CC BY
14
Вопросы терапии
Патогенетическое обоснование иммунокорригирующей терапии у детей с хроническими соматическими заболеваниями
С. А. Соколов, О. В. Шамшева
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва
У 62 из 67 часто болеющих детей с хронической соматической патологией на фоне курсового приема препарата Рибомунил изучен субпопуляционный состав лимфоцитов, уровень концентрации 10 цитокинов в сыворотке крови. Установлена тенденция к снижению цитокинов при сохранении баланса Th1/Th2 клеток, что свидетельствует о благотворном влиянии препарата Рибомунил на иммунную систему и гомеостаз организма. Клиническая эффективность Рибомунила проявляется снижением числа острых респираторных заболеваний и, как следствие, обострений хронических соматических заболеваний. Ключевые слова: дети с хронической соматической патологией, иммунокоррекция, Рибомунил
Pathogenetic substantiation of immunotherapy in children with chronic physical illnesses
S. A. Sokolov , O. V. Shamsheva
Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow
Subpopulation of lymphocytes and the concentration level of 10 cytokines in serum were studied in 62 of 67 sickly children with chronic somatic diseases on the background of medical course the drug Ribomunyl. The tendency to reduction of cytokines , while maintaining balance of Th1/Th2 cells has been determined. It indicates beneficial effects of the drug Ribomunyl on the immune system, and homeostasis. Clinical efficacy of Ribomunyl is evident in the reduced number of acute respiratory diseases and, as a consequence, fewer exacerbations of chronic somatic diseases. Key words: children with chronic somatic diseases, immunotherapy, Ribomunyl
Контактная информация: Соколов Сергей Александрович — аспирант каф. инфекционных болезней №1 РНИМУ; 117049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1, МДГКБ; (499) 236-25-51; Sokolov.serg@mail.ru
УДК 615.37
Высокая частота заболеваемости детей острыми респираторными инфекционными заболеваниями остается серьезной проблемой педиатрии, сохраняющей свою актуальность по сегодняшний день. Дети с хронической соматической патологией составляют группу особого риска по развитию острых инфекционных заболеваний, в том числе респираторного тракта, поскольку у них практически всегда происходит обострение основного заболевания [1]. В настоящее время доказано, что наличие хронического соматического заболевания, которое еще недавно служило противопоказанием, является решающим аргументом в пользу обязательного проведения вакцинации. Не является исключением и прививка против гриппа, безопасность и высокая профилактическая эффективность которой была доказана многими исследователями, в том числе и у лиц с нарушенным состоянием здоровья [2—5].
В основе патогенеза частых респираторных инфекций лежит нарушение иммунной реактивности организма с угнетением местного иммунитета (дисбаланс клеточного и гуморального звеньев иммунитета), являющегося основой противоинфекционного иммунитета [6].
Ранее нами было показано, что у детей с различными хроническими соматическими заболеваниями, часто болеющих ОРЗ, сохраняется баланс ТЬ/ТЬ2-клеток, поддерживаемый в условиях хронического воспаления цитокина-ми ^-2, ^N-7, Т^-а, ^-4, ^-5, ^-10. Поддержание это баланса является основной задачей и должно лечь в основу принципа иммунокоррекции часто болеющих детей с различными хроническими соматическими заболеваниями [7].
Гипотеза о наличии ТЬ1/ТЬ2-баланса основывается на различном цитокиновом спектре, продуцируемом данными
субтипами Т-хелперных клеток. Большое количество проведенных исследований указывает на то, что ТЫ-клетки в основном специализируются на продукции интерферон-гамма (^N-7), ИЛ-2 и фактора некроза опухоли-альфа (Т^-а), а ТЬ2-клетки продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10 [8]. ТЬ1-клетки потенцируют развитие клеточного иммунного ответа, направленного против внутриклеточных патогенов (вирусов и т.д.), онкогеннотрансформированных клеток, посредством индукции цитотоксических реакций, а также стимулируют продукцию 1дМ и IgG антител В-лимфоцитами. ТЬ2-клетки потенцируют развитие гуморального иммунного ответа против внеклеточных патогенов (в т.ч. бактерий) и многоклеточных паразитов [9].
Воспалительный процесс в верхних дыхательных путях начинается с разрушения эпителия инфекционными агентами. На стадии клинических проявлений острого респираторного заболевания процесс не ограничивается только эпителием, а приобретает системный характер, затрагивающий весь организм, в формировании и регуляции которого принимает участие цитокиновая сеть. В основе развития данной ситуации лежит либо высокая вирулентность возбудителя, либо недостаточность иммунитета. Иммуно-коррекция, направленная на разрешение воспаления, должна приводить к восстановлению целостности слизистой ткани. Эти взаимотношения между клетками иммунной системы, фибробластами и эпителиальными клетками, осуществляемые посредством цитокиновой сети, лежат в основе участия иммунитета в поддержании гомеостаза организма, в том числе и ТЬ1/ТЬ2-баланса [10].
Таким действием обладает комбинированный иммуно-корригирующий препарат бактериального происхождения
Таблица 1. Субпопуляционный состав лимфоцитов у детей с различной соматической патологией до и после рибомуни-лотерапии (п = 67)
Клетки Основная группа (n = 37) до лечения p < 0,05 Основная группа (n = 37) 7 день лечения Основная группа (n = 37) 60 день лечения Группа сравнения (n = 30) p < 0,05 Норма
CD 3+ % Т- лимфоциты 67,81 ± 0,77 67,32 ± 1,03 70,18 ± 0,92 71,08 ± 1,57 60—80
CD 4+ % Т -хелперы 40,42 ± 1,20 42,97 ± 1,13 47,29 ± 0,96 35,56 ± 1,21 30—60
CD 8+ % Т-супрессоры 23,95 ± 0,80 23,78 ± 0,66 23,02 ± 0,52 33,85 ± 1,77 15—40
CD4+/CD8+ Соотношение 1,75 ± 0,06 1,84 2,09 ± 0,06 1,16 ± 0,09 1—2,8
CD19,CD 20 % В-лимфоциты 16,87 ± 0,91 20,48 ± 1,02 16,86 ± 0,6 11,57 ± 1,02 7,1—21
CD16 % NK-киллеры 12,79 ± 0,61 11,4 ± 50,39 12,27 ± 0,32 11,33 ± 1,48 10,1—30
Рибомунил (Ribomunyl®), Pierre Fabre Medicament Production (Франция). Оральный прием данного препарата вызывает появление коммитированных клонов В-лимфоцитов, продуцирующих специфические защитные антитела, вызывающие стойкий местный иммунитет к возбудителям острых респираторных инфекций [11].
В качестве адъюванта в Рибомуниле используются проте-огликаны клеточной мембраны Klebsiella pneumoniae. Данные полисахаридные комплексы обладают выраженной неспецифической иммуностимулирующей активностью, сопровождающейся активацией фагоцитирующих и антигенпре-зентирующих клеток, NK-клеток и индукцией синтеза цитоки-нов (ИЛ-12, ИЛ-6, ИЛ-1, IFN-Y, TNF-a) [11,12].
Учитывая вышеизложенное, следующим этапом нашей работы стало изучение показателей иммунного статуса и цитокинового профиля у ЧБД с различными хроническими соматическими заболеваниями до и после проведения иммунокорригирующей терапии. Препаратом выбора стал Рибомунил, обладающий действием как на местный
иммунитет, так и влияющий на активность ТЫ-клеток. Применение такого препарата не только позволит справиться с местным воспалением, но и поддержит баланс ТЫ/ТЬ2-клеток.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 67 часто болеющих детей (6 и более эпизодов ОРЗ в год) с различными хроническими соматическими заболеваниями, вакцинированные однократно против гриппа в предэпидемический сезон. Возраст детей составил от 4 до 12 лет (медиана возраста — 6), мальчиков было — 37 (55,22%), девочек — 30 (44,78%).
В основную группу вошли 37 часто болеющих детей с патологией со стороны различных органов и систем, в группу сравнения вошли 30 часто болеющих детей с различной патологией ЦНС. Дети из основной группы получали препарат Рибомунил в дозе 750 мг перорально курсом 5 месяцев по схеме: 1 пакетик утром натощак, в первые 3 недели лечения ежедневно в первые 4 дня каждой неде-
Таблица 2. Содержание цитокинов в сыворотке крови (пг/мл) у детей с различной соматической патологией (п = 62)
Цитокины Основная группа (n = 32) Дети из группы сравнения до лечения (n = 30) Здоровые взрослые (n = 39)*
До начала лечения 7 день препарата 60 день препарата
Th 1 3,29 ± 0,72 2,57 ± 0,33 2,21 ± 0,21 5,52 ± 1,42 1,4 ± 0,2
IFN-Y 13,98 ± 4,4 11,05 ± 1,72 8,88 ± 0,32 1,18 ± 0,75 23,7 ± 4,6
TNF-a 1,86 ± 0,13 1,7 ± 0,04 1,62 ± 0,05 3,39 ± 0,93 18,0 ± 2,4
Th 2 IL-4 3,31 ± 0,69 2,57 ± 0,22 2,4 ± 0,19 3,16 ± 1,23 1,3 ± 0,1
IL-5 1,11 ± 0,07 0,98 ± 0,03 1,0 ± 0,06 2,22 ± 0,97 1,4 ± 0,1
IL-10 2,46 ± 1,72 1,61 ± 1,01 1,62 ± 1,28 2,57 ± 0,29 1,3 ± 0,1
Провоспа-лительные TNF-a 1,86 ± 0,13 1,7 ± 0,04 1,62 ± 0,05 3,39 ± 0,93 18,0 ± 2,4
IL-1 ß 0,76 ± 0,1 0,65 ± 0,05 0,57 ± 0,035 2,04 ± 0,49 20,3 ± 2,5
IL-12p70 10,98 ± 2,79 8,18 ± 1,12 3,07 ± 0,62 3,07 ± 0,62 6,3 ± 1,0
IL-8 2,82 ± 0,22 2,33 ± 0,13 2,15 ± 0,1 6,03 ± 1,17 1,9 ± 0,2
IL-6 2,93 ± 1,25 2,06 ± 0,48 1,5 ± 0,12 0,68 ± 0,12 3,3 ± 0,6
Противо-воспалительные IL-10 2,46 ± 1,72 1,61 ± 1,01 1,62 ± 1,28 2,57 ± 0,29 1,3 ± 0,1
IL-4 3,31 ± 0,69 2,57 ± 0,22 2,4 ± 0,19 3,16 ± 1,23 1,3 ± 0,1
IL-5 1,11 ± 0,07 0,98 ± 0,03 1,0 ± 0,06 2,22 ± 0,97 1,4 ± 0,1
*— по данным журнала «Цитокины и Воспаление», 2005, Т. 4, № 2, с. 25
ли; в последующие 4 месяца — в первые 4 дня каждого месяца. Детям группы сравнения иммуномодулирующая терапия не назначалась.
Все дети были иммунизированы против гриппа инактиви-рованной вакциной, зарегистрированной в России. Вакцину против гриппа вводили внутримышечно в наружную поверхность верхней трети плеча в объеме 0,5 мл.
До начала вакцинации и приема препарата Рибомунил, а также на 7 и 60 дни от начала иммуномодулирующей терапии у всех детей проводилось исследование клеточного иммунитета — субпопуляционного состава лимфоцитов методом проточной цитофлюорометрии с моноклональными антителами.
У 62 из 67 детей в сыворотке крови исследовался уровень 10 цитокинов до вакцинации и начала приема имму-номодулятора, а также у 32 из 37 детей, составивших основную группу наблюдения, после курса приема препарата Рибомунил на 7 и 60 дни от начала иммуномодулирующей терапии. Применялся метод проточной флюориметрии на двулучевом лазерном автоматическом анализаторе (Bio-Plex Protein Assay System, Bio-Rad, США). Иссследовались уровни: IFN-Y, TNF-a, IL-1ß, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70 в пг/мл.
Обработка данных производилась на персональном компьютере с помощью пакета программ Statistica 7.
Результаты и их обсуждение
Анализ историй болезней детей выявил, что все 67 человек относились к группе ЧБД, из них детей с атопи-ческими заболеваниями было 32, патологией ЛОР-органов — 39, патологии со стороны респираторного тракта — 35 , ССС — 25 , ЦНС — 38, мочевыделительной системы — 6, ЖКТ — 12.
Дети из основной группы наиболее часто страдали ато-пическим дерматитом (43,2%), бронхиальной астмой (2,94%). Также часто регистрировалась бронхолегочная патология, в том числе обструктивные бронхиты (13,51%), обструктивные ларинготрахеиты (62,16%), повторные бронхиты (32,43%). Патология ЦНС определялась у 9 человек, в том числе гипертензионно-гидроцефальный синдром (16,21%), эпилепсия (2,94%) и синдром малых мозговых дисфункций (5,40%).
В группе сравнения все дети были с умственной отсталостью, из них 46,67% с синдромом Дауна, 50% с задержкой психомоторного развития, 36,67% с симптоматической эпилепсией. Грубыми нарушениями речи страдало 66,67% детей, у 13,33% определялась микроцефалия.
Атопический дерматит диагностировался в 60% случаев, бронхиальная астма — в 20%, аллергический ринит — в 10% случаев. Во II группе обструктивные бронхиты регистрировались в 6,67%, частые повторные бронхиты — в 10%, хроническая пневмония — в 6,67% случаев.
У части детей регистрировалась сочетанная патология.
Показатели клеточного звена иммунитета (субпопуляционного состава лимфоцитов) до начала вакцинации против гриппа и курса иммуномодулирующей терапии и после представлены в таблице 1.
Как видно из данных таблицы 1, до начала рибомуни-лотерапии все показатели находились на нижней границе нормы. Особенно явно эта тенденция просматривалась у CD16 и в соотношении CD4/CD8.
Мы провели также исследование уровня 10 цитокинов в сыворотке крови у всех детей до вакцинации против гриппа и начала иммуномодулирующей терапии, а также у 32 детей — на 7 и 60 дни проведения рибомунилотерапии.
Оценка уровня цитокинов в сыворотке крови детей, показала, что концентрация большинства из них была сопоставима с таковыми у здоровых взрослых, за исключением основных провоспалительных цитокинов (^-1 в, ^N-7, Т^-а).
Учитывая определяющую роль цитокинов в формировании иммунного ответа по тому или иному типу, мы разделили показатели уровня цитокинов на ТЫ и ТЬ2 регулирующие цитокины, а также на про- и противовоспалительные цитокины. Полученные данные представлены в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, до начала рибомунилотерапии имело место повышение уровня ИЛ-2, ИЛ-4. Сниженный уровень ИФН-у на фоне повышенного ИЛ-4 свидетельствует о преобладании ТЬ2 иммунного ответа у детей с хроническими соматическими заболеваниями. Наши данные не противоречат результатам исследований Заплатникова А.Л., Илларионовой и др. [11,13]. Кроме того, у часто болеющих детей с различной соматической патологией до начала рибомунилотерапии отмечалось снижение провос-палительного цитокина ИЛ-1 в, запускающего реакции воспалительно-регуляторного каскада, что можно объяснить наличием длительного хронического воспалительного процесса, в конечном итоге истощающего местный и системный иммунитет. С другой стороны поддержание постоянного баланса ТЬ1/ТЬ2, в условиях хронического воспаления требует высокой концентрации цитокина ^-12р70, который является важнейшим регулятором дифференци-ровки «наивных» ТЬ-0 в ТЬ-1. Значимое повышение ^-8 как самого раннего провоспалительного цитокина и хемокина, выделяемого, в том числе, клетками мукозального иммунитета, так же объясняется наличием хронического местного воспаления. ^-8 продуцируется тканевыми макрофагами и стимулирует дегрануляцию лейкоцитов, способствует миграции фагоцитов в очаг воспаления [14].
На 7 день приема препарата Рибомунил отмечалось снижение уровня интерлейкинов, подобная тенденция сохранялась и к 60-му дню приема препарата.
Заключение
Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о сохранении баланса ТЬ1/ТЬ2-клеток у детей с хроническими соматическими заболеваниями с частыми интеркуррентными заболеваниями, поддерживаемый в условиях хронического воспаления цитокинами ^-2, ^N-7, Т^-а, ^-4, ^-5, ^-10. У этих детей имеет место преобладание ТЬ2 иммунного ответа, о чем свидетельствует сниженный уровень ИФН-у на фоне повышенного ИЛ-4. Курсовой прием препарата Рибомунил приводит к поддержанию баланса ТЬ1/ТЬ2 и его сохранению на протяжении лечения на фоне снижения уровня цитокинов.
Тенденция к снижению цитокинов при сохранении баланса ТЬ1/ТЬ2 клеток говорит о благотворном влиянии препарата Рибомунил на иммунную систему и гомеостаз организма. Клиническая его эффективность проявляется снижением числа острых респираторных заболеваний и, как следствие, обострений хронических соматических заболеваний. Патогенетическое действие препарата Рибому-нил заключается, с одной стороны, в стимуляции специфи-
ческих и неспецифических факторов иммунитета, а с другой — в индукции снижения про- и противовоспалительных цитокинов, что в итоге приводит к разрешению местного воспаления и восстановлению местного иммунитета.
Литература:
1 Романцов М.Г. Рациональная фармакотерапия часто болеющих детей: Пособие для врачей педиатров, семейных врачей, студентов медицинских ВУЗов. — СПб., 2006. — 96 с.
2. Шамшева О.В. Особенности вакцинации детей с хроническими заболеваниями: Автореф. дисс. ... д.м.н. — Москва, 2001.
3. Место вакцинации против гриппа в календаре профилактических прививок России / О.В. Шамшева // Детские инфекции. — 2011. — Т.10, №1. — С. 25—32.
4. Клиническая характеристика дифтерийного вакцинального процесса у детей с хроническими заболеваниями / С.М. Харит и др. // Детский доктор. — 2001. — № 3. — С. 11—14.
5. Резльтаты многоцентрового исследования по оценке реактоген-ности вакцины Инфлювак в условиях массовой иммунизации против гриппа / Г.А. Ельшина и др. // Эпидемиология и вакци-нопрофилактика. — 2002. — № 3—4. — С. 51—55.
6. Вирусные и бактериальные инфекции у детей. Современная фармакотерапия / Под ред. М.Г. Романцова. — «Просвещение-Юг», Краснодар, 2013.
7. Соколов С.А. Показатели иммунного статуса, цитокинового профиля у часто болеющих детей и оптимизация подходов к профилактике ОРЗ / С.А. Соколов, О.В. Шамшева // Детские инфекции. — 2013. — Т. 12, №3. — С. 9—15.
8. Romagnani S. Immunologic influences on allergy and the ТН1/ТН2 balance // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2004. — V. 113. — P. 395—400.
9. Ярилин А.А. Основы иммунологии. — М.: Медицина, 2002. — C. 301—303.
10. Изменения гуморальных и секреторных факторов защиты при иммунотерапии часто и длительно болеющих детей / В сборнике: Успехи клинической иммунологии и аллергологии / Под редакцией А.В. Караулова. — Москва, 2002. — С. 167—169.
1 1. Заплатников А.Л. Рибомунил: механизмы действия и клини-ко-иммунологическая эффективность. — Москва, 2002. — C. 21—34.
12. Коровина Н.А. Патогенетические основы применения и эффективность Рибомунила у детей / Н.А.Коровина, А.Л.Заплатников // Вопр. совр. педиатрии. — 2002. — Т. 1, №2. — С.19—24.
13. Илларионова Т.Ю. Сравнительная оценка методов профилакт-ки повторных респираторных инфекций у детей: Автореф. дисс. ... к.м.н. — Москва, 2013.
14. Г.Н. Дранник. Клиническая иммунология и аллергология. — Москва, 2002. — С. 48—81.
Оптимизация этиотропной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей
С. П. Кокорева, А. В. Трушкина, О. А. Разуваев
ГБОУ ВПО Воронежская медицинская государственная академия имени Н.Н. Бурденко МЗ РФ, ОДКБ № 2
Изучена этиология и особенности клинических проявлений ОРВИ у детей в различные эпидемические сезоны. Показано, что в этиологической структуре ОРВИ с клиникой гриппоподобного синдрома (ГППС) в эпидемический сезон гриппа лидирует грипп (91,2%), при отсутствии в клинической картине ГППС в этот сезон преобладают ОРВИ другой этиологии (64,7%). В другие эпидемические сезоны вероятность гриппа при наличии ГППС 23,1%. Предложен дифференцированный подход к выбору противовирусных препаратов с учетом наличия клиники гриппоподобного синдрома, эпидемического сезона, возраста пациентов. Изучена эффективность препарата Анаферон детский в лечении детей с ОРВИ.
Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции, дети, Анаферон детский, эффективность
Optimizing of etiotropic therapy of acute respiratory viral infections in children
S. P. Kokoreva, A. V. Trushkina, O. A. Razuvaev
Voronezh State Medical Academy named after N.N. Burdenko, Regional Children's Clinical Hospital №2
The etiology and clinical manifestations of SARS in children in different epidemic seasons are studied. It is shown that influenza takes a leading role (91,2 %) in the etiological structure of SARS with flu-like syndrome in the epidemic season. In the absence of clinical flu-like syndrome SARS of other etiologies (64,7 %) predominate. In other epidemic influenza seasons probability of the presence of flu-like syndrome is 23,1%. the authors suggest differentiated approach to the choice of antiviral drugs. Presence of flu-like syndrome, epidemic season , age of the patient should be considered. Efficacy of Anaferon drug for children is studied. Key words: acute respiratory infections , children, Anaferon for children , efficiency
Контактная информация: Кокорева Светлана Петровна — д.м.н., доц., зав. каф. детских инфекционных болезней ВГМА; 394026, Воронеж, ул. 45-й Стрелковой дивизии, д. 64; (4732) 55-64-60
УДК 616.921.5
Проблема лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций у детей является одной из актуальных проблем педиатрии. В Российской Федерации в структуре детской инфекционной патологии на острые респираторные инфекции приходится до 90% заболеваний [1]. Это сезонные болезни, приводящие к развитию вспышек и эпидемий, что связано с высокой контагиозностью возбудителей и воздушно-капельным путем передачи. Чаще всего эпидемии простудных заболеваний возникают в
больших городах индустриально развитых стран, это объясняется большой плотностью населения, высоким количеством контактов между людьми, неполноценным и несбалансированным питанием и плохой экологией [2]. Ежегодная смертность от ОРВИ в мире, по данным ВОЗ, составляет почти 4,5 млн человек. По данным нашего стационара, за последние 5 лет число госпитализированных детей с диагнозом ОРВИ выросло на 30%, что связано не столько с ростом заболеваемости респираторными инфек-
