CC BY
56
УДК 616.15 : [616.38 : 616.946]
М.Б. Куцый, A.A. Рудик, B.C. Гороховский, И.М. Низолин
ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМА ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВНУТРИ-СОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ (ДВС) ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОМ ПЕРИТОНИТЕ
Дальневосточный государственный медицинский университет, г. Хабаровск
Патогенез острого распространенного перитонита на современном этапе медицинских знаний нельзя рассматривать только как механическое размножение инфекта с проникновением в кровоток бактериальных токсинов [5,
18, 34]. В настоящее время признание мирового сообщества, в том числе и ведущих российских хирургов, получила концепция распространенного перитонита тяжелого течения как абдоминального сепсиса [7, 17, 38].
Понятие абдоминального сепсиса включает в себя, по данным как отечественных, так и зарубежных авторов, развитие синдрома системного воспалительного ответа в ответ на внедрение инфекции. При прогрессировании синдрома развивается гиперпродукция провоспалитель-ных цитокинов, преимущественно фактора некроза опухолей (Фно) и интерлейкинов 1 и 6 [5, 17, 26]. В свою очередь она вызывает массивное повреждение клеток различных органов и систем, в первую очередь эндо-телиоцитов, с развитием массивной эндотелиальной дисфункции, активации гемостаза с развитием ДВС-син-дрома и оксидантного стресса.
Продукция цитокинов является естественной эво-люционно закрепившейся реакцией на проникновение бактерий и служит первым звеном активации неспецифической резистентности и затем специфического иммунного ответа [21]. однако накопление в циркуляции продуктов распада и возможная бактериемия приводят к гиперпродукции цитокинов [20].
По мнению B.C. Савельева [19] и А.л. костюченко [11], в формировании септической ПоП при перитоните помимо цитокинов принимают участие и более дистальные субстанции. Большинство и отечественных, и зарубежных исследователей считают, что таким субстратом, по сути являющимся «краеугольным камнем» развития септической полиорганной недостаточности, является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [2, 24, 35]. По мнению З.С. Баркагана [2], можно сформулировать, что дВС-синдром — это неспецифический многокомпонентный патологический процесс, в основе которого лежит реальная и потенциальная интенсификация свертывающего потенциала крови. В результате этого кровь вначале подвергается свертыванию в зонах микроциркуляции, блокирует фибрином и клеточными агрегатами капиллярное русло, а затем, истощив свой свертывающий и противосвертывающий потенциал, утрачивает способность к свертыванию, что выражается тромбозами или профузными кровотечениями, блоком микроциркуляции и, как результат этого,
развитием синдрома полиорганной недостаточности [35].
Пусковым фактором развития дВС-синдрома у больных с перитонитом следует считать возникновение системной воспалительной реакции и обусловленный ею цитокиновый каскад [6, 19]. Среди всех провоспалитель-ных цитокинов острой фазы наибольшая роль в активации свертывания крови принадлежит фактору некроза опухолей и интерлейкину 1 [21]. они обладают множественными эффектами влияния на систему гемостаза. наверное, наиболее значимым из них следует признать активацию экспрессии тканевого фактора клетками эндотелия и моноцитами. У больных с дВС-синдромом концентрация тканевого фактора, определяемая в плазме крови, повышена в несколько раз по сравнению с нормой [9]. При попадании в плазму крови повышенного количества тканевого фактора значительно ускоряется процесс аутоактивации фактора VII, результатом чего является активация внешнего пути свертывания крови и быстрое распространенное образование тромбина. Тромбин, в свою очередь, вызывает образование растворимого фибрина, активацию циркулирующих тромбоцитов, а затем и активацию системы фибринолиза [9, 19, 22].
Также в ответ на повышение концентрации цитоки-нов в эндотелиальных клетках происходит нарушение синтеза белков, отвечающих за их функциональное состояние. Этот процесс называют эндотелиальной активацией. Многочисленными исследователями была обнаружена способность эндотелиальных клеток синтезировать мРнк в ответ на стимуляцию цитокинами и транслировать их в белки, которые изменяют фенотип эндотелиальной клетки [3, 27]. клетки активированного эндотелия синтезируют ряд биологически активных молекул, в частности фактор активации тромбоцитов (ТАФ) [9, 15, 23]. Функция ТАФ заключается не только в активации тромбоцитов и их дегрануляции, но и в хемотаксисе нейтрофилов. Помимо экспрессии тканевого фактора, в этих условиях значительно снижается экспрессия эндотелием тромбомодулина и эндотелиального рецептора для протеина С [34]. Существенная депрессия системы протеина С усугубляется также связыванием протеина S-активированными компонентами системы комплемента [1,9,34]. активированные нейтрофилы, находящиеся в стадии плотной адгезии на эндотелиальных клетках, высвобождают в больших количествах эластазу. Эласта-за же способна в значительной степени гидролизовать антитромбин III (AT III); а1-антитрипсин, являющийся
компонентом гранул нейтрофилов, гидролизует протеин С. Таким образом, активация эндотелия имеет два последствия. Во-первых, эндотелиальная клетка меняет свой фенотип в прокоагулянтную сторону, а во-вторых, при активации эндотелия происходит прогрессивное снижение антикоагулянтных факторов плазмы [10, 15, 22].
После активации гемостаза в результате повышения концентрации тканевого фактора прогрессирование ДВС-синдрома зависит от степени истощения естественных антикоагулянтных систем, главными из которых являются система протеина С и система антитромбина III [23]. На долю АТ III приходится до 80% первичной анти-коагулянтной активности крови. однако его разрушение эластазой активированных нейтрофилов и потребление его в результате образования неактивных комплексов, таких как комплексы тромбин — антитромбин (ТАТ), значительно опережает процесс его синтеза [24]. Снижение экспрессии тромбомодулина и нарушение модуляции тромбина значительно снижает активацию протеина С. Также система протеина С в значительной степени угнетается за счет связывания компонентами активированного комплемента протеина S и гидролиза протеина С а1-антитрипсином. Таким образом, и вторая важнейшая антикоагуляционная система оказывается существенно подавленной [2, 9, 23]. Эти патогенетические механизмы морфологически и клинически проявляются в развитии первой фазы дВС-синдрома — фазы гиперкоагуляции [1].
клинически острая форма гиперкоагуляционной фазы дВС-синдрома проявляется массивным тромбообра-зованием в органах и тканях. В большинстве случаев оно проявляется резкими нарушениями органной перфузии с развитием так называемой «тромботической асфиксии» органов и тканей с развитием их недостаточности, а также централизацией кровообращения с патологическим депонированием крови в сосудах микроциркуляторного русла [32]. Тромбоциты находятся в состоянии гиперагрегации, активно склеиваются между собой, выбрасывая в кровь тромбоцитарные факторы, формируется плотный по структуре сгусток. далее количество тромбоцитов снижается из-за тромбоцитопении потребления. окончательно истощаются системы АТШ и протеина С, гиперкоагуляци-онное состояние нарастает. Фибринолитическая система активируется преимущественно за счет вторичной активации, так как концентрация тканевого активатора плаз-миногена (ТАП) значительно снижена за счет образования активированным эндотелием больших количеств ингибитора активатора плазминогена (ИАП) [9, 30]. Образующийся плазмин растворяет образующиеся тромбы, при этом в сосудистом русле начинают накапливаться продукты деградации фибрина (ПДФ) — результат активации системы фибринолиза. Активирование фибринолитической системы сопровождается постепенным снижением концентрации плазминогена и его активаторов, что в конечном итоге приводит к угнетению фибринолиза. Баланс между плазмином, с одной стороны, и тромбином, с другой, обусловливает клиническую картину ДВС-синдрома [35, 39]. В сочетании с низким уровнем фибриногена и тромбоцито-пенией это приводит к переходу дВС-синдрома во вторую фазу — фазу гипокоагуляции [15].
Механизм развития гипокоагуляции сложный. Быстрое нарастание концентрации тромбина приводит к образованию из фибриногена большого количества фиб-
рин-мономеров, причем некоторые из них не успевают полимеризоваться и, имея свободные №терминали, могут соединяться с молекулами нерасщепленного фибриногена, образуя с ним макромолекулярные комплексы [9]. Если условия, вызвавшие ДВС-синдром, сохраняются, то продолжающаяся интенсификация внутрисосу-дистого свертывания истощает факторы коагуляции, то есть наступает коагулопатия потребления, которая резко уменьшает возможности системы гемостаза для остановки кровотечения при нарушении целостности сосудистой стенки, так как происходит резкое снижение концентрации как фибриногена, так и ферментативных протеазных факторов свертывания, в первую очередь факторов VII, IX, X, а также кофакторов этих протеаз, факторов V и VIII. Также параллельно происходит дальнейшая активация системы фибринолиза с активным лизисом тромбов и образованием продуктов деградации фибрина (ПдФ) [28]. Они, в свою очередь, связываются с избыточными фибрин-мономерами, препятствуя их дальнейшей полимеризации, что приводит к образованию растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМк), которые либо плохо свертываются, либо вовсе не свертываются тромбином [9, 29].
В зависимости от характера течения основной нозологической формы заболевания клиническая картина, характерная для этой стадии, может быть достаточно разнонаправленной. Так, при тяжелом сепсисе или септическом шоке она может проявляться прогрессированием клинических синдромов полиорганной недостаточности [27].
Таким образом, фазу гипокоагуляции следует рассматривать как сформировавшуюся септическую полиорганную недостаточность вследствие как одновременного, так и последовательного поражения органов и систем организма [29]. Однако в данную фазу, на фоне реальной гипокоагуляции, еще сохраняется повышение тромбинового потенциала крови за счет постоянно накапливающегося в крови тканевого фактора, т.е. имеет место потенциальная гиперкоагуляция, которая при введении достаточного количества факторов свертывания способна к реализации [9, 36].
Увеличение фибринолитической активности - неотъемлемый признак ДВС-синдрома. Этот процесс достигает максимума при развитии на фоне гипокоагуляции третьей фазы ДВС-синдрома — фазы фибринолиза [37]. В эту фазу концентрация тромбина настолько высока, что экспрессия под его действием тканевого активатора плазми-ногена значительно превышает экспрессию ингибитора активатора плазминогена активированным эндотелием. Экспрессия ингибитора активатора плазминогена снижается также за счет тромбоцитопении, поскольку тромбоциты при активации выделяют его в большом количестве [38]. Помимо ТАП в активации плазминогена принимают участие и вторичные активаторы плазминогена, упоминавшиеся выше, такие как активатор плазминогена урокиназного типа (УАП), актиновые филаменты, высвобождающиеся из поврежденных тканей [40]. Все эти факторы обеспечивают образование плазмина в количествах, превосходящих его основной ингибитор а1-антиплазмин. В этом случае скорость фибринолиза и фибриногенолиза становится диспропорционально высокой к скорости образования фибрина [2, 9].
В результате чрезмерной активации фибринолиза во всех сосудах наблюдается тотальный лизис тромбов, вследствие чего концентрация продуктов деградации фибрина становится чрезмерной. Вместе с тем, часть плазмина расщепляет и фибриноген, и другие нестаби-лизированные продукты его превращения — фибрин-мономеры, комплексы фибрин-мономеров и фибриногена [15]. Одновременно происходящие фибринолиз и фиб-риногенолиз приводят к еще большему накоплению ПДФ, которые выводятся системой мононуклеарных фагоцитов. В свою очередь и эта система не справляется с таким объемом ПДФ, что приводит к ее блокаде [35]. Также продукты деградации фибрина обладают высокой аффинностью к тромбоцитарной мембране, что ведет к нарушению функции тромбоцитов. Тром-боцитопения при этом дополняется тромбоцитопати-ей, функциональная активность тромбоцитов при этом приближается к минимуму [40]. Если патологический процесс не корригируется, то нарушение регуляции агрегатного состояния крови достигает своего максимума, развивается синдром низкой вязкости, полная несверты-ваемость крови, необратимый блок микроциркулятор-ного русла — фаза фибринолиза, терминальная стадия острого ДВС-синдрома [1]. Состояние больных крайней степени тяжести, или терминальное, за счет синдрома полиорганной недостаточности.
Конечно, полностью объяснить тяжесть состояния пациентов с абдоминальным сепсисом за счет развития ДВС-синдрома невозможно. Однако все исследователи склоняются к тому, что от адекватности и своевременности диагностики и лечения нарушений гемостаза во многом будет зависеть прогноз лечения пациентов с перитонитом [11, 17, 32].
Литература
1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М., 1988. 528 с.
2. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М., 2001. 296 с.
3. Брискин Б.С. // Хирургия. 2004. №2. С. 31-37.
4. Гаин Ю.М., Леонович С.И., Завада Н.В. и др. Иммунный статус при перитоните и пути его патогенетической коррекции. Минск, 2001. 256 с.
5. Гельфанд Б.Р. // Инфекция и антимикробная терапия. 1999. №2. С. 42-47.
6. Гельфанд Б.Р. // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. Т.3. №3. С. 69-70.
7. Гостищев В.К., Сажин В.П., Авдовенко А.Л. Перитонит. М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. 267 с.
8. Гринев М.В., Громов М.И., комраков В.Е. Хирургический сепсис. СПб., 2001. 315 с.
9. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. казань, 2000. 364 с.
10. козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. М.,1997. 480 с.
11. Костюченко А.Л., Вельских А.Н., Тулупов А.Н. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса. СПб., 2000. 448 с.
12. Лейдерман И.Н. // Вестник интенс. тер. 1999. №2. С. 36-44.
13. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. н. новгород, 1998. 572 с.
14. Макацария А.Д. // Consilium Medicum. 2006. №6. С. 34-39.
15. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О. и др. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике. М., 2002. 496 с.
16. Руднов В.А. // Consilium Medicum. 2004. №6. С. 424-427.
17. Савельев В.С. // Анналы хирургии. 1999. №6. С. 14-18.
18. Савельев В.С. // Анналы хирургии. 2003. №1. С. 12-20.
19. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И. Перитонит. М., 2006. 208 с.
20. Чекнев С.Б. Механизмы обеспечения регуляторного баланса в комплексе естественных цитотоксических реакций: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1997. 48 с.
21. Abraham Е. // JAMA. 1995. №273. Р. 934-941.
22. Antonelli М. // J. Chemother. 1999. №11. Р. 536-540.
23. Aoki N. // Int. J. Hematol. 2002. №75. Р. 540-547.
24. Baglin T. // Brit. Med. J. 1996. Vol. 312, Р. 683-686.
25. Baue A.E., Faist E., Fry D.E. Multiple organ failure: pathophysiology, prevention and therapy. New York, 2000. 712 p.
26. Colman R.W., Hirsh J., Marder V.J. et al. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia. 1994. 1023 p.
27. Creasey A.A. // J. Clin. Invest. 1993. №91. Р. 28502856.
28. Eisele B. // Intensive Care Med. 1998. №24. Р. 663672.
29. Esmon C.T. // Crit. Care. 2001. №5. Р. 7-12.
30. Faust S.N. // New Eng. J. Med. 2001. №6. Р. 408416.
31. Fry D.E. // Surgery. 2000 Oct. 88, №4. P. 517-523.
32. Fry D.E. Surgical infections. Boston. 1994. 787 p.
33. Genuit T. // Arch. Surg. September. 2004. Vol. 79, №7. P. 828-832.
34. Kurosawa S. // Blood. 1998. №91. Р. 725-727.
35. Levi M. // New Eng. J. Med. 1999. Num. 8. Vol. 341, Р. 586-592.
36. Levi M. // Eur. J. Clin. Invest. 1997. №27. Р. 3-9.
37. Mesters R.M. // Crit. Care Med. 2000. №28. Р. 22092216.
38. Mosnier L.O. // Blood. 1996. №94. Р. 1020-1023.
39. Russel J.A. // New Eng. J. Med. 2006. №16. Р. 16991713.
40. White B. // Br. J. Haematol. 2000. №110. Р. 130-134.
□□□
