CC BY
1071УДК: 616.13-006.4-092 МРНТИ: 76.01.33.
ПАТОГЕНЕЗ АТЕРОСКЛЕРОЗА
Т.Т. Мельдеханов, С.Р. Есиргепова, Б.Т. Пиржанов, Т.Н. Эльхенди, М.Т. Уразаева, Е.А. Кабдыгалиев, Р.А. Табанова, *К.К. Елешева
НУО «Казахстанско-Российский медицинский университет», Казахстан, г. Алматы
Аннотация
Атеросклероз - хроническое заболевание, основные проявления которого связаны с образованием в стенке артерий специфических для данной патологии атероматозных бляшек, вызывающих нарушение кровотока в органах и тканях. Коварность атеросклероза состоит в том, что он длительное время протекает бессимптомно и клинически не проявляется до тех пор, пока не нарушается кровообращение соответствующего органа. Как правило, симптомы ишемии появляются при стенозировании просвета сосуда более чем на 50% (так называемый гемодинамически значимый стеноз). Чаще всего атеросклеротическим изменениям подвергаются аорта, артерий сердца, головного мозга, нижних конечностей и почек. Поэтому среди причин смерти на первом месте стоят ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, разрыв аневризмы аотры, ишемический или геморрагический инсульт [1, 2]. Атеросклероз - многофакторное заболевание риск развития которого определяется сочетанием нескольких из них. Известно образное выражение немецкого ученого М.Бургера о том, что «физиологический склероз стариков - судьба, а атеросклероз - болезнь». Однако важно отметить, что хотя атеросклероз не является результатом физиологического процесса старения организма, но имеются определенные соотношения между атеросклерозом и возрастом. Начальные признаки атеросклероза выявляются на секции уже в 20-летнем возрасте. Однако клинические проявления заболевания чаще всего обнаруживаются у людей старше 30-40 лет, когда уже имеется гемодинамически значимое стенозирование сосудов [1, 2]. Хотя первичные процессы, приводящие к образованию жировых полосок неизвестны, эксперименты, проведенные на животных позволяют предполагать, что при стрессорных воздействиях происходят ранние нарушения функций эндотелия. При этом в слои, расположенные за интимой, поступают модифицированные липиды. Они являются медиаторами воспаления и обеспечивают мобилизацию лейкоцитов и образование пенистых клеток, что является характерной патогенетической особенностью жировых полосок. Атерросклероз произошел от греческого слова «АШега», означающего кашицу. Мар-шан ввел термин «атеросклероз», описывающий ассоциацию жировой дистрофиии жесткости сосудов. Это пятнистое внутримышечное утолщение субинтимы. Самое раннее поражение - жировая полоса. Жировые полосы развиваются в фиброзные бляшки, а нестабильные бляшки ответственны за различные клинические проявления. Повреждение эндотелия артериальной стенки является ранним патогенетическим событием атеросклероза. Артериальная стенка представляет собой динамичную регулирующуюся систему. Однако повреждающие факторы могут нарушить нормальный гомеостаз и обеспечить начало атеросклероза.
Ключевые слова: атеросклероз, патофизиология атеросклероза, патогенез, атерогенез.
Введение. Термин «атеросклероз» (от греч. athere - кашица, sclerosis - уплотнение) был предложен в 1904 г. патологоанатомом Феликсом Маршаном, который выделил это заболевание в качестве самостоятельной нозологической единицы из собирательного понятия «артериосклероз», объединявшего практически все виды изменений структуры сосудистой стенки (медиокальциноз, гиали-ноз, атеросклероз и др.) [2, 3, 4, 5].
Последние исследования выявили, что атеросклероз - это хронический воспалительный процесс, протекающий с участием липидов, процессов тромбообразования, элементов сосудистой стенки и клеток иммунной системы. Этот процесс может поддерживаться в тлеющем состоянии на протяжении почти всей жизни, перемежаясь острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями [6, 7, 8,
9].
На протяжении многих десятилетий осуществляются безуспешные попытки выявить основопологающую причину атеросклероза. Не удалось создать и единую схему развития данного заболевания. В настоящее время известно более двух десятков гипотез и теорий, объ-
ясняющих патогенез атеросклероза, но главными на се-годняшный день являются две из них: эндотелиальная (в основе - повреждение клеток сосудистого эндотелия) и инфильтрационно-комбинационная (в основе - инфильтрация сосудистой стенки липидами) [2]. Форму и содержание прогрессирующих повреждений при атеросклерозе демонстрируют результаты 3 фундаментальных биологических процессов: 1) накопление макрофагов, Т-лимфоцитов и гладко-мышечных клеток (ГМК) в интиме; 2) формирование накопленными ГМК большого количества матрицы соединительной ткани, включающей коллаген, эластин и протеогликаны; 3) накопление липи-дов, преимущественно в форме свободного холестерина (холестерола) и его эфиров как в клетках, так и в окружающей соединительной ткани [2, 8, 9].
Большой интерес вызвала так называемая мутагенная моноклональная теория, выдвинутая Е.Р. ВеМШ: и J.M. Benditt (1976) [10]. Ученые исходили из того, что ГМК фиброзных бляшек всегда гомозиготны и гомогенны по своему составу и, очевидно, происходят из одного клона клеток.
BB¡
Согласно аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза, предложенной А.Н. Климовым и соавт. (1987) запуск атеросклеротического процесса вызывают не столько липопротеины, сколько аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена [11, 12, 13].
Теории о роли воспаления. В настоящее время мы знаем, что в патофизиологии атеросклероза решающую роль играет субклиническое хроническое воспаление. Согласно ей, фундаментальная роль воспаления в развитии атеросклероза может привести к новым терапевтическим подходам, избирательно воздействующим на воспалительный процесс, медленно «тлеющий» атероме [14]. Мишенью воспаления обычно служат так назы-вемые уязвимые атеросклеротические бляшки (АБ) со значительным липидным ядром, обилием макрофагов и тонкой фиброзной покрышкой [15, 16, 17, 18, 19, 20]. Воспаление является филогенетически старейшим типом защитной реакции организма на различные повреждения и внедрение чужеродных агентов [2, 5]. Гипотезу о том, что в основе возникновения и прогессирования атеросклероза может лежать воспалительный процесс, никак нельзя назвать новой. Такое предположение R.Virchow выдвинул еще в 1856 г. [21]. R. Ross и соавт. подчеркивают значительное сходство воспаления и атеросклероза. [22] Воспаление играет главную роль на всех стадиях атерослероза [23]. Процесс атерогенеза имеет сходство с обычным воспалением. Оба процесса состоят из одних и тех же функциональных реакций, где главным действующим компонентом являются клетки рыхлой соединительной ткани: эндотелиальные, ГМК, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты, Т - и В-лимфоциты. Признаки локального неспецифического воспалительного процесса при атеросклерозе выявляются на начальных стадиях развития патологии артерий, а также в фазу дестабилизации и повреждения АБ. В большей степени изучена роль воспаления в процессе дестабилизации АБ и доказано, что липиды не причастны к механизму разрушения АБ [23].
Патофизиология. Мы обсудим основные пути, участвующие в патофизиологии атеросклероза. Атеросклероз начинается с жировой полосы, которая представляет собой скопление нагруженных липидами пенистых клеток в интимном слое артерии [24]. Задержка липидов является первым шагом в патогенезе атеросклероза, за которым следует хроническое воспаление в чувствительных участках стенок крупных артерий, приводящее к жировым прожилкам, которые затем прогрессируют в фиброзные образования [25, 26]. Атеросклероз - это непрерывное прогрессирующее развитие. Жировые полосы развиваются в возрасте 11-12 лет, а фиброзные бляшки -в возрасте 15-30 лет [27]. Жировые прожилки эволюционируют в атеросклеротические бляшки, которые состоят из трех компонентов: воспалительных клеток, гладкомы-шечных клеток, волокнистого компонента соединительной ткани и жирового компонента липидов [28].
Эндотелиальная травма играет подстрекательскую роль. Турбулентный кровоток приводит к дисфункции эндотелия, он подавляет выроботку NO, мощного сосудорасширяющего средства и стимулирует выработку молекул адгезии, которые привлекают воспалительные клетки. Этому шагу способствуют и другие факторы риска. В результате моноциты и Т-клетки связываются с эндо-
телиальными клетками и мигрируют в субэндотелиаль-ное пространство. Липиды в крови, ЛПНП, ЛПОНП связываются с эндотелиальными клетками и окисляются в субэндотелиальном пространстве. Моноциты в субэндо-телиальном пространстве поглощают окисленные ЛПНП и превращаются в пенистые клетки. Это первая стадия, то есть жирная (жировая) полоса. Макрофаги также вырабатывают провоспалительные цитокины, которые рекрутируют ГМК. Происходит репликация гладкомышечных клеток и увеличение плотности внеклеточного матрикса. Конечным результатом поражения является субэндо-телиальная фиброзная бляшка состоящая из липидного ядра, окруженного гладкомышечными клетками и соединительнотканными волокнами [29, 30].
Состояние сосудов при атеросклерозе. Артериальная стенка в норме. В норме стенка артерий мышечного типа состоит из трех слоев (см. рисунок 1): интимы (она ближе всего к просвету сосуда и поэтому «интимно» связана с кровью), медии (среднего слоя) и наружной адвен-тиции.
Интима представлена одним слоем эндотелиальных клеток, которые играют роль метаболически активного барьера между циркулирующей кровью и стенкой сосуда. Медиа представляет собой самый толстый слой здоровой артерии. Этот средний слой отделен от интимы и адвентиции внутренней и наружной эластическими мембранами, состоящими из эластина. Медиа состоит из гладкомышечных клеток и внеклеточного матрикса и способствует выполнению сосудами своих сократительных и эластических функций. Благодаря наличию эластического компонента, что более характерно для крупных сосудов (например, для аорты и ее ветвей), медиа в систолу растягивается под действием высокого давления создаваемого сердцем, а затем в диастолу сокращается, проталкивая кровь вперед. Мышечный компонент более характерен для малых артерий, например артериол, он способствует сокращению или релаксации стенок сосуда, изменяя их сопротивление и тем самым внутрисосу-дистый кровоток. Адвентиция содержит нервы, а также лимфатические и кровеносные сосуды (vasa vasorum), которые питают клетки артериальной стенки.
Здоровая артериальная стенка выполняет функции, далеко выходящие за рамки простого транспорта крови. В ней постоянно происходят процессы обмена между клеточными компонентами, в основном между клетками эндотелия, гладких мышц и окружающим их внеклеточным матриксом. Для того чтобы разобраться в причинах нарушения нормального функционирования артериальной стенки, приводящих к развитию атеросклероза, необходимо знание нормальных функций ее компонентов.
Клетки эндотелия. В здоровой артерии эндотелий выполняет структурные, метаболические и сигнальные функции, направленные на поддержание гомеостаза сосудистой стенки. Плотно примыкающие друг к другу клетки эндотелия образуют барьер, удерживающий циркулирующую кровь внутри просвета сосуда и ограничивающий выход крупных молекул из кровотока в субэндо-телиальное пространство.
При прохождении крови по сосудам она контактирует с молекулами, обладающими противосвертывающими свойствами, которые продуцируются клетками эндоте-
Рисунок 1. Схема строения стенки артерии.
лия. Некоторые из этих молекул остаются на поверхности эндотелия (например, гепарансульфат, тромбомоду-лин и активаторы плазминогена), в то время как другие поступают в кровоток (например, простациклин и окись азота [N0]). Хотя в нормальных условиях обычно преобладают антикоагулянтные свойства, в условиях стресса эндотелий также может продуцировать протромботиче-ские факторы.
Клетки эндотелия способны секретировать вещества, модулирующие сокращение гладких мышечных клеток подлежащего медиального слоя. К их числу относятся агенты, вызывающие расширение (например, N0, простациклин) и спазм сосудов (например, эндотелии). Они меняют сопротивление сосудистой стенки и тем самым величину кровотока. В здоровой артерии преобладание сосудорасширяющих агентов приводит к эффекту релаксации гладких мышц. Некоторые из вышеупомянутых агентов, продуцируемых эндотелием, также функционируют в сосудистой стенке, ингибируя поступление глад-комышечных клеток в интиму. Тем самым обеспечивается их сохранение в медиальном слое характерное для нормально функционирующей сосудистой стенки.
Клетки эндотелия играют важную роль в регуляции иммунного ответа. В отсутствие патогенных стимуляторов в здоровой артерии они противостоят адгезии лей-
коцитов и поэтому проявляют противовоспалительные свойства. Однако в ответ на локальное повреждение или инфекцию эндотелиальные клетки посткапиллярных ве-нул секретируют цитокины — агенты, направляющие белые кровяные клетки на поверхность эндотелия. При подобной стимуляции эндотелиальные клетки способны продуцировать на поверхности адгезивные молекулы, которые фиксируют мононуклеарные клетки на эндотелии и обеспечивают их миграцию к месту повреждения. Таким образом, эндотелий здоровых сосудов обеспечивает существование внутренней защитной поверхности, обладающей антикоагулирующими и противовоспалительными свойствами, а также способной гомеостатиче-ски регулировать их расширение (см. рисунок 2).
Гладкомышечные клетки артериальной стенки. Клетки гладких мышц артериальной стенки обладают сократительной способностью и проявляют синтетическую активность. Различные вазоактивные вещества модулируют функцию сокращения, вызывая сужение или расширение сосудов. К числу таких агонистов относятся соединения, циркулирующие в крови (например, анги-отензин II), высвобождающиеся из нервных окончаний (например, ацетилхолин), а также другие, образующиеся в слоях эндотелия, расположенных ниже (например, эн-дотелин, N0).
Рисунок 2. Активация эндотелиальных и гладкомышечных клеток при воспалении.
gg
ЖУРНАЛ КАЗАХСТАНСКО-РОССИИСКОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
В норме клетки эндотелия и гладких мышц поддерживают целостность и эластичность артериальной стенки, ограничивая ее инфильтрацию клетками иммунной системы. При активации этих клеток в ходе воспалительного процесса их нормальные функции нарушаются, что благоприятствует развитию проатерогенных механизмов и атеросклеротических бляшек [16, 18].
Здоровые клетки гладких мышц способны синтезировать коллаген, эластин и протеогликаны, формирующие внеклеточный сосудистый матрикс они также образуют вазоактивные соединения и медиаторы воспаления, такие как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза, опухолей-а (ФНО-а), которые обеспечивают пролиферацию лейкоцитов и индуцируют экспрессию молекул их адгезии (LAM) на клетках эндотелия. Эти синтетические функции интенсифицируются в местах образования атерогенных бляшек и могут являться патогенетическими факторами.
Внеклеточный матрикс. В здоровой артерии фибриллярный коллаген, протеогликаны и эластин составляют большую часть внеклеточного матрикса медуллярного слоя. Интерстициальные коллагеновые фибриллы, состоящие из скрученных спирализованных белковых молекул, обладают большой механической прочностью, в то время как молекулы эластина обеспечивают эластичность артериальной стенки. Оба этих компонента поддерживают структурную целостность стенок, несмотря на высокое давление крови внутри сосуда.
Атеросклеротическое поражение артериальной стенки. Артериальная стенка представляет собой динамичную регулирующуюся систему. Однако повреждающие факторы могут нарушить нормальный гомеостаз и
обеспечить начало атеросклероза. Например, как описано ниже, клетки сосудистого эндотелия и гладких мышц активно реагируют на такие медиаторы воспаления, как ИЛ-1 и ФНО-а. Эти медиаторы могут также активировать клетки сосудистой оболочки, которые начинают продуцировать ИЛ-1 и ФНО-а, такой факт не укладывается в рамки прежнего представления о том, что только клетки иммунной системы способны синтезировать эти цитокины.
На основании данных о том, что иммунные клетки не являются единственным источником медиаторов воспаления, стали проводить дальнейшие исследования роли «активированных» эндотелиальных и гладкомышечных клеток в патогенезе атеросклероза. В результате проведения таких фундаментальных исследований было идентифицировано несколько ключевых компонентов, участвующих в процессе атеросклеротического воспаления. Эти компоненты включают: нарушения функций эндотелия; накопление липидов в интиме; мобилизацию лейкоцитов и гладкомышечных клеток на сосудистой стенке; образование пенистых клеток и формирование отложений внеклеточного матрикса. Все эти процессы показаны на рис. 3. Клетки на местах атеросклеротических повреждений постоянно и неупорядоченно взаимодействуют друг с другом на конкурентной основе, что через десятки лет приводит к образованию фиброзных бляшек, формирующих один из нескольких возможных профилей. В настоящем мини-обзоре рассмотрены три патогенетически значимые стадии этого процесса: 1) жировая полоска; 2) образование фиброзных бляшек 3) разрушение атеросклеротических бляшек (см. рисунок 4).
Рисунок 3. Схематическое изображение развития атеросклеротических
повреждений.
1) Накопление липопротеидных частиц в интиме. Более темным цветом выделены модифицированные липо-протеины (например, окисленные или гликозилирован-ные). 2) При окислительном стрессе, а также при действии компонентов модифицированных ЛПНП (мЛПНП) происходит локальный выброс цитокинов. 3) Эти цитокины способствуют экспрессии адгезионных молекул, которые связывают лейкоциты и молекулы хемоаттрактантов (например, хемоаттрактантный белок моноцитов 1 [МХБ-1]), которые направляют лейкоциты в интиму. 4) После поступления в артериальную стенку под действием хе-моаттрактантов моноциты крови взаимодействуют с та-
ким стимулятором как фактор стимуляции роста макро-фагальных колоний (M-CSF), который усиливает в них экспрессию скавенджер-рецепторов (рецепторов «мусорщиков»). 5) Эти рецепторы обеспечивают захват частиц модифицированных липопротеинов и обеспечивают развитие пенистых клеток. Последние служат дополнительным источником цитокинов и таких эффекторных молекул, как супероксидный анион (0Л) и металлопротеиназы матрикса. 6) Клетки гладких мышц мигрируют в интиму из медии. Отметьте, что при этом увеличивается толщина интимы. 7) Клетки гладких мышц интимы делятся и образуют внеклеточный матрикс, обеспечивая его накопле-
ние в растущих атеросклеротических бляшках. Таким образом, жировые полоски превращаются в фиброзно-липидные образования [20, 29]. На более поздних стадиях происходит кальцификация и фиброз продолжается. Иногда процесс сопровождается гибелью клеток
гладких мышц (в том числе и по механизму апоптоза). В результате образуются фиброзные капсулы, содержащие относительно мало клеток и окружающие богатое липидами ядро, содержащее погибающие или уже нежизнеспособные клетки.
А ЖИРОВАЯ ПОЛОСКА
Б ПРОГРЕССИЯ БЛЯШКИ
В РАЗРЫВ БЛЯШКИ
1 Дисфункция эндотелия 1 Внедрение и модификация липопротеинов 1 Рекрутмент лейкоцитов 1 Образование пенистых клеток
• Миграция гладкомышечных клеток
• Синтез и деградация поврежденного матрикса
1 Нарушение целостности бляшки
1 Образование тромба
Рисунок 4. Стадии образования фиброзной бляшки.
А. Жировые полоски возникают в результате нарушения функций эндотелия, поступления липопротеинов и их модификаций, мобилизации лейкоцитов и формирования пенистых клеток. Б. При развитии атеросклеротической бляшки клетки гладких мышц мигрируют в интиму, где они делятся и образуют внеклеточный матрикс. Липидное ядро окружается фиброзной оболочкой. В. Гемодинами-ческий стресс и деградация внеклеточного матрикса увеличивают чувствительность фиброзной оболочки к разрывам, вызывающим тромбообразование [26, 28].
Жировые полоски. Хотя первичные процессы, приводящие к образованию жировых полосок неизвестны, эксперименты, проведенные на животных, позволяют предполагать, что при стрессорных воздействиях происходят ранние нарушения функций эндотелия. При этом в слои, расположенные за интимой, поступают модифицированные липиды. Они являются медиаторами воспаления и обеспечивают мобилизацию лейкоцитов и образование пенистых клеток, что является характерной патогенетической особенностью жировых полосок (см. рисунок 4).
Нарушение функций эндотелия. Повреждение эндотелия артериальной стенки является ранним патогенетическим событием атеросклероза. Такое повреждение может развиться в результате воздействия различных факторов, включая физические нагрузки и химические агенты.
Предрасположенность некоторых участков артерий (например, бифуркаций) к развитию атеросклеротических бляшек подтверждает роль гидродинамической нагрузки в развитии заболевания. На прямых участках артерий силы ламинарного кровотока способствуют выработке в клетках эндотелия молекул N0, которая действует как эндогенный сосудорасширяющий агент, ингибитор агрегации тромбоцитов, а также проявляет противовоспалительный эффект. Более того, ламинарный поток не только активирует, но и способствует экспрессии антиокислительного фермента супероксиддисмутазы, который защищает от активных радикалов кислорода, возникающих при действии химических агентов или в условиях ишемии. Турбулентный кровоток характерен для тех участков артерий, в которых нарушены эти локальные антисклеротические функции.
Поэтому артерии, имеющие немного ответвлений (например, внутренняя грудная артерия), относительно устойчивы к атеросклерозу, а сосуды с большим количеством бифуркаций (например, общая сонная и левая коронарная артерии) представляют собой обычные места отложения атеросклеротических бляшек.
При стрессах физической и химической природы происходят изменения здорового эндотелия, в результате чего в слои, расположенные за интимой, начинается поступление липидов, и развивается воспалительный процесс, сопровождающийся высвобождением цитокинов. Присутствие цитокинов и липидов благоприятствует мобилизации лейкоцитов и их проникновению в субинтиму. Там они участвуют в образовании
Химические раздражители
Гемодинамическая нагрузка
\ / Дисфункция эндотелия
Внедрение и модификация липопротеинов
Воспалительные цитокины
Хемокины
\ /
Молекулы адгезии лейкоцитов
Рекрутмент лейкоцитов
Нерегулируемый захват модифицированных ЛПНП
Образование пенистых клеток
Рисунок 5. Нарушение функций эндотелия является начальным событием в цепи процессов, приводящих к формироанию бляшек.
Bg
ЖУРНАЛ КАЗАХСТАНСКО-РОССИИСКОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
пенистых клеток - основного компонента воспалительного процесса [28, 29, 30].
Когда под воздействием агентов физической и химической природы в клетках эндотелия нарушаются нормальные процессы гомеостаза, они переходят в активированное состояние, что проявляется в: 1) нарушении барьерной функции слоя эндотелия; 2) высвобождении цитокинов, являющихся медиаторами воспаления; 3) увеличении продуцирования адгезивных молекул на поверхности клеток, которые играют роль фактора мобилизации лейкоцитов; 4) нарушении образования ва-зоактивных агентов (например, простациклина и N0) и 5) нарушении антикоагулирующих свойств крови. Эти неблагоприятные проявления расстройства функций эндотелия являются основой для развития атеросклероза (см. рисунок 2).
Поступление липопротеинов в интиму и их модификация. Активированный эндотелий уже не является эффективным барьером на пути поступления липопро-теинов крови в артериальную стенку. Повышение проницаемости эндотелиального слоя дает возможность липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) поступать в интиму. Попав в интиму, ЛПНП накапливаются в субэн-дотелиальном пространстве, связываясь с компонентами внеклеточного матрикса, которые называются про-теогликанами. Такое «удержание» ЛПНП увеличивает время их пребывания в сосудистой стенке, где они претерпевают химические модификации, играющие критическую роль в процессе формирования атеросклеротиче-ских повреждений. Повышенное артериальное давление служит основным фактором риска развития атеросклероза и способствует удержанию липопротеинов в интиме за счет усиления продуцирования в клетках гладких мышц протеогликанов, связывающих ЛПНП.
Список литературы:
1. Чазов Е.И. Взгляд из прошлого в будущее. Тер. арх., 2004; 6: 8 - 15. (in Russian)
2. Патофизиология. Учебник: в 2 т. / под ред. В.В.Новицкого, О.И.Уразовой. - 5-е изд., перераб. и доп. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020. Т.2. - 592 с. (in Russian)
3. Cardiovascular Diseases. [(accessed on 31 May 2020)]; Available online: https://www.who.int/health-topics/ cardiovascular-diseases/#tab=tab_1. (in English)
4. Чазов Е.И. История изучения атеросклероза: истины, гипотезы, спекуляии. Терапевтический архив. 1998; 9: 9 - 16. (in Russian)
5. Титов В.Н. Атеросклероз - проблема общей биологии: нарушение биологических функций питания и эндоэкологии. Успехи современной биологии. 2009; 129 (2): 124 - 43. (in Russian)
6. Титов В.Н., Хохлова Н.В., Ширяева Ю.К. Глюкоза, гликотоксины и продукты гликирования протеинов: роль в патогенезе. Клиническая медицина. № 3, 2013; 15 - 24. (in Russian)
7. Нагорнев В.А, Восканьянц А.Н. Современные представления о патогенезе атеросклероза. Вестник Российской АМН, №9-10, 2006; 66 - 74. (in Russian)
8. Bowei Li, Yuanpeng Xia, Bo Hu. Infection and
atherosclerosis: TLR-dependent pathways// Cell Mol Life Sci. 2020; 77(14): 2751-2769. Published online 2020 Jan 30. doi: 10.1007/s00018-020-03453-7/ PMCID: PMC7223178. (in English)
9. Taisiia Shemiakova, Ekaterina Ivanova, Andrey V. Grechko,et al. Mitochondrial Dysfunction and DNA Damage in the Context of Pathogenesis of Atherosclerosis// Biomedicines. 2020 Jun; 8(6): 166. Published online 2020 Jun 18. doi: 10.3390/biomedicines8060166/PMCID: PMC7344998. (in English)
10. Benditt E.P., Benditt J.M. Evidence for a monoclonal origin of human atherosclerotic plaques. Proc. Natl. Acad Sci USA 1977; 70:1753-1756. (in English)
11. Klimov A.N., Nagornev V.A., Denisenko A.D. Immunoreactivity and atherosclerosis. Soc. Med. Rev. A. Cardiol. 1987; 1: 337-356. (in English)
12. Нагорнев В.А., Мальцева С.В. Аутоиммунные и воспалительные механизмы развития атеросклероза. Арх. Пат., 2005; 67 (5); 6 - 15. (in Russian)
13. Nilsson J., Hansson G. K., Shah P. K. Immunomodulation of atherosclerosis. Implicationfor vaccine development. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25: 18 - 28. (in English)
14. Алекперов Э.З., Наджапов Р.Н. Современные концепции о роли воспаления при атеросклерозе./ Kardiologia, 2010; 6:88-91. (in Russian)
15. Basta G. Receptor for advanced glycation endproducts and atherosclerosis: from basic mechanisms to clinical implicatins. Atherosclerosis 2008; 196: 9 - 21. (in English)
16. Войнов В.А. Патофизиология сердца и сосудов. Учебное пособие. - М., Издательский дом БИНОМ. 2017. - 208 с. (in Russian)
17. Spagnoli L.G., Bonanno E., Sangiorgi G., Mauriello A. Role of Inflammation in atherosclerosis. J. Nuci Med 2007; 48: 1800 - 1815. (in English)
18. Libby P. Current Cjncepts of the Pathogenesis of the Acute Coronary Syndromes. Circulation 2001; 104: 365372. (in English)
19. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002; 105: 1136. (in English)
20. Libby P. The molecular bases of acute coronary syndromes. Circulation. 1995; 91: 2844-2850. (in English)
21. Virchov R. Phlogose und Thrombose in Gefassystem. In: Virchov R., ed. Gessammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin. Berlin: Veidinger Sohn und Co. 1856. (in English)
22. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990 s. Nature 1993; 362: 801-809. (in English)
23. Либби П. (2002) воспаление при атеросклерозе. Nature 420: 868-874. (in Russian)
24. Pedrigi R.M., de Silva R., Bovens S.M., Mehta V.V., Petretto E и др. (2014) разрыв тонкостенной фиброатеро-мы связан с тонким взаимодействием напряжения песчаной стенки. Артериосклеротромб VascBiol 34; 22242231. (in Russian)
25. Collins R., Armitage J., Parish S., Sleigh P., Peto (2003) R: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowing with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-cjntrol trial. Ланцет 361: 2005-2016. (in English)
26. Aziz M., Yadav K. S. Pathogenesis of atherosclerosis. Medical Clinic Rev. 2016, 2: 22. doi:10.21767/ 2471-299X. 1000031. (in English)
27. Патофизиология сердечно-сосудистой системы /под ред. Л.С. Лилли; пер. С англ. - 4-е изд., испр. И перераб. -М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2016. - 735 с. (in Russian)
28. Libby P. Libby P., Ridker PM6 Maseri A. Inflammation and atherosclerosis Circulation. 2002; 105: 1136. (in English)
29. Young J.L., Liddy P., Schonbecr U. Cytorines in the pathogenesis of atherosclerosis. Thromb. Haemost. 2002; 88: 554-567. (Со ссылки Л.С. Лилли, 2016). (in English)
30. Zipes D., Libbi P., Bonow RO6 et. Al., eds. Braunwald,s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine 7 th ed. Philadelphia PA: Elsevier Saunders, 2005: 925. (in English)
Spisok literatury:
1. Chazov E.i. Vzgläd iz pro§logo v budu§ee. Ter. arh., 2004; 6: 8 - 15. (na ruskom iazyke)
2. Patofiziologia. Uchebnik: v 2 t. / pod red. V.V.Noviskogo, O.i.Urazovoi. - 5-e izd., pererab. i dop. -M.: izd-vo MGU, 2020. S.2. - 592 s. (na ruskom iazyke)
3. Serdechno-Sosudistye Zabolevania. [(data obra§enia 31 maia 2020 goda)]; Dostupno v internete: https://www. who.int/health-topics/cardiovascular-diseases/#tab=tab_1 . (na angliskom iazyke).
4. Chazov E.i. istoria izuchenia ateroskleroza: istiny, gipotezy, spekuläii. Terapevticheski arhiv. 1998; 9: 9 - 16. (na ruskom iazyke)
5. Titov V.N. Ateroskleroz - problema ob§ei biologii: naru§enie biologicheskih funksi pitania i endoekologii. Uspehi sovremennoi biologii. 2009; 129 (2): 124 - 43. (na ruskom iazyke)
6. Titov V.N., Hohlova N.V., §iräeva iu.K. Glükoza, glikotoksiny i produkty glikirovania proteinov: röl v patogeneze. Klinicheskaia medisina. № 3 2013, ; 15 - 24. (na ruskom iazyke)
7. Nagornev V.A, Voskänäns A.N. Sovremennye predstavlenia o patogeneze ateroskleroza. Vestnik Rosiskoi AMN, № 9 - 10, 2006; 66 - 74. (na ruskom iazyke)
8. Bovei Li, iuänpen Sä, Bo Hu. infeksia i ateroskleroz: TLR-zavisimye puti// Cell Mol Life Sci. 2020; 77(14): 2751-2769. Opublikovano onlain 30 ianvarä 2020 g. doi: 10.1007/s00018-020-03453-7/ PMCID: PMC7223178. (na angliskom iazyke)
9. Taisia §emäkova, Ekaterina ivanova, Andrei V. Grechko i dr. Mitohondriälnaia disfunksia i povrejdenie DNK v kontekste patogeneza ateroskleroza //Biomedisina. iün 2020 goda; 8(6): 166. Opublikovano v internete 18 iunä 2020 goda. doi: 10.3390/biomedisina8060166/PMCID: PMC7344998. (na angliskom iazyke)
10. Benditt E.P., Benditt J.M. Dokazatelstva monoklonälnogo proishojdenia ateroskleroticheskih blä§ek cheloveka. Prok. Natl. Akademia nauk S§A 1977; 70: 17531756. (na angliskom iazyke)
11. Klimov A.N., Nagornev V.A., Denisenko A.D. imunoreaktivnöst i ateroskleroz. Sos. med. prepodobnyi A. Kardiol. 1987; 1: 337-356. (na angliskom iazyke)
12. Nagornev V.A., Mälseva S.V. Autoimmunnye i
vospalitelnye mehanizmy razvitia ateroskleroza. Arh. Pat., 2005; 67 (5); 6 - 15. (na ruskom iazyke)
13. Nilson J., Hansson G.K., §ah P. K. imunomoduläsia ateroskleroza. Posledstvia Dlä razrabotki vaksiny. Arterioskleroz. Tromb. Vask. Biol. 2005; 25: 18-28 (na angliskom iazyke)
14. Kardiologia, Kardiologia/Kardiologia, 2010; 6:88-91. (na ruskom iazyke)
15. Basta G. Reseptor dlä konechnyh produktov glikirovania i ateroskleroza: ot bazovyh mehanizmov do klinicheskih implikatin. Ateroskleroz 2008; 196: 9-21. (na angliskom iazyke)
16. Voinov V.A. Patofiziologia serdsa i sosudov. Uchebnoe posobie. - Spb., 2017. - 208 s. (na ruskom iazyke)
17. Spanöli L.G., Bonanno E., Sanjorgi G., Mauriello A. Röl vospalenia pri ateroskleroze. J. Nusi Med 2007; 48: 1800-1815. (na angliskom iazyke)
18. Libbi P. Sovremennye predstavlenia o patogeneze ostryh koronarnyh sindromov. Tiraj 2001; 104: 365-372. (na angliskom iazyke)
19. Libbi P., Ridker P.M., Mazeri A. Vospalenie i ateroskleroz. Sirkuläsia. 2002; 105: 1136. (na angliskom iazyke)
20. Libbi P. Molekulärnye osnovy ostryh koronarnyh sindromov. Sirkuläsia. 1995; 91: 2844-2850. (na angliskom iazyke)
21. Virhov R. Flogoza i tromboz v sisteme Gefass. V: Virhov R., izd. Gessammelte Abhandlungen sur Vissen§aftlihen Medisina. Berlin: Veidinger Son i Ko. 1856. (na angliskom iazyke)
22. Ros R. Patogenez ateroskleroza: perspektiva na 1990e gody. Priroda 1993; 362: 801-809. (na angliskom iazyke)
23. Libbi P. (2002) vospalenie pri ateroskleroze. Priroda 420: 868-874. (na ruskom iazyke)
24. Pedrigi R.M., de Silva R., Bovens S.M., Mehta V.V., Petretto E.E. (2014) razryv tonkostennoi fibroateromy sväzan s tonkim vzaimodeistviem napräjenia peschanoi stenki. Arteriosklerotromb Vaskbiol 34; 2224-2231. (na ruskom iazyke)
25. Kolinz R., Armitij J., Peri§ S., Sani P., Peto (2003) R: issledovanie MRC/BHF po za§ite serdsa pri snijenii urovnä holesterina s pomö§ü simvastatina u 5963 chelovek s diabetom: randomizirovannoe plasebo-kontroliruemoe issledovanie. Lanset 361: 2005-2016. (na angliskom iazyke)
26. Aziz M., iadav K.S. Patogenez ateroskleroza. Medisinskaia klinika Rev. 2016, 2: 22. doi:10.21767/ 2471-299X. 1000031. Medisinskaia klinika Rev. 2016, 2: 22. doi:10.21767/ 2471-299X. 1000031. (na angliskom iazyke)
27. Patofiziologia serdechno-sosudistoi sistemy /pod red. L.S. Lilli; per. S angl. - 4-e izd., ispr. i pererab. - M. : BÍNOM. Laboratoria znani, 2016. - 735 s. (na ruskom iazyke)
28. Libbi P. Libbi P., Ridker PM6 Mazeri A. Vospalenie i ateroskleroz krovoobra§enia. 2002; 105: 1136 (na angliskom iazyke)
29. iang J.L., Liddi P., §onbekr U. Sitoriny v patogeneze ateroskleroza. Tromb. Nasledstvenöst. 2002; 88: 554-567. (So ssylki L.S. Lilli, 2016). (na angliskom iazyke)
30. Zips D., Libbi P., Bonou RO6 i dr., red. Braunväld, Bolezn serdsa. Uchebnik serdechno-sosudistoi medisiny, 7-e izd. Filadelfia, Pensilvania: Elsevir Sonders, 2005: 925. (na angliskom iazyke)
АТЕРОСКЛЕРОЗ ПАТОГЕНЕЗ1
Т.Т. Мелдеханов, С.Р. Ейргепова, Б.Т. Шржамов, Т.Н. Эльхенди, М.Т.Уразаева, Е.А. КабдыFалиев, Р.А. Табамова, *К.К. Елешева
«Казакстан-Ресей медициналык университет^» МЕББМ, Казакстан, Алматы к.
ТYЙiмдi
Атеросклероз - бул созылмалы ауру, оньщ Heri3ri KepiHiCTepi осы патологияга тэн артериялардын кабыргасында органдар мен тшдерде кан агымынын бузылуына экелетiн атероматозды бляшкалардын пайда болуымен байланы-сты. Атеросклероздын зулымдыгы - онын узак уакыт бойы симптомсыз «жасырын» тYPде eтiп, тиiстi органнын кан айналымы бузылганга дейiн байкалмайды. Эдетте, ишемия белгiлерi тамырдагы кан агымы 50%-дан астам стенозга ушыраганда пайда болады (гемодинамикалык мацызды стеноз деп аталады). Кeбiнесе колка, журек, ми, аяктар мен буйрек артериялары атеросклерозга жш ушырайды. Сондыктан eлiм себептерiнiн арасында жYректiн ишемиялык ауруы (ЖИА), миокард инфарктод колка аневризмасынын жарылуы, ишемиялык немесе геморрагиялык инсульт бiрiншi орын-да [1, 2]. Атеросклероз - кеп факторлы ауру, онын даму каут олардын бiрнешеуiнiн тiркестiкте болуымен аныкталады. Немiс галымы М.Бургердiн "карттардын физиологиялык склерозы - тагдыр, ал атеросклероз - ез алына жеке ауру ауру" деген бейнелi канатты сeзi бекер айгылмаганы белгiлi. Алайда, атеросклероз агзанын картаюынын физиологиялык процесшщ нэтижесi болмаса да, атеросклероз бен жас арасында белгш бiр катынастар бар екенiн атап eткен жeн. Атеросклероздын бастапкы белгiлерi адамдардын 20 жас шамасында аныкталады. Дегенмен, аурудын клиникалык кiнiстерi кeбiнесе 30-40 жастан аскан адамдарда, кан тамырларынын гемодинамикалык манызды стенозы болган кезде кездеседi [1, 2]. Майлы жолактардын пайда болуына экелетiн бастапкы Yдерiстерi белпаз болганымен, жануарларга жYргiзiлген тэж1рибелер стресс кезшде эндотелий функциясынын ерте бузылуы орын алатыны туралы болжамдар бар. Бул жагдайда модификацияланган липидтер интиманын астарлык кабатына енедi. Олар кабыну медиаторлары болып табылады жэне ак кан клеткаларынын жумылдырылуын жэне адбж жасушаларынын пайда болуын камтамасыз етед^ бул май жолактарынын калыптасуына тэн патогенездж сипат. Атеросклероз грекше «Athero» сeзiнен шыккан, ол ботка деген магынаны бiлдiредi. Маршан кан тамырларынын каттылыгынын, майлы дистрофиясынын ассоциациясын си-паттайтын "атеросклероз" терминiн енгiздi. Бул субинтиманын булшыкет iшiлiк калындауы. Ен ерте закымдану-май жолагы. Май жолактары талшыкты бляшкаларга айналады, ол эртYрлi клиникалык кeрiнiстерге жауап беретiн тураксыз бляшкалар. Артериялык кабырга эндотелийiнiн закымдануы атеросклероздын ерте патогенездiк окигасы болып табылады. Артериялык кабырга-динамикалык реттелетш жYЙе. Алайда, закымдайтын факторлар калыпты гомеостазды бузып, атеросклероздын басталуын камтамасыз етуi эбден мYмкiн.
Клт свздер: атеросклероз, атеросклероздъщ патофизиологиясы, патогенез, атеросклероз.
PATHOGENESIS OF ATHEROSCLEROSIS
T. Meldekhanov, S. Yesergepova, B. Pirzhanov, T. Elkhendi, M. Urazaeva, E. Kabdygaliev, R. Tabanova, *K. Yelesheva
NEI «Kazakh-Russian Medical University», Kazakhstan, Almaty
Summary
Atherosclerosis is a chronic disease, the main manifestations of which are associated with the formation of atheromatous plaques specific to this pathology in the artery wall, causing a violation of blood flow in organs and tissues. The insidiousness of atherosclerosis is that it is asymptomatic for a long time and does not manifest clinically until the blood circulation of the corresponding organ is disrupted.As a rule, symptoms of ischemia appear with stenosis of the vessel lumen by more than 50% (the so-called hemodynamically significant stenosis). Most often, the aorta, arteries of the heart, brain, lower extremities and kidneys undergo atherosclerotic changes. Therefore, among the causes of death in the first place are coronary heart disease (CHD), myocardial infarction, rupture of an aneurysm of the aotra, ischemic or hemorrhagic stroke [1, 2]. Atherosclerosis is a multifactorial disease, the risk of which is determined by a combination of several of them. The figurative expression of the German scientist M. Burger is known that "the physiological sclerosis of the elderly is fate, and atherosclerosis is a disease." However, it is important to note that although atherosclerosis is not the result of the physiological aging process of the body, there are certain correlations between atherosclerosis and age. The initial signs of atherosclerosis are detected on the section already at the age of 20. However, clinical manifestations of the disease are most often found in people older than 30-40 years, when there is already hemodynamically significant vascular stenosis [1, 2]. Although the primary processes leading to the formation of fat strips are unknown, experiments conducted on animals suggest that early endothelial dysfunction occurs under stress. At the same time, modified lipids enter the layers located behind the intima. They are mediators of inflammation and ensure the mobilization of leukocytes and the formation of foam cells, which is a characteristic pathogenetic feature of fat strips. Atherosclerosis comes from the Greek word Athero, meaning gruel. Marchand coined the term "atherosclerosis", describing the association of fatty dystrophy and vascular stiffness. This is a mottled intramuscular thickening of the subintima. The earliest lesion is a fat band. Fat bands develop into fibrous plaques, and unstable plaques are responsible for various clinical manifestations. Damage to the arterial wall endothelium is an early pathogenetic event of atherosclerosis. The arterial wall is a dynamic regulating system. However, damaging factors can disrupt normal homeostasis and ensure the onset of atherosclerosis.
Key words: atherosclerosis, pathophysiology of atherosclerosis, pathogenesis, atherogenesis.
