Научная статья на тему 'Патогенетическое и прогностическое значения уровня системного воспаления у больных с инфарктом миокарда'

Патогенетическое и прогностическое значения уровня системного воспаления у больных с инфарктом миокарда Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
165
37
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
АТЕРОСКЛЕРОЗ / ВОСПАЛЕНИЕ / С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК / ИНФАРКТ МИОКАРДА / ATHEROSCLEROSIS / INFLAMMATION / C-REACTIVE PROTEIN / MYOCARDIAL INFARCTION

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Шишкин Александр Николаевич, Лоос Анастасия Сергеевна

Значение воспалительного процесса в этиопатогенезе атеросклероза в настоящее время продолжает широко изучаться. Установлена роль воспалительных реакций практически во всех этапах атерогенеза, от появления жировых полосок в интиме артерий и формирования атеросклеротических бляшек до их дестабилизации с развитием фатальных осложнений. Усилия многих ученых нацелены на поиск новых факторов для достоверного выявления как пациентов высокого риска первичного развития атеросклеротического процесса, так и лиц с уже имеющимися осложнениями в плане более агрессивного их ведения. С-реактивный белок рассматривается как наиболее чувствительный маркер системного воспаления при атеросклерозе, непосредственно участвующий во многих этапах атерогенеза. Также показана его независимая прогностическая ценность в риск-стратификации пациентов. В обзоре нами была предпринята попытка обобщить современные представления о патогенетической связи воспаления и атеросклероза, его предикторной ценности для данного заболевания. Воспаление при атеросклерозе является обширной областью для дальнейшего исследования в плане поиска новых этиопатогенетических подходов к лечению.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Pathogenetic and predictive value of systemic inflammation in patients with myocardial infarction

Inflammatory process value in pathogenesis of atherosclerosis is currently under examination. The role of inflammatory reactions was determinated practically for all the phases of atherogenesis from the occurrence of atherosclerotic plaque up to its further destabilizing and rupture with numerous fatal cardiovascular events. Numerous scientists aim to reveal novel factors for determining cardiovascular high-risk patients for primary and secondary prevention. C-reactive protein is considered to be a highly sensitive inflammatory marker that directly takes part in atherogenesis. CRP was demonstrated to have an independent predictive value revealing high risk patients. The review was an attempt to summarize modern overview of pathogenetic association between inflammation and atherosclerosis. In addition to well-known risk-factors of atherosclerosis, inflammatory process and its markers were revealed to have significant predictive value in patients. The link between inflammation and atherosclerosis is a global space for further investigation intended for detection other pathogenetic approach to treatment.

Текст научной работы на тему «Патогенетическое и прогностическое значения уровня системного воспаления у больных с инфарктом миокарда»

УДК 616.1

А. Н. Шишкин, А. С. Лоос

Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2012. Вып. 2

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЯ УРОВНЯ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

ФБГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», медицинский факультет

В течение последних лет продолжает активно изучаться проблема взаимосвязи воспаления с течением и исходами инфаркта миокарда (ИМ). В посвященных этому вопросу исследованиях задействованы как рутинные маркеры, такие как уровень лейкоцитов крови, температура тела, уровень фибриногена и т. п., так и дополнительные показатели воспалительного статуса, основным из которых является уровень С-реактивного белка (СРБ) [1, 2]. В настоящее время установлено, что атеросклероз является активным воспалительным процессом, а не простым накоплением липидов в сосудистой стенке. Формирование атеросклеротической бляшки (АСБ), морфологического субстрата ишемической болезни сердца (ИБС) — многофакторный процесс, в котором ведущую роль отводят гипердислипидемии и воспалению. Предполагается, что именно воспаление играет ведущую роль в процессе формирования, прогрессиро-вания и повреждения стабильной АСБ с последующим тромбообразованием и окклюзией пораженного участка артерии, тем самым принимая активное участие в патогенезе острого коронарного синдрома (ОКС) [3-8]. Воспаление — это, по сути, реакция на любое тканевое повреждение. Патогенетический каскад запуска нейроэндокринных и метаболических реакций, в котором задействовано более 30 острофазовых белков (БОФ), в целом типичен. БОФ синтезируются под действием различных веществ: ин-терлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-1), фактора некроза опухоли-альфа (ТОТ-а) и ряда других. Выявлено, что ИЛ-6 является основным индуктором синтеза СРБ в клетках печени. Скорость повышения/снижения концентрации, чувствительность повышения уровней того или иного БОФ в плазме крови варьируют в широких пределах. Наиболее чувствительными признаками воспалительной реакции считаются повышения уровней СРБ и сывороточного амилоида А в плазме крови. После повреждения уровень СРБ значительно повышается уже через 6-8 ч, достигает максимума через 48 ч, при том что период полувыведения и полужизни самого СРБ составляет 48 и 19 ч соответственно. Модифицированные липопротеины (имеющие в составе апо-В 100 и апо-Е белки) вызывают воспаление интимы, активируют макрофаги, которые, в свою очередь, выделяют медиаторы воспалительной реакции (ИЛ, ТОТ-а, интерфероны), под действием которых синтезируются БОФ (СРБ, аполипопротеин А и другие) [9-11].

Патогенетическая роль воспаления в дестабилизации АСБ представляется в следующем. Стабильная атерома имеет относительно толстую покрышку (более 65 мкм) и сравнительно небольшое липидное ядро (до 30% от общего размера АСБ). Баланс между скоростью синтеза и разрушения коллагена является основополагающим фактором для прочности покрышки АСБ. Основное участие в синтезе коллагена принимают гладкомышечные клетки, а в разрушении — главным образом макрофаги. В свою очередь, при активном воспалении макрофаги опосредованно разрушают коллаген.

© А. Н. Шишкин, А. С. Лоос, 2012

Большое количество цитокинов, экспрессия молекул адгезии в месте повреждения покрышки способствует инфильтрации АСБ клетками воспаления, в первую очередь макрофагами, Т-лимфоцитами, тканевыми базофилами, которые, в свою очередь, через синтез интерферона-гамма, протеолитических ферментов и металлопротеиназ усугубляют истончение и повреждение покрышки АСБ, способствуя ее разрыву и «обнажению» липидного ядра. Липидное ядро содержит наибольшее количество тканевого фактора инициации внешнего пути свертывания крови и стимуляции образования тромбина, таким образом запускается тромбообразование. Провоспалительные цито-кины не только приводят к дестабилизации АСБ, но и напрямую способствуют возникновению атеротромбоза через активацию тромбоцитов и подавление факторов фибринолиза [9, 12, 13]. Исследование REVERSAL (The Reversal of Atherosclerosis With Aggressive Lipid Lowering) было первым, в котором учеными была подтверждена с помощью внутрисосудистой эхографии роль воспаления в прогрессировании и дестабилизации АСБ [14, 15]. В настоящее время появились данные, что СРБ может иметь самостоятельное значение в патогенезе развития атеросклероза, дестабилизации АСБ и последующего тромбообразования [16], а не только маркировать наличие и степень системного воспаления. СРБ связывается с липопротеидами низкой плотности (ЛПНП), особенно с модифицированными ЛПНП, накапливается в местах атероскле-ротического поражения артерий. Эффекты накопления СРБ в АСБ проявляются в следующем: СРБ запускает классический путь активации системы комплемента, связанный с ЛПНП, стимулирует макрофаги, выработку тканевого фактора моноцитами периферической крови, повышает активность Т- и В-лимфоцитов, а также натуральных киллеров, увеличивает образование свободных радикалов макрофагами и пенистыми клетками. Некоторые лабораторные исследования внутривенного введения СРБ животным и здоровым добровольцам показали повышение воспалительного процесса, прогрессирование атеросклероза и активацию коагуляции, что показывает очевидность прямой роли СРБ в патогенезе ИБС.

Необходимо также подчеркнуть роль факторов воспаления в возникновении эндотелиальной дисфункции, которая проявляется в данном случае в локальной де-сквамации эндотелиальных клеток с высвобождением тканевого фактора и соответственно запуском процесса тромбообразования. Pasceri et al. показали, что инкубация с человеческим рекомбинантным СРБ провоцирует 10-кратное увеличение экспрессии адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, также как и при активации интерлейкином-1-бета [17]. Более того, было показано, что СРБ снижает продукцию оксида азота (NO) и простациклина эндотелиальными клетками, усиливая свою роль в атеросклеротическом процессе [18, 19].

Многими исследователями проводится поиск простых для определения в реальной клинической практике показателей, которые могли бы быть полезными в определении стратификации риска сердечно-сосудистых заболеваний, оценке прогноза у больных, перенесших ИМ, определении риска развития осложнений. В некоторых относительно давно проведенных проспективных эпидемиологических исследованиях была проведена попытка установить связь между такими маркерами воспаления, как количество лейкоцитов, фибриногена и риском ИБС, однако подтверждения это на тот момент не получило [20-22]. В настоящее время установлена как патогенетическая, так и предикторная роль лейкоцитоза у больных атеросклерозом. По мнению многих ученых лейкоциты играют важную роль в атерогенезе. В многочисленных

исследованиях показано, что повышенное общее содержание лейкоцитов (ОСЛ) периферической крови является предиктором неблагоприятного прогноза у лиц, перенесших острый коронарный синдром. При этом имеются данные, что прогностическое значение лейкоцитоза, по крайней мере, не уступает информативности такого маркера воспаления, как СРБ. В большом проспективном исследовании американскими учеными исследовались значения ОСЛ и их конкретных подтипов для оценки риска смерти или развития ИМ. ОСЛ было независимым предиктором смерти/ИМ, хотя большая прогностическая ценность была выявлена для нейтрофилов (выше 6,6х109/л) и лимфоцитов (ниже 1,2х109/л). Оптимальным предиктором неблагоприятного события признано соотношение нейтрофилы/лимфоциты с 2,2-кратным увеличением риска в верхнем (>4,71) его квартиле. Таким образом, исследователи считают, что полученные данные могут использоваться для простой и быстрой риск-стратификации больных ИБС с целью более агрессивного ведения пациентов высокого риска [23].

Прогностическая роль лейкоцитоза и температуры тела у больных ИМ была также оценена в большом международном исследовании The Complement And ReDuction of INfarct size after Angioplasty or Lytics (CARDINAL). Пациенты, имевшие при поступлении больший лейкоцитоз, были моложе, имели большую продолжительность симптомов. У них чаще отмечался 3 и 4 класс острой сердечной недостаточности (ОСН) по Killip, передняя локализация ИМ, больший подъем сегмента ST и большее начальное содержание МВ-КФК. Содержание лейкоцитов прямо коррелировало с размерами ИМ. При этом зона ИМ была вдвое выше у больных с лейкоцитозом верхнего квартиля, чем у пациентов с наименьшим количеством лейкоцитов. Кардиогенный шок также чаще развивался у больных с высоким лейкоцитозом (6,6% в верхнем квартиле против 2,6% в нижнем квартиле лейкоцитоза; р = 0,054), а 6-месячная летальность соответственно выше (8,5% против 4,9%; р = 0,033). У пациентов, имевших более высокий лейкоцитоз к концу первых суток, чаще отмечались застойная сердечная недостаточность и летальные исходы на 90-е сутки (7,2% против 1,9%; р = 0,042). Значения таких простых маркеров воспаления, как лейкоцитоз и температура, полученные при поступлении больных ИМ в стационар, были связаны с критериями высокого риска. Однако только начальное содержание лейкоцитов в крови коррелировало с клиническими исходами. Остается неясным, является лейкоцитоз простым маркером неблагоприятных исходов или каким-либо образом причинно связан с ними. Температура тела, измеренная при поступлении, также была связана с большей длительностью симптомов, более высоким уровнем МВ-КФК. Однако связи с содержанием лейкоцитов не отмечено. Размеры ИМ, оцененные через 72 ч, были одинаковы у больных с верхним и нижним квартилями температуры. 90-дневная и 6-месячная летальность, частота шока и сердечной недостаточности также не коррелировали с температурой тела [24]. В отношении первичного определения риска американские ученые решили оценить связь содержания лейкоцитов крови и последующих сердечно-сосудистых событий на большой когорте женщин (свыше 70 тысяч) в постменопаузе (TheWomen's Health Initiative Observational Study (WHI-OS)). Женщины, вошедшие в верхний квартиль лейкоцитоза (6,7-15х109), были на 1,5 года старше, чаще имели такие факторы риска, как сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ), курение и отягощенная наследственность. Масса тела, систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) были прямо, а уровень физической активности обратно связаны с уровнем лейкоцитов крови. Все различия были высокодостоверны (р < 0,001).

В верхнем квартиле лейкоцитоза риск развития инфаркта миокарда, инсульта и общей смертности также увеличивался на 40, 46 и 50% соответственно. Отмечено, что риск больших сердечно-сосудистых событий составил 1,11 при повышении содержания лейкоцитов на каждые 1х109/л (р < 0,001). Уровень лейкоцитов крови — стабильный, хорошо стандартизированный, общедоступный и недорогой показатель системного воспаления, который демонстрирует высокую и независимую роль в прогнозировании сердечно-сосудистых событий и общей смертности. По мнению авторов, содержание лейкоцитов выше 6,7х109/л поможет выявлять пациентов высокого риска сердечнососудистых осложнений, у которых отсутствуют традиционные факторы риска [25].

Связь между уровнем фибриногена плазмы крови и риском ИБС отмечена во многих проспективных исследованиях. Исследования проводились у лиц, не имевших анамнеза сердечно-сосудистой патологии, в которых была отмечена умеренная по силе связь между уровнем фибриногена и развитием ИБС, инсультов, смерти от сосудистых и несосудистых причин. Эта связь лишь незначительно ослабевала при поправке на известные «традиционные» факторы сердечно-сосудистого риска. Однако какого-либо диагностического порога в уровне фибриногена в пределах его нормальных значений обнаружено не было. Однако, как подчеркивают исследователи, оценка причинно-следственных отношений повышенного уровня фибриногена и развития сердечно-сосудистого заболевания требует дальнейшего специального изучения [26]. В продолжение к исследованиям связей «рутинных» маркеров воспаления с развитием ИБС было установлено, что самые достоверные связи были продемонстрированы на примере СРБ и сывороточного амилоида А [27-32]. Среди многочисленных циркулирующих биомаркеров воспаления наиболее широко изучаемым и спорным является высокочувствительный острофазовый белок — СРБ [33-35]. В исследованиях было показано, что уровни СРБ в общей популяции являются предиктором будущих сердечно-сосудистых событий, включая первичный ИМ, инсульт, развитие облитерирующих заболеваний периферических артерий [36, 37]. «Терапевтическое Исследование Здоровья» (РЖ) было первым большим проспективным исследованием, в котором был показан относительный риск первичного ИМ и инсульта, прямо зависящий от уровней высокочувствительного СРБ (hs-CRP) [38]. Другое широкомасштабное проспективное исследование у женщин в постменопаузальном периоде давало прямое сравнение по некоторым маркерам воспаления и обнаружило, что hs-CRP был единственным высоким предиктором сердечно-сосудистых событий среди 12 исследованных маркеров. По данным других наблюдений было выявлено, что ценность совместного определения предикторов риска (уровней липидов крови и маркеров воспаления) гораздо более значима, чем определение уровней липидов крови отдельно [39]. При проведении прямого сравнения предикторных значений ХС ЛПНП относительно СРБ в развитии первичных сердечно-сосудистых событий среди здоровых лиц относительные преди-кторные значения СРБ были значительно сильнее, чем уровни ХС ЛПНП для общего числа сердечно-сосудистых событий, коронарных событий, ишемических инсультов и сердечной смерти. Сочетанные значения ХС ЛПНП и hs-CRP показали, что у лиц с низким СРБ и низким ХС ЛПНП выживаемость при развитии сердечно-сосудистых событий гораздо выше [40]. Вместе с тем установлена достоверная корреляция между уровнями hs-CRP и тяжестью поражения миокарда при ОКС [41]. Также было показано, что как очень высокие, так и очень низкие значения уровней СРБ несут важную прогностическую ценность в сердечно-сосудистом риске [42]. Рядом исследователей

была проведена попытка установить связь между генетически повышенным СРБ и риском ИБС. Было показано, что полиморфизм в генах, кодирующих синтез СРБ, сопровождается повышенным уровнем СРБ в плазме крови, но сам по себе полиморфизм не увеличивает риска ИБС или цереброваскулярной болезни. Поэтому, полагают исследователи, повышенный уровень СРБ является просто маркером атеросклероза и ишеми-ческой сосудистой патологии, но причинно не связан с ними [43].

Множество исследований, включая некоторые мета-анализы, демонстрируют СРБ как независимый прогностический фактор сердечно-сосудистого риска [44, 45]. На основании результатов больших эпидемиологических исследований СРБ в настоящее время становится широко используемым, недорогим тестом для определения сердечно-сосудистого риска, а поскольку СРБ имеет самостоятельное прогностическое значение, следует рассмотреть возможность включения его в перечень «традиционных» факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений [46-48].

Таким образом, системное воспаление при атеросклерозе является еще одной гранью патогенеза данного заболевания. Основные доступные к определению в клинике маркеры воспаления, как показали многочисленные исследования, могут быть использованы для определения риска развития осложнений, тяжести течения и прогноза у больных с атеросклерозом. Воспалительная реакция является безусловной точкой приложения для терапевтического воздействия с целью достижения наилучшего результата в лечении как неосложненного атеросклероза, так и его грозных осложнений, одним из которых и, пожалуй, самым грозным является развитие ИМ.

Литература

1. Paul A., Ko K. W., Li L. et al. C-reactive protein accelerates the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice // Circulation. 2004. Vol. 109(5). P. 647-655.

2. Ridker P. M. JUPITER Study Group. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial // Circulation. 2003. Vol. 108(19). P. 2292-2297.

3. Tracy R. P. Inflammation in cardiovascular disease // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 2000-2002.

4. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease // N. Engl. J Med. 1999. Vol. 340. P. 115-126.

5. Paoletti R., Gotto A. M. Jr., Hajjar D. P. Inflammation in atherosclerosis and implications for therapy // Circulation. 2004. Vol. 109. Suppl. 1. P. III20-III26.

6. Shishehbor M. H., Bhatt D. L. Inflammation and atherosclerosis // Curr Atheroscler Rep. 2004. Vol. 6. P. 131-139.

7. Libby P., Ridker P. M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 1135-1143.

8. Mills R., Bhatt D. L. The Yin and Yang of arterial inflammation // J Am Coll Cardiol. 2004. Vol. 44. P. 50-52.

9. Титов В. Н., Осипов С. Г. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления, белков острой фазы и жирных кислот. М.: Фонд «Клиника XXI века», 2003. 156-173 с.

10. Jones N. L, Saunders J. A., Mallory R. R. // J Lipid Res. 2000. Vol. 41. P. 1823-1831.

11. Ley K., Huo Y. // J Clin Invest. 2001. Vol. 107. P. 1209-1210.

12. Libby P., Ridker P. M. Novel inflammatory markers of coronary risk // Circulation. 1999. Vol. 100. P. 1148-1150

13. Plutzky J. Inflammatory pathways in atherosclerosis and acute coronary syndromes // Am J Cardiol. 2001. Vol. 88. P. 10-15.

14. Nissen S. E., Tuzcu E. M., Schoenhagen P. et al. Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) Investigators. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease // N Engl J Med. 2005. Vol. 352. P. 29-38.

15. Karha J., Bhatt D. L. Plaque regression—a new target for anti-atherosclerotic therapy // Am Heart J. 2005. Vol. 149. P. 384-387.

16. Danenberg H. D., Szalai A. J., Swaminathan R. V. et al. Increased thrombosis after arterial injury in human C-reactive protein-transgenic mice // Circulation. 2003. Vol. 108(5). P. 512-515.

17. Pasceri V., Willerson J. T., Yeh E. T. H. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. 2000. Vol. 102. P. 2165-2168.

18. Verma S., Wang C. H., Li S. H. et al. A self-fulfilling prophecy. C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 913-919.

19. Venugopal S. K., Devaraj S., Jialal I. C-reactive protein decreases prostacyclin release from human aortic endothelial cells // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 1676-1678.

20. Meade T. W., Mellows S., Brozovic M. et al. Haemostatic Function and ischemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study // Lancet. 1986. Vol. 2. P. 533-537.

21. Kannel W. B., Wolf P. A., Castelli W. P. et al. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease: the Framingem Study // JAMA. 1987. Vol. 258. P. 1183-1186.

22. Yarnell J. W., Baker I. A., Sweetnam P. M. et al. Fibrinogen, viscosity, and white blood cell count are major risk factors for ischemic heart disease: the Caerphilly and Speedwell Collaborative Heart Disease Studies // Circulation. 1991. Vol. 83. P. 836-844.

23. Horne B. D., Anderson J. L., John J. M. et al. Which White Blood Cell Subtypes Predict Increased Cardiovascular Risk // J Am Coll Cardiol. 2005. Vol. 45. P. 1638-1643.

24. Patel M. R. et al. Prognostic Usefulness of White Blood Cell Count and Temperature in Acute Myocardial Infarction (from the CARDINAL Trial) // J Am Coll Cardiol. 2005. Vol. 95. P. 614-618.

25. Margolis K. L. et al. Leukocyte Count as a Predictor of Cardiovascular Events and Mortality in Postmenopausal Women. The Women's Health Initiative Observational Study // Arch Intern Med. 2005. Vol. 165. P. 500-508.

26. Plasma Fibrinogen Level and the Risk of Major Cardiovascular Diseases and Nonvascular Mortality: An Individual Participant Meta-analysis. Fibrinogen Studies Collaboration // JAMA. 2005. Vol. 294. P. 1799-1809.

27. Ridker P. M., Haughie P. Prospective studies of C-reactive protein as a risk factor for cardiovascular disease // J Investig Med. 1998. Vol. 46. P. 391-395.

28. Kuller L. H., Tracy R. P., Shaten J. et al. Relation of C-Reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study: Multiple Risk Factor Intervention Trial // Am J Epidemiol. 1996. Vol. 144. P. 537-547.

29. Ridker P. M., Buring J. E., Shih J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women // Circulation. 1998. Vol. 98. P. 731-733.

30. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J. E. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // N Engl J Med. 2000. Vol. 342. P. 836-843.

31. Tracy R. P., Lemaitre R. N., Psaty B. M. et al. Relationship of C-reactive Protein to risk of cardiovascular disease in the elderly: results from the Cardiovascular Health Study and the Rural Health Promotion Project // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997. Vol. 17. P. 1121-1127.

32. Kop W. J., Gottdiener J. S., Tangen C. M. et al. Inflammatiom and coagulation factors in persons >65 years of age with the symptoms of depression but without evidence of myocardial ischemia // Am J Cardiol. 2002. Vol. 89. P. 419-424.

33. Tracy R. P. Hemostatic and inflammatory markers as a risk factors for coronary disease in the elderly // Am J Geriatr Cardiol. 2002. Vol. 11. P. 93-100,107.

34. Apple F. S., Wu A. H., Mair J. et al. Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratification in acute coronary syndrome // Clin Chem. 2005. Vol. 51. P. 810-824.

35. Pearson T. A., Mensah G. A., Alexander R. W. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from

the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association // Circulation. 2003. Vol. 107. P. 499-511.

36. Shishehbor M. H., Patel T., Bhatt D. L. et al. Using statins to treat inflammation in acute coronary syndromes: Are we there yet // Clev Clin J Med. 2006. Vol. 73. P. 760-766.

37. Grundy S. M., Bazzarre T., Cleeman J. et al. Prevention Conference V: Beyond secondary prevention: identifying the high risk patient for primary prevention: medical office assessment // Circulation. 2000. Vol. 101. P. e3-e11.

38. Ridker P. M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention // Circulation. 2003. Vol. 336. P. 973-979.

39. Ridker P. M., Hennekens C. H., Buring J. E., Rifai N. C-Reactive Protein and Other Markers of Inflammation in the Prediction of Cardiovascular Disease in Women // NEJM. 2000. Vol. 342. P. 836-843.

40. Ridker P. M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-Reactive Protein and Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels in the Prediction of First Cardiovascular Events // NEJM. 2002. Vol. 347. P. 1557-1565.

41. Чазова Т. Е., Масенко В. П., Зыков К. А. и соавт. Роль факторов воспаления в развитии острого коронарного синдрома у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нарушенной толерантностью к глюкозе // Терапевтический архив. 2007. Т. 6. С. 60-64.

42. Ridker P. M., Cook N. Clinical Usefulness of Very High and Very Low Levels of C-Reactive Protein Across the Full Range of Framingham Risk Scores // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 1955-1959.

43. Zacho J., Tybjxrg-Hansen A., Jensen J. S. et al. Genetically elevated C-reactive protein and ischemic vascular disease // N Engl J Med. 2008. Vol. 359. P. 1897-1908.

44. Shishehbor M. H., Bhatt D. L., TopolE. J. Using C-reactive protein to assess cardiovascular disease risk // Cleve Clin J Med. 2003. Vol. 70. P. 634-640.

45. Shishehbor M. H., Hazen S. L. Inflammatory and oxidative markers in atherosclerosis: relationship to outcome // Curr Atheroscler Rep. 2004. Vol. 6. P. 243-250.

46. Pearson T. A., Mensah G. A., Alexander R. W. et al. Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease // Circulation. 2003. Vol. 107. P. 499-504.

47. Карпов Ю. А., Сорокин Е. В. Атеросклероз и факторы воспаления: нелипидные механизмы действия статинов // РМЖ. 2001. Т. 9, № 10. С. 418-422.

48. Corrado E., Novo S. Evaluation of C-reactive protein in primary and secondary prevention // J Investig Med. 2007. Vol. 55(8). P. 430-438.

Статья поступила в редакцию 20 марта 2012 г.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.