дисгенезия чаще является спорадической, однако в ряде случаев идентифицируется генетическая причина [6].

Одна из возможных причин — мутация в гене рецептора ТТГ (TSHR), который принадлежит к семейству рецепторов, связанных с С-белком (гуанин-нуклео-тид-связывающий белок) [6]. В литературе описаны как активирующие, так и инактивирующие мутации в гене TSHR, влияющие на способность ЩЖ синтезировать гормоны. Известно, что инактивирующие мутации вызывают резистентность к тиреотропному гормону (ТТГ) и могут приводить к ВГ [6, 7]. В статье приводятся данные пациентов с ВГ, обусловленным инактивирующими мутациями TSHR.

Резистентность к ТТГ представляет собой снижение чувствительности фолликулов ЩЖ к стимуляции ТТГ вследствие генетических дефектов [7]. Гетерозиготные мутации гена TSHR приводят к частичной резистентности к ТТГ, в то время как гомозиготные и компаунд-гетерозиготные— к гипоплазии ЩЖ и полной резистентности к ТТГ [8-12].

В последние десятилетия в зарубежной литературе появляется все больше данных по изучению этой проблемы, проводится анализ частоты и клинических проявлений гипотиреоза. В 2021 г. Ра Р.-7. и соавт. [13] опубликован крупный систематический обзор, касающийся изучения патогенных вариантов TSHR при ВГ, частоты их встречаемости и клинических особенностей пациентов с этим генотипом. Отечественные публикации ограничены единичными исследованиями [14-16].

Поскольку ген TSHR является одним из факторов, участвующих в развитии ВГ, обусловленного гипоплазией, его изучение в клинической практике необходимо для понимания этиологии, патогенеза заболевания и особенности тактики ведения пациентов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить частоту встречаемости патогенных вариантов гена TSHR у детей с дисгенезией ЩЖ при ВГ, изучить

пути наследования заболевания в семьях и оценить фенотипические особенности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Обследование пациентов проведено в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (далее — ЭНЦ).

Время исследования. В исследование включены пациенты, обследованные с ноября 2020 г. по июль 2022 г.

Изучаемые популяции

Критерии включения в исследование:

1. дети с ВГ, обусловленным дисгенезией ЩЖ от 0 до 18 лет;

2. родители и сибсы пациентов с мутациями гена TSHR;

3. подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: отзыв согласия пациента или его законного представителя на участие в исследовании.

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое интервенционное одномоментное несравнительное исследование. Набор пациентов в группы проводился на основании соответствия критериям включения и при отсутствии критериев исключения.

На первом этапе определена группа пациентов: в исследование включены дети с ВГ, обусловленным дисгенезией ЩЖ, которым проведены:

1. лабораторное обследование: определение уровней ТТГ, свободного тироксина (св.Т4), тиреоглобулина (ТГ);

2. инструментальная диагностика — комплексная визуализация тиреоидной ткани, сочетающая УЗИ шеи, планарную сцинтиграфию, однофотон-ную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) шеи и верхнего средостения с 99тТс-пер-технетатом;

3. молекулярно-генетическое исследование генов-кандидатов, ответственных за развитие ВГ. Инструментальная диагностика и определение уровня ТГ проводились на фоне отмены гормональной терапии в течение 14 дней.

На втором этапе произведена оценка структуры дисгенезии ЩЖ у детей с ВГ, выполнен поиск вариантов в гене TSHR.

На третьем этапе обследованы родители и сибсы пациентов с выявленными мутациями гена TSHR, которым проведено секвенирование фрагмента ДНК по Сэнгеру при известной мутации. Членам семьи, у которых выявлены мутации этого гена, проведены УЗИ ЩЖ и определение уровней ТТГ и св.Т4.

Описание медицинского вмешательства

Лабораторное обследование — определение уровней ТТГ, св.Т4, ТГ в сыворотке крови проводилось в клинико-диагностической лаборатории ЭНЦ. Лабораторные исследования выполнены на автоматическом иммунохеми-люминесцентном анализаторе ARCHITECT i2000sr (Abbott).

УЗИ проводилось врачом ультразвуковой диагностики на аппарате Voluson E8 expert (GE Healthcare) c линейным датчиком 11L. Исследование проведено с использованием цветового и энергетического допплеровского картирования.

Сцинтиграфия ЩЖ (области шеи и верхнего средостения) проводилась в отделении радионуклидной диагностики на гамма-камере ОФЭКТ Discovery NM630 с применением 99тТс-пертехнетата. Доза радиофармпрепарата (РФП) рассчитывалась индивидуально в зависимости от массы тела пациента с помощью калькулятора вводимой активности PedDose в МБк и мКи (https://www.eanm.org/publications/dosage-calculator). Раствор натрия 99тТ^пертехнетата получали путем элюирования генератора 99Мо/99mTc стерильным изотоническим раствором натрия хлорида. Получаемый из генератора РФП вводился внутривенно в процедурном кабинете. Исследование проводилось через 15-20 мин после внутривенного введения РФП на гамма-камере в положении пациента лежа на спине в режиме статического планарного снимка (10 мин) и затем в режиме ОФЭКТ (15 мин). Обработка полученных данных выполнялась на рабочей станции Xeleris (GE Healthcare) c использованием итеративных методов реконструкции данных и получением трехмерного изображения распределения РФП в тканях шеи и верхнего средостения с последующим описанием анатомо-физиологических характеристик визуализирующейся тиреоидной ткани.

Молекулярно-генетическое исследование проводилось в лаборатории генетики моногенных эндокринных заболеваний. Забор крови проводился из локтевой вены вне зависимости от приема пищи в пробирки с консервантом этилендиаминтетраацетатом в концентрации 1,2-2,0 мг на 1 мл крови. Геномную ДНК извлекали роботизированной станцией Allsheng Autopure-96 (Hangzhou Allsheng Instruments Co., Ltd., China) из периферической крови с использованием набора для выделения геномной ДНК из цельной крови NucleoMag Blood (MN). Выделенную ДНК качественно и количественно анализировали с помощью Quant-iT™ dsDNA HS Assay (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) и спектрофотометра Eppendorf Biospectrometer Fluorescence (Eppendorf AG, Germany) соответственно. Подготовку библиотеки ампликонов, подготовку и обогащение матрицы ДНК проводили в соответствии с протоколами производителей (Roche (La Roche Ltd)). Кастомная панель включала в том числе

кодирующие области 28 генов: CACNA1C, DUOX1, DUOX2, DUOXA2, FOXE1, GLIS3, GNAS, IGSF1, IYD, KMT2D, NKX2-1, NKX2-5, PAXS, SECISBP2, SLC16A2, SLC26A4, SLC5A5, TBX1, TG, THRA, THRB, TPO, TRH, TRHR, TSHB, TSHR, TTR, UBR1, которые, по научным литературным данным и базе данных из OMIM, были описаны при гипотиреозе. Исследование проведено методом массового параллельного секвени-рования (next-generation sequencing, NGS) на платформе Illumina методом парно-концевого чтения (2x1S0 п.о.).

Обработка данных секвенирования проведена с использованием автоматизированного алгоритма, включающего выравнивание прочтений на референсную последовательность генома человека (HG38), постпроцессинг выравнивания, выявление вариантов и фильтрацию вариантов по качеству, а также аннотацию выявленных вариантов по всем известным транскриптам каждого гена из базы RefSeq с применением компьютерных алгоритмов предсказания патогенности вариантов (SIFT, PolyPhen-2 HDIV, Polyphen-2 HVAR, PROVEAN, CADD). Для оценки популяционных частот выявленных вариантов использованы данные международного проекта gnomAD Exomes для экзонных вариантов и базы gnomAD Genomes для интронных вариантов. Для предсказания эффекта изменений в сайтах сплайсинга и прилежащих к сайту сплайсинга интронных участках использованы программы SpliceAI и AdaBoost.

Для оценки клинической релевантности выявленных вариантов использованы база данных OMIM, HGMD, специализированные базы данных по отдельным заболеваниям (при наличии) и литературные данные. Заключение о клинической значимости найденных вариантов дано с учетом рекомендаций American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) и российского руководства по интерпретации данных NGS. В заключение включены только варианты, имеющие возможное отношение к клиническим проявлениям у пациента. Полиморфизмы, классифицированные по различным критериям как нейтральные, не включены в заключение.

Анализировались панели, средняя глубина покрытия которых была не менее 70x, процент целевых нуклеоти-дов с эффективным покрытием >10х — не менее 97%.

Стоит отметить, что метод NGS не позволяет достоверно выявлять инсерции и делеции длиной более 10 п.о., мутации в интронных областях (за исключением канонических сайтов сплайсинга), а также мутации в генах, у которых в геноме существует близкий по последовательности паралог (псевдоген). Методика NGS не предназначена для определения фазы пар гетерозиготных мутаций и выявления мутаций в состоянии мо-заицизма.

Для подтверждения патогенности обнаруженных вариантов в гене TSHR проведено секвенирование по Сэнгеру ДНК крови родителей и сибсов на генетическом анализаторе Applied Biosystems 3S00.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом, протокол №17 от 28.10.2020. Информированное согласие получено от всех обследованных пациентов. В том случае, если возраст обследованных не достиг 1S лет, информированное согласие подписано законным представителем.

n=2

2%

Гемиагенезия Аплазия Эктопия Гипоплазия

Рисунок 1. Структура дисгенезии щитовидной железы у детей с врожденным гипотиреозом.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включены 95 детей с ВГ, обусловленным дисгенезией ЩЖ (75 девочек; 20 мальчиков). Возраст на момент обследования составил 6,2 года [4,5; 8,9], медиана уровня неонатального ТТГ — 157,5 мЕ/л [60,9; 257,2]. Структура дисгенезии (по данным метода комплексной визуализации тиреоидной ткани) представлена на рисунке 1. Эктопия ЩЖ наблюдалась в половине случаев (52%), аплазия ЩЖ имелась у 36% пациентов, гипоплазия и гемиагенезия — у 10 и 2 пациентов соответственно.

По результатам молекулярно-генетического исследования мутации гена ТБИЙ выявлены в 5,3% случаев (у 5 из 95 детей). Два пациента (NN1-2) имели моноал-лельные варианты последовательности: пациент 1 имел гетерозиготный вариант р.К450Н, а пациент 2 — гетерозиготный р.Р487№ Три ребенка (N3-5) имели биаллель-ные мутации: у 2 пробандов (дети от близкородственного брака — родители троюродные брат и сестра) выявлена гомозиготная мутация р.Б49А1:$*9, 1 ребенок был компаунд-гетерозиготен по р.А485Р и р.К450И. В таблице 1 представлены результаты обследования пациентов.

В неонатальном периоде 3 детей (NN1-3) имели повышение уровня ТТГ по данным скрининга от 10,8 до 15,1 Ед/л, в то время как у ребенка (N5) с гомозиготной

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с изменениями в гене TSHR (NM_000369.5)

Уровень ТТГ при Результаты обследования Результаты

диагностике ВГ в ЭНЦ молекулярно-генетического исследования

Пациент ТТГ неонатальный, мЕ/л (норма до 10) ТТГ венозной крови, мЕ/л (подтверждающая диагностика) Возраст на момент обследования в ЭНЦ, лет ТГ, нг/мл (норма 3,5-77) Объем ЩЖ по данным УЗИ, см3 Индекс захвата технеция по данным сцинтиграфии, % (норма 0,8-1,7) Суточная доза левотироксина натрия, мкг/кг/сут Изменение аминокислот Изменение кДНК Экзон Зиготность Классификация ACMG Описана/ не описана

N1 10,8 14,2 4,2 55,5 1,2 0,3 1,8 R450H c.1349G>A 10 Het Патогенный Описана

Неопре- Не описана

N2 12,9 23,4 4,7 30,7 1,6 0,5 2,4 D487N c.1459G>A 10 Het деленная клиническая значимость

N3 15,1 23,3 4,3 90,1 1,1 0,9 2,5 A485D c.1454C>A 10 ComHet Вероятно патогенная Не описана

Вероятно патогенная

R450H c.1349G>A 10 Описана

N4 Нет данных 28,4 7,3 0,9 0,1 Не проведена 3,7 S49Afs*9 c.144del 1 Homo Патогенная Описана

N5 96,8 317,3 7,0 1,6 0,5 Не проведена 3,5 S49Afs*9 c.144del 1 Homo Патогенная Описана

Примечание. Здесь и далее в табл. 2: Het — гетерозиготная мутация; ComHet — компаунд-гетерозиготная мутация; Homo — гомозиготная мутация.

Семья 1

Семья 2

Семья 3

/p.R450H p.(A485D)

Семья 4

Семья 5

ОП Пробанд ®Н Носитель мутаций гена ТБИЙ ОП Пациент без ВГ и мутаций ТБИЙ Рисунок 2. Родословные пациентов с мутацией в гене ТБИЙ (ЫР_000360.2).

мутацией и выраженной гипоплазией ЩЖ выявлено значительное повышение ТТГ — до 96,8 мЕд/л. У всех пациентов по данным УЗИ отмечалась гипоплазия ЩЖ разной степени выраженности. Троим детям проведена тиреосцинтиграфия, по данным которой обращал на себя внимание сниженный захват РФП (со значениями от 0,3 до 0,9%). Суточная доза левотироксина натрия у детей с гетерозиготными и компаунд-гетерозиготной мутациями была ниже, чем у детей с гомозиготной мутацией (табл. 1), что также свидетельствовало в пользу резистентности различной степени выраженности.

Для уточнения цис-/транс-положения найденных вариантов проведены секвенирование по Сэнгеру всем членам семей пробандов (NN1-5) и оценка фенотипа родственников. Обследование членов семьи (п=15) выявило еще 9 человек с мутациями гена ТБИЙ^Р_000360.2): 3 из них были гетерозиготны по р.К450И, 1 — по р.Р487К 1 — по р.Д485Р, и 4 родителей из 2 семей имели по одной гетерозиготной мутации р^49Д1^*9. Для пациента N3 мы подтвердили компаунд-гетерозиготность мутации. Пациенты N4 и N5 родились от близкородственных браков (родители являются троюродными братом и сестрой). Учитывая обнаружение одинаковой мутации в этих семьях и факт их проживания в одной республике, можно предположить родственную связь этих семей. Родословная пациентов и выявленные изменения представлены на рисунке 2.

У членов семьи, являющихся носителями мутаций, определены уровни ТТГ и св.Т4, нарушений функции ЩЖ не выявлено, объем ЩЖ у родителей варьировал от 6,4 до 18,4 см3. Интересным является то, что у пациента N1 имеется дизиготный близнец 4,2 года, носитель аналогичной мутации, у которого на момент обследования уровни ТТГ и св.Т4 были в пределах нормальных значений, объем ЩЖ — 2,3 см3. Таблица 2 демонстрирует результаты обследования членов семьи.

ОБСУЖДЕНИЕ

В группе обследованных детей с ВГ, обусловленным дисгенезией ЩЖ, преобладает эктопия — 52%, что согласуется с данными ранее проведенных исследований [3, 4, 17, 18]. Второе место по частоте занимает аплазия (36%). На долю гипоплазии и гемиагенезии приходится 10 и 2% соответственно. Известно, что гипоплазия в ряде случаев обусловлена мутациями в гене TSHR [13].

Согласно систематическому обзору Da D.-Z. и соавт. 2021 г. [13], включавшему анализ данных 3975 детей с ВГ из 23 стран (представленных в 44 исследованиях «случай-контроль»), средняя частота патогенных вариантов в гене TSHR составила 7,83%. Частота патогенных вариантов в гене TSHR зависит от популяций и варьирует от 0 (Бразилия) до 29% (Израиль). Также обращает на себя внимание выраженная вариабельность в рамках одной популяции: в различных исследованиях, проведенных в Италии, она варьирует от 0 до 30,6%. Средняя частота патогенных вариантов в Европе была значительно ниже, чем в Азии.

Частота мутаций гена TSHR у пациентов с гипоплазией ЩЖ в российской популяции составила 5,3%. Наши результаты сопоставимы с результатами, полученными в Японии (Narumi S. и соавт. [19] — 5,88%), в Китае (Fang Y. и соавт. [20] — 5,91%, Ma S.G. и соавт. [21] — 5,56%, Qiu Y.L. и соавт. [22] — 5%) и Корее (Park K.J. и соавт. [23] — 5,29%). Отечественные публикации ограничены, по данным Макрецкой Н.А. и соавт. [15], частота составила 3,73%.

Изучение структуры и функции гена важно для лучшего понимания патогенеза заболевания, а данные о типе наследования и варианте мутации могут помочь в своевременной диагностике нарушений функции ЩЖ у членов семьи.

Известно, что ген TSHR впервые клонирован Parmentier М. и соавт. [24] в 1989 г. и изначально

Таблица 2. Результаты секвенирования по Сэнгеру при известной мутации ТБИЙ (ЫМ_000369.5) и фенотип щитовидной железы

Пациент, N Возраст на момент обследования,лет Член семьи Изменение аминокислот Изменение кДНК Экзон Зиготность Классификация ACMG ТТГ, мЕ/л /л ь/ с о м с ь ш с Объем ЩЖ, см3

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

N1 35 Мать R450H c.1349G>A 10 Het Патогенный 2,3 11,4 16,8

52 Отец Не выявлено Не выявлено

4,2 Брат R450H c.1349G>A 10 Het Патогенный 3,1 12,8 2,3

N2 40 Мать Не выявлено Не выявлено

44 Отец D487N c.1459G>A 10 Het Неопределенная клиническая значимость 2,2 12,6 12,3

13 Брат Не выявлено Не выявлено

N3 40 Мать R450H c.1349G>A 10 Het Вероятно патогенная Не обследована Не обследована Не обследована

41 Отец A485D c.1454C>A 10 Het Вероятно патогенная Не обследован Не обследован Не обследован

N4 32 Мать S49Afs*9 c.144del 1 Het Патогенный 3,4 14,2 6,4

38 Отец S49Afs*9 c.144del 1 Het Патогенный 2,9 14,2 18,4

11 Сестра Не выявлено Не выявлено

10 Брат Не выявлено Не выявлено

N5 29 Мать S49Afs*9 c.144del 1 Het Патогенный 2,2 12,9 9,2

34 Отец S49Afs*9 c.144del 1 Het Патогенный 1,6 15 11,8

3 Сестра Не выявлено Не выявлено

обнаружен у мышей Tshrhyt/hyt как ген, влияющий на диф-ференцировку ЩЖ [25].

Akamizu Т. и соавт. в 1990 г. [26] картировали ген TSHR на длинном плече 14 хромосомы человека (14q). Rousseau-Merck М. и соавт. [27] и Libert F. и соавт. [28] путем гибридизации in situ локализовали его до 14q31. Ген содержит 10 экзонов, состоит из а- и р-субъединиц, соединенных дисульфидной связью. TSHR представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который экспрессируется на базолатеральной мембране тиро-цитов [29]. Основные его функции — это связывание ТТГ, регуляция роста и пролиферации клеток ЩЖ и участие в синтезе тиреоидных гормонов. ТТГ оказывает свое биологическое действие путем связывания с внеклеточным доменом рецептора ТТГ, расположенного на плазматической мембране тироцитов. Ген TSHR состоит из 7 трансмембранных доменов (transmembrane domain; TMD), соединенных через линкерную область (шарнирную область) с крупным внеклеточным доменом (extracellular domain; ECD), в основном состоящим

из последовательности нескольких лейцин-богатых регионов (leucine-rich repeat regions; LRR) (рис. 3). Лейцин-богатые регионы собираются в структуру, похожую на подкову, с бета-нитями LRR, образующими вогнутую поверхность для связывания лиганда. TMD состоит из альфа-спиральных трансмембранных сегментов, соединенных внеклеточными петлями, контактирующими с лигандом ECD, и внутриклеточными петлями, участвующими в связывании G-белка [7]. Крупный ECD кодируется первыми 9 экзонами, а трансмембранные сегменты и карбоксильный конец — 10-м экзоном.

Инактивирующие мутации могут быть причиной развития ВГ с нарушением роста ЩЖ, приводящего к гипоплазии [7]. Для гипотиреоза, обусловленного мутациями гена TSHR, описаны как аутосомно-доми-нантный, так и аутосомно-рецессивный типы наследования [6-7].

Резистентность к гену TSHR зависит от зиготно-сти и типа мутации [7, 13] и варьирует от субклинического до тяжелого гипотиреоза. Выраженность

C.317+1G>A

(Er?

c.392+4del4 R109Q I,

H52fsTor157

внеклеточный домен

oxon2dol

N-конец

P> а-субъединица

T655X(delAC)

!661NfsTer10 (c.1981dup)

®£©э ©её®

C390W/C390F

w

Ä56R®S®<a)L467P<^® D403N

©e£® ©aas ©a®3 foec® oass©

■ трансмембранный

OES© ©Eg©

«öS© ©e^ceooR°sf)V(!ni<sß®tG544®^ <sßfi© ©ЭД£о

ÖE© ®02® ©5)©Y601V3®® ©öS© ®ac©

A684D

V689G

ß-субъединица

внутриклеточный домен

F696C

C-конец

Рисунок 3. Модель ТБИЙ с расположением подтвержденных и предполагаемых инактивирующих мутаций, выявленных у пациентов

с резистентностью к ТТГ (адаптирован из [7]; с изменениями).

резистентности к ТТГ связана с типом и локализацией мутации гена ТБИЙ: полная потеря функции вследствие биаллельных инактивирующих мутаций обычно приводит к тяжелому ВГ с характерными клиническими проявлениями, в то время как носители других биал-лельных мутаций (гомозиготные или компаунд-гете-розиготы) имеют легкую форму заболевания, проявляющуюся в виде субклинического гипотиреоза [7, 30]. Пациенты с моноаллельными дефектами гена ТБИЙ, с учетом частичной компенсации, могут не выявляться при неонатальном скрининге [31]. Таким образом, у пациентов с неаутоиммунным повышением ТТГ и низким или нормальным уровнем св.Т4 при проведении дифференциальной диагностики необходимо помнить о таком редком состоянии, как резистентность к ТТГ. В такой ситуации генетическое исследование может помочь с постановкой диагноза.

У гомозиготных носителей вариантов с потерей функции может наблюдаться выраженная гипоплазия ЩЖ, которая в ряде случаев принимается за аплазию ввиду отсутствия или снижения захвата РФП на сцинти-графии. В этом случае определяемый уровень сывороточного ТГ позволяет дифференцировать гипоплазию от аплазии ЩЖ [7].

Таким образом, пациенты с гомозиготными вариантами с потерей функции гена ТБИЙ нуждаются в раннем начале заместительной терапии левотироксином в высокой дозе, что демонстрируют пациенты N4 и N5. Пациенты N1-3 демонстрируют более мягкий фенотип и нуждаются в меньшей заместительной дозе препарата.

Все выявленные нами варианты у пробандов 4 и 5 представляют собой мутации с потерей функции (ЮР-варианты) [7]. У 2 детей выявлен вариант р.К450И, который наиболее распространен в Азии [32, 33]. Мама пациентки N1 по национальности азербайджанка, мама ребенка N3 — киргизка. Изменения у пациентов N4-5 —р.Б49А:$*9 описаны лишь в российской популяции [34] и по совокупности данных являются патогенными. Две другие мутации — p.D487N и р.А485Р, обнаруженные у пациентов 2 и 3, в литературе ранее не упоминались. Согласно нашим данным, с учетом фенотипа, можно предположить их участие в развитии заболевания, а следовательно, требуется дальнейшее изучение для подтверждения их патогенности.

Секвенирование гена ТБИЙ у членов семей показало, что пациенты с двумя обнаруженными мутациями (гомозиготные и компаунд-гетерозиготные) унаследовали их от здоровых родителей, имеющих одну мутацию

в гетерозиготном состоянии и нормальную функцию и объем ЩЖ. В семьях, где у пациента была найдена только одна мутация в гетерозиготном состоянии, родитель — носитель мутации не имел клинических и биохимических признаков гипотиреоза. Учитывая предполагаемый аутосомно-рецессивный тип наследования заболевания, вероятнее всего, второй генетический вариант в таких семьях не был идентифицирован ввиду ограничений метода высокопроизводительного секве-нирования и требует дальнейшего поиска другими генетическими методами исследования. Целесообразно динамическое наблюдение членов семьи с гомозиготными мутациями с оценкой функции ЩЖ.

При частичной резистентности к ТТГ в ряде исследований было показано, что наличие повышенного уровня ТТГ может быть достаточным для адекватной выработки гормонов ЩЖ [11, 14, 35] и не всегда требует назначения заместительной терапии у детей [7].

В 1999 г. создана база данных [36], объединяющая сведения о пациентах с мутациями гена ТБИЙ, включающая клиническую картину и функциональную характеристику мутаций. Последнее обновление базы произведено в 2018 г., зарегистрировано 130 семейных и 60 спорадических случаев нечувствительности к ТТГ с инактивиру-ющими мутациями гена ТБИЙ [37].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Частота мутаций гена ТБИЙ у пациентов с ВГ, обусловленным дисгенезией ЩЖ, по нашим данным, составила 5,3% и во всех случаях сопровождалась гипоплазией ЩЖ. Выявлены 2 ранее не описанные мутации — р.Р487Ы и р.Д485Р и 2 описанные — р.К450И и р^М^, участие которых можно предположить в развитии заболевания. Для подтверждения их патогенности необходимы дополнительные функциональные исследования. В работе изучены пути наследования, наиболее вероятен аутосомно-рецессивный тип наследования.

Учитывая полученные данные и результаты других исследований, в случае полной резистентности к ТТГ назначение левотироксина натрия обязательно. В случае мутации гена ТБИЙ с частичной резистентностью

к ТТГ (субклинический гипотиреоз) назначение терапии остается дискутабельным, поскольку в большинстве случаев повышенных уровней ТТГ бывает достаточно для поддержания нормальной концентрации тиреоидных гормонов. Терапия калия йодидом в данном случае неэффективна.

Таким образом, определение генетической основы у детей с незначительным повышением ТТГ по данным скрининга и гипоплазией ЩЖ, а также у людей с неаутоиммунным субклиническим гипотиреозом может помочь в постановке диагноза и определить тактику наблюдения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках Государственного задания в части реализации протокола клинической апробации: «Метод гибридной анатомо-функциональной визуализации тиреоидной ткани для топической и функциональной диагностики ВГ у детей» (№2019-15-21), а также при поддержке Благотворительного фонда «Культура благотворительности» в рамках программы «Аль-фа-Эндо» (молекулярно-генетический блок обследования).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Шредер Е.В. — концепция и дизайн исследования, предоставление материалов исследования и анализ данных, интерпретация результатов, написание статьи; Безлепкина О.Б. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста, внесение ценных замечаний; Вадина Т.А. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста; Конюхова М.Б., Сергеева Н.В. — предоставление материалов исследования; Дегтярев М.В., Солодовникова Е.В., Захарова В.В. — предоставление материалов исследования, редактирование текста, внесение ценных замечаний.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выносят благодарность Благотворительному фонду «Культура благотворительности» в рамках программы «Альфа-Эндо» за финансирование молекулярно-генетического исследования.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Deladoëy J, Bélanger N, Van Vliet G. Random variability

in congenital hypothyroidism from thyroid dysgenesis over 16 years in Québec. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(8):3158-3161. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-0527

2. Clerc J. Imaging the thyroid in children. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014;28(2):203-220. doi: https://doi.org/10.1016/jbeem.2013.04.011

3. Barry Y, Bonaldi C, Goulet V, et al. Increased incidence of congenital hypothyroidism in France from 1982 to 2012: a nationwide multicenter analysis. Ann Epidemiol. 2016;26(2):100-105.e4.

doi: https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2015.11.005

4. Шредер Е.В., Вадина Т.А., Конюхова М.Б., и др. Эктопия щитовидной железы: особенности клиники и диагностики у детей // Проблемы эндокринологии. — 2022. — Т. 66. — №3. — С. 76-85. [Shreder EV, Vadina TA, Konyukhova MB, et al. Ectopic thyroid gland: clinical features and diagnostics in children. Problems of Endocrinology. 2022;68(3):76-85. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl12876

5. Шредер Е.В., Вадина Т.А., Конюхова М.Б., и др. Врожденный гипотиреоз — особенности визуализации ткани щитовидной железы / В кн.: Сборник тезисов конференции по орфанным заболеваниям и детским эндокринным заболеваниям

с международным участием: «Достижения науки в практику детского эндокринолога». 4-5.12.2021, онлайн-формат. 71 с. [Shreder EV, Vadina TA, Koniukhova MB, et al. Vrozhdennyi gipotireoz — osobennosti vizualizatsii tkani shchitovidnoi zhelezy. In: Sbornik tezisovkonferentsiipo orfannymzabolevaniiam idetskim endokrinnym zabolevaniiam s mezhdunarodnym uchastiem: «Dostizheniia nauki vpraktiku detskogo endokrinologa». 4-5.12.2021. 71 р. (In Russ.)].

6. van Trotsenburg P, Stoupa A, Léger J, et al. Congenital hypothyroidism: A 2020-2021 consensus guidelines update— An ENDO-European Reference Network Initiative Endorsed

by the European Society for Pediatric Endocrinology and

the European Society for Endocrinology. Thyroid. 2021;31(3):387-419.

doi: https://doi.org/10.1089/thy.2020.0333

7. Grasberger H, Refetoff S. Resistance to thyrotropin. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2017;31(2):183-194. doi: https://doi.org/10.10167j.beem.2017.03.004

8. Alberti L, Proverbio MC, Costagliola S, et al. Germline mutations of TSH receptor gene as cause of nonautoimmune subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(6):2549-2555. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.87.6.8536

9. Rapa A, Monzani A, Moia S, et al. Subclinical hypothyroidism in children and adolescents: A wide range of clinical, biochemical, and genetic factors involved. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(7):2414-2420. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-0375

10. Nicoletti A, Bal M, De Marco G, et al. Thyrotropin-stimulating hormone receptor gene analysis in pediatric patients with non-autoimmune subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(11):4187-4194. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-0618

11. Tenenbaum-Rakover Y, Grasberger H, Mamanasiri S, et al. Loss-of-function mutations in the thyrotropin receptor gene as a major determinant of hyperthyrotropinemia in a consanguineous community. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1706-1712.

doi: https://doi.org/10.1210/jc.2008-1938

12. Calebiro D, Gelmini G, Cordella D, et al. Frequent TSH receptor genetic alterations with variable signaling impairment in

a large series of children with nonautoimmune isolated hyperthyrotropinemia. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(1):E156-E160. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-1938

13. Da D-Z, Wang Y, Wang M, et al. Congenital Hypothyroidism Patients With Thyroid Hormone Receptor Variants

Are Not Rare: A Systematic Review. Inq J Heal Care Organ Provision, Financ. 2021;58(5):004695802110679. doi: https://doi.org/10.1177/00469580211067943

14. Осиповская М.А., Кияев А.В., Макрецкая Н.А., и др. Синдром резистентности к тиреотропному гормону: описание семейного случая // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2015. — Т. 11. — №4. — С. 36-39. [Osipovskaya MA, Kiyaev AV, Makretskaya NA, et al. Resistance to thyrotropin: familial case report. Clinical and experimental thyroidology. 2015;11(4):36-39. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/ket2015436-39

15. Макрецкая Н.А., Безлепкина О.Б., Колодкина А.А., и др. Молекулярно-генетические основы дисгенезии щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2018. — Т. 14. — №2. — С. 64-71. [Makretskaya NA, Bezlepkina OB, Kolodkina AA, et al. Study of molecular basis of thyroid dysgenesis. Clinical and experimental thyroidology. 2018;14(2):64-71. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/ket9556

16. Вадина Т.А., Шредер Е.В., Тюльпаков М.А., и др. Два случая врожденного гипотиреоза, обусловленного разными мутациями гена рецептора ТТГ/ В кн.: Сборник тезисов конференции по орфанным заболеваниям и детским эндокринным заболеваниям с международным участием: «Достижения науки в практику детского эндокринолога». 4-5.12.2021, онлайн-формат. С. 13. [Vadina TA, Shreder EV, Tiul'pakov MA, et al. Dva sluchaia vrozhdennogo gipotireoza, obuslovlennogo raznymi mutatsiiami gena retseptora TTG.

In: Sbornik tezisov konferentsiipo orfannym zabolevaniiam i detskim endokrinnym zabolevaniiam s mezhdunarodnym uchastiem: «Dostizheniia nauki v praktiku detskogo endokrinologa». 4-5.12.2021, onlain format. P. 13. (In Russ.)].

17. Worth C, Hird B, Tetlow L, et al. G557 Value of scintigraphy in identifying cause of congenital hypothyroidism. In: British society for paediatric endocrinology and diabetes. BMJ Publishing Group Ltd and Royal College of Paediatrics and Child Health; 2019. P. A225.2-A226.

doi: https://doi.org/10.1136/archdischild-2019-rcpch.540

18. Шредер Е.В., Вадина Т.А., Ширяева Т.Ю., и др. Топическая диагностика тиреоидной ткани у детей с дисгенезией щитовидной железы при врожденном гипотиреозе/ В кн.: Сборник тезисовXVII Российской научно-практической конференции детских эндокринологов «Достижения науки в практику детского эндокринолога», 12-13.06.2021. — М.: ООО «Типография печатных дел мастер»; 2021. С. 183. [Shreder EV, Vadina TA, Shiriaeva TIu,

et al. Topicheskaia diagnostika tireoidnoi tkani u deteis disgeneziei shchitovidnoi zhelezy pri vrozhdennom gipotireoze. I n: Sbornik tezisov XVII Rossiiskoi nauchno-prakticheskoi konferentsii detskikh endokrinologov «Dostizheniia nauki vpraktiku detskogo endokrinologa», 12-13.06.2021. Moscow: OOO «Tipografiia pechatnykh del master»; 2021. P. 183. (In Russ.)].

19. Narumi S, Muroya K, Abe Y, et al. TSHR mutations as a cause of congenital hypothyroidism in Japan: a population-based genetic epidemiology study. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1317-1323. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2008-1767

20. Fang Y, Sun F, Zhang R-J, et al. Mutation screening of the TSHR gene in 220 Chinese patients with congenital hypothyroidism. Clin Chim Acta. 2019;497:147-152. doi: https://doi.org/10.1016/j.cca.2019.07.031

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

21. Ma SG, Fang PH, Hong B, Yu WN. The R450H mutation and D727E polymorphism of the thyrotropin receptor gene in a Chinese child with congenital hypothyroidism. J PediatrEndocrinol Metab. 2010;23(12):1339-1344. doi: https://doi.org/10.1515/jpem.2010.209

22. Qiu YL, Ma SG, Liu H, Yue HN. Two novel TSHR gene mutations (p.R528C and c.392+4del4) associated with congenital hypothyroidism. EndocrRes. 2016;41(3):180-184. doi: https://doi.org/10.3109/07435800.2015.1124438

23. Park KJ, Park HK, Kim YJ, et al. DUOX2 mutations are frequently associated with congenital hypothyroidism

in the Korean population. Ann Lab Med. 2016;36(2):145-153. doi: https://doi.org/10.3343/alm.2016.36.2.145

24. Parmentier M, Libert F, Maenhaut C, et al. Molecular cloning of the thyrotropin receptor. Science. 1989;246(4937):1620-1622. doi: https://doi.org/10.1126/science.2556796

25. Stein SA, Oates EL, Hall CR, et al. Identification of a point mutation in the thyrotropin receptor of the hyt/hyt hypothyroid mouse. Mol Endocrinol. 1994;8(2):129-138. doi: https://doi.org/10.1210/mend.8.2.8170469

26. Akamizu T, Ikuyama S, Saji M, et al. Cloning, chromosomal assignment, and regulation of the rat thyrotropin receptor: expression of the gene is regulated by thyrotropin, agents that increase cAMP levels, and thyroid autoantibodies. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87(15):5677-5681.

doi: https://doi.org/10.1073/pnas.87.15.5677

27. Rousseau-Merck MF, Misrahi M, Loosfelt H, et al. Assignment of the human thyroid stimulating hormone receptor (TSHR) gene to chromosome 14q31. Genomics. 1990;8(2):233-236. doi: https://doi.org/10.1016/0888-7543(90)90276-z

28. Libert F, Passage E, Lefort A, et al. Localization of human thyrotropin receptor gene to chromosome region 14q3 by in situ hybridization. Cytogenet Cell Genet. 1990;54(1-2):82-83. doi: https://doi.org/10.1159/000132964

29. Rapoport B, Chazenbalk GD, Jaume JC, McLachlan SM. The Thyrotropin (TSH)-Releasing Hormone Receptor: Interaction with TSH and Autoantibodies. Endocr Rev. 1998;19(6):673-716. doi: https://doi.org/10.1210/edrv.19.6.0352

30. Abramowicz MJ, Duprez L, Parma J, et al. Familial congenital hypothyroidism due to inactivating mutation of the thyrotropin receptor causing profound hypoplasia of the thyroid gland. J Clin Invest. 1997;99(12):3018-3024. doi: https://doi.org/10.1172/JCI119497

31. Labadi Ä, Grassi ES, Gellén B, et al. Loss-of-function variants in a Hungarian cohort reveal structural insights on TSH Receptor Maturation and Signaling. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(7):E1039-E1045. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-4511

32. Chang WC, Liao CY, Chen WC, et al. R450H TSH receptor mutation in congenital hypothyroidism in Taiwanese children. Clin Chim Acta. 2012;413(11-12):1004-1007. doi: https://doi.org/10.1016Zj.cca.2012.02.027

33. Tsunekawa K, Yanagawa Y, Aoki T, et al. Frequency and clinical implication of the R450H mutation in the thyrotropin receptor gene in the Japanese population detected by Smart Amplification Process 2. Biomed Res Int. 2014;2014:964635. doi: https://doi.org/10.1155/2014/964635

34. Makretskaya N, Bezlepkina O, Kolodkina A, et al. High frequency of mutations in 'dyshormonogenesis genes' in severe congenital hypothyroidism. PLoSOne. 2018;13(9):e0204323. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0204323

35. Mizuno H, Kanda K, Sugiyama Y, et al. Longitudinal Evaluation of Patients with a Homozygous R450H Mutation of the

TSH Receptor Gene. Horm Res Paediatr. 2009;71(6):318-323. doi: https://doi.org/10.1159/000223415

36. Thyroid stimulating hormone receptor mutation database, 2023 [cited 01/12/2022]. Available from: tsh-receptor-mutation-database.org.

37. Stephenson A, Lau L, Eszlinger M, Paschke R. The thyrotropin receptor mutation database update. Thyroid. 2020;30(6):931-935. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2019.0807

Рукопись получена: 06.12.2022. Одобрена к публикации: 29.12.2022. Опубликована online: 28.02.2023. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Шредер Екатерина Владимировна [Ekaterina V. Shreder, MD]; адрес: Россия; 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0031-1389; SPIN-код: 7997-2501; e-mail: evshreder@bk.ru

Безлепкина Ольга Борисовна, д.м.н., профессор [Olga B. Bezlepkina, MD, PhD, Professor]; SPIN-код: 3884-0945; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9621-5732; e-mail: olgabezlepkina@mail.ru Вадина Татьяна Алексеевна, к.м.н. [Tatiana A. Vadina, MD, PhD];

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3876-6354; SPIN-код: 8006-9139; e-mail: klimenkopediatr@mail.ru

Дегтярев Михаил Владимирович [Mikhail V. Degtyarev, MD, PhD]; SPIN-код: 7725-7831;

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5652-2607; e-mail: germed@mail.ru

Конюхова Марина Борисовна, к.м.н. [Marina B. Konyukhova, MD, PhD]; SPIN-код: 3497-8855;

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0743-5915; e-mail: konyukhova-marina@bk.ru

Солодовникова Екатерина Николаевна [Ekaterina N. Solodovnikova, MD];

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2406-9016; e-mail: solodovnikova.ekaterina@endocrincentr.ru

Захарова Виктория Витальевна, к.м.н. [Viktoria V. Zakharova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5949-5317; e-mail: neskvikk@mail.ru

Сергеева Наталия Вячеславовна [Natalia V. Sergeeva, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7289-5999; e-mail: 9153628774@mail.ru

ЦИТИРОВАТЬ:

Шрёдер Е.В., Вадина Т.А., Солодовникова Е.Н., Захарова В.В., Дегтярев М.В., Конюхова М.Б., Сергеева Н.В., Безлепкина О.Б. Патогенные варианты гена TSHR у детей с дисгенезией щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. — 2023. — Т. 69. — №1. — С. 76-85. doi: https://doi.org/10.14341/probl3210

TO CITE THIS ARTICLE:

Shreder EV, Vadina TA, Solodovnikova EN, Zakharova VV, Degtyarev MD, Konyukhova MB, Sergeeva NV, Bezlepkina OB. Pathogenic TSHR variants in children with thyroid dysgenesis. Problems of Endocrinology. 2023;69(1):76-85. doi: https://doi.org/10.14341/probl13210

ПАТОГЕННЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНА TSHR У ДЕТЕЙ С ДИСГЕНЕЗИЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Шрёдер Е. В., Вадина Т. А., Солодовникова Е. Н., Захарова В. В., Дегтярев М. В.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Шрёдер Е. В., Вадина Т. А., Солодовникова Е. Н., Захарова В. В., Дегтярев М. В.

PATHOGENIC TSHR VARIANTS IN CHILDREN WITH THYROID DYSGENESIS

Текст научной работы на тему «ПАТОГЕННЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНА TSHR У ДЕТЕЙ С ДИСГЕНЕЗИЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ»