CC BY
14DOI: 10.32364/2618-8430-2021-4-4-362-369
Патогенетические особенности соматической патологии
у детей с врожденной расщелиной губы и нёба
при сопутствующей дисплазии соединительной ткани
Е.В. Неудахин1, А.Г. Притыко1, А.Ю. Кугушев2, Т.И. Мещерякова1, А.Б. Сулейманов1
1ГБУЗ «НПЦ спец. мед. помощи детям ДЗМ», Москва, Россия
2ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
У детей с врожденной расщелиной губы и нёба (ВРГН) под влиянием эндогенных (наследственных) и/или экзогенных (вызывающих нарушение эмбриогенеза) факторов возникают изменения в разных органах и системах организма. Общность ВРГН с полиорганной патологией в организме объясняется наличием дисплазии соединительной ткани (ДСТ). Развитие последней, согласно теории миграции мезодермы, ассоциировано с нарушением закладки и дифференцировки соединительнотканных элементов в процессе эмбриогенеза. Ключевую роль в развитии ДСТ играет митохондриальная дисфункция, сопровождающаяся значительным нарушением энергетического обмена с признаками окислительного стресса, гипоксии, ацидоза. В развитии ДСТ и ВРГН активное участие принимают матрикс-ные металлопротеиназы. С целью прогнозирования риска развития врожденных расщелин лица в семьях с отягощенным анамнезом необходимо проведение генотипирования полиморфизма генов, участвующих в морфогенезе губы и нёба. Представленные в статье данные могут быть полезны для разработки профилактических и лечебных мероприятий, при прогнозировании и ведении детей с указанной патологией в индивидуальной и семейной перспективе.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: дети, расщелина губы и нёба, дисплазия соединительной ткани, митохондриальная дисфункция, матриксные металлопротеиназы, энерготропная терапия, L-карнитин.
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Неудахин Е.В, Притыко А.Г, Кугушев А.Ю. и др. Патогенетические особенности соматической патологии у детей с врожденной расщелиной губы и нёба при сопутствующей дисплазии соединительной ткани. РМЖ. Мать и дитя. 2021;4(4):362—369. DOI: 10.32364/2618-8430-2021-4-4-362-369.
Pathogenic pattern of somatic disorders in children with congenital cleft lip and palate in associated connective tissue dysplasia
E.V. Neudakhin1, A.G. Prityko1, A.Yu. Kugushev2, T.I. Meshcheryakova1, A.B. Suleymanov1
■"Research Practical Center for Children's Specialized Medical Care, Moscow, Russian Federation
2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation
ABSTRACT
In children with cleft lip and palate (CLP), various organ and organ system abnormalities occur under the effect of endogenous (hereditary) and/ or exogenous (resulting in impaired embryogenesis) factors. The community of CLP and multiorgan disorders is accounted for by connective tissue dysplasia (CTD). According to a theory of mesodermal migration, the development of connective tissue is associated with impaired formation and development of mesodermal elements during embryogenesis. Mitochondrial dysfunction accompanied by significant energy metabolism abnormalities with signs of oxidative stress, hypoxia, and acidosis has a crucial role in CTD. Matrix metalloproteinases are actively involved in developing CTD and CLP. Genotyping of gene polymorphism involved in lip and palate morphogenesis is required to predict the risk of congenital CLP in compromised families. This paper addresses data helpful in developing preventive and treatment approaches, predicting and managing children with CLP from an individual and familial viewpoint.
KEYWORDS: children, cleft lip and palate, connective tissue dysplasia, mitochondrial dysfunction, matrix metalloproteinases, energetic therapy, L-carnitine.
FOR CITATION: Neudakhin E.V., Prityko A.G, Kugushev A.Yu. et al. Pathogenic pattern of somatic disorders in children with congenital cleft lip and palate in associated connective tissue dysplasia. Russian Journal of Woman and Child Health. 2021;4(4):362—369 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2021-4-4-362-369.
Введение
Врожденная расщелина губы и нёба (ВРГН) относится к числу наиболее распространенных пороков развития человека. Среди врожденных пороков развития доля ВРГН составляет 20-30% [1-3]. Она диагностируется в среднем у 1 из 1000 новорожденных [4]. Количество детей с ВРГН по-
стоянно увеличивается. За последние 100 лет частота этого порока увеличилась в 3 раза [5-8]. Рост связан с увеличением тератогенных и генетических факторов. ВРГН может определяться при многих заболеваниях, представляющих собой моногенные, хромосомные, мультифакториальные формы [9]. В большинстве случаев природа ВРГН муль-
тифакториальная, ассоциированная с одновременным воздействием генетических и внешнесредовых влияний. По данным клинико-генеалогических исследований, ВРГН у 85% детей является мультифакториальным пороком, у 15% — наследственным (моногенной или хромосомной природы). Наследственное происхождение ВРГН в основном связано с генными мутациями. Доля хромосомных мутаций составляет лишь 7-8% [10].
Формирование мультифакториальной природы ВРГН реализуется при генетической восприимчивости организма к действию повреждающих внешнесредовых по отношению к плоду факторов. У 75% детей ВРГН является изолированным врожденным пороком, но он может сочетаться с другими врожденными пороками. В семье здоровых родителей ребенок с ВРГН, как правило, рождается впервые [11]. По данным Т.И. Мещеряковой [9], у детей с отягощенным семейным анамнезом по развитию ВРГН одним из предрасполагающих факторов является наличие мутации в гене ШЕ6 (^2013162).
особенности этиологии и патогенеза вргн и соматической патологии, ассоциированной с ней
В этиологическом плане ВРГН — это в первую очередь мультифакторный врожденный порок развития, ассоциированный с воздействием средовых, генно-средовых и генетических факторов. Причинами развития ВРГН могут быть: более зрелый возраст родителей (мать старше 35 лет), соматические заболевания и оппортунистические инфекции у матери (краснуха, цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз и др.), влияние ионизирующей радиации и электромагнитных полей, действие некоторых лекарственных веществ (гормоны, жаропонижающие, те-трациклины, противосудорожные препараты и др.), многие химические вещества, применяемые в быту (ядохимикаты, бензин, формальдегид, кислоты и др.), а также такие тератогенные факторы, как алкоголь и никотин [2-8].
Действие повреждающих факторов особенно значимо в критические периоды внутриутробного развития, когда в процессе интенсивного формирования челюстно-лицевой области наблюдается наиболее высокая активность энергетического обмена в клетках. Таким критическим периодом являются 6-8-я недели эмбриогенеза. Данные эмбрионального развития челюстно-лицевой области у плода свидетельствуют о тесных взаимоотношениях ротовой полости, языка, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), бронхолегоч-ной, иммунной и эндокринной систем. В конце 1-го месяца гестационного периода формируется ротовая впадина, из которой впоследствии образуются передняя доля гипофиза, часть ротовой полости, нёбная и глоточная миндалины. На 2-м месяце формируется жаберный аппарат, производными структурами которого являются слуховые трубы, среднее ухо, воронки миндалин, происходит закладка пара-щитовидных, щитовидной и вилочковой желез [1-3, 5, 7, 12].
При ВРГН, являющейся следствием эмбриофетопатии, изменения анатомо-топографических структур нёба и носоглотки сопровождаются развитием гипертрофии корня языка, нарушениями со стороны евстахиевой трубы и среднего уха, расстройствами функций сосания, глотания, дыхания, слуха и речи. У многих детей при этом определяется патология иммунной, бронхолегочной и нервной систем, а также ЖКТ [2, 3, 11-13].
Под влиянием тератогенных факторов изменяется активность «скрытых» эпигенетических механизмов, что может привести к стабильным, наследуемым (потенциально обратимым) изменениям экспрессии генов с последующим формированием функциональных и морфологических нарушений. С годами неблагоприятный генетический груз накапливается, наследственная предрасположенность нарастает, так как увеличивается количество носителей этой патологии [14, 15].
Врожденные дефекты лица и нёба могут сочетаться с пороками развития других органов и систем организма. У многих пациентов с ротолицевыми расщелинами имеются сочетанные аномалии, что позволяет диагностировать у них определенные синдромы множественных врожденных пороков развития (МВПР). В современной литературе описано более 700 синдромов МВПР, включающих орофациальные расщелины. Одной из наиболее частых причин МВПР человека считаются мутации на уровне гена или хромосомы. Наследственные врожденные пороки в большинстве случаев связаны с генными мутациями (18%). На долю хромосомных мутаций приходится всего 7-8% [16].
По данным О.Е. Талицкой [17], имеется определенная возрастная последовательность развития патологических изменений в висцеральных системах человека, отражающая онтогенетические закономерности. Чем меньше ребенок, тем чаще и заметнее у него проявляются дефекты пищеварительной системы (наиболее древней в филогенетическом плане). По мере взросления ребенка и созревания его висцеральных систем созревает и чувствительность к повреждающим воздействиям в филогенетически более молодых системах, что выражается в изменении характера доминирующих симптомов. Клинические проявления, связанные с иерархически более молодыми системами, становятся наиболее демонстративными.
По данным литературы и нашим данным [9, 12], у 7085% детей с ВРГН отмечаются признаки перинатальной энцефалопатии, протекающей в большинстве случаев с синдромами внутричерепной гипертензии и повышенной нервно-рефлекторной возбудимости. При исследовании цитоархитектоники коры головного мозга у детей с перинатальной энцефалопатией обнаружены значительные изменения пространственной организации пре-центральной области коры головного мозга, признаки интенсивного развития ассоциативных областей и полей неокортекса [18]. Можно предположить, что зоны мозга, ответственные за двигательные функции, отстают в своем развитии («неврологический дефицит» по А.Г. Приты-ко [19]) за счет нарушения процесса эмбриогенеза. Корреляционная взаимосвязь анатомических структур мозга с лицевыми структурами часто является причиной нервно-психических расстройств у детей с ВРГН. По данным И.А. Чистоградовой [20], у таких детей отмечается снижение уровня социальной адаптации, нарушение эмоционального развития, формирование негативной самооценки, трудностей коммуникации. В связи с этим для улучшения качества жизни детей с ВРГН необходимо создание специальной образовательной программы, направленной на своевременную коррекцию нервно-психических расстройств.
В результате исследования вегетативного гомеостаза с помощью кардиоинтервалографии у 90% детей с ВРГН, по нашим данным [12], определяется синдром вегетатив-
ной дистонии: симпатикотонического типа — в 15% случаев, ваготонического — в 65%, смешанного — в 20%. Ваго-тонический и смешанный типы наблюдались в основном у детей с проявлениями внутричерепной гипертензии.
Данные литературы и наши наблюдения [12] свидетельствуют о том, что у детей с пороками развития че-люстно-лицевой области, по сравнению с детьми общей популяции, в 3-4 раза чаще встречается гиперплазия ви-лочковой железы, в 2 раза чаще отмечаются заболевания ОРВИ, которые в 2,5-3 раза чаще осложняются синуситами, лимфаденитами, бронхитами (в основном обструктив-ными), пневмониями. ОРВИ и отмеченные осложнения часто связаны с нарушением микробиологического статуса носоглотки в результате дезэмбриогенетически обусловленной иммунологической недостаточности. Указанные заболевания отягощают функции дыхания, речи, слуха и приема пищи.
По нашему мнению, гиперплазия вилочковой железы у детей с ВРГН является проявлением эмбриофетопатии, при которой нарушается генетически запрограммированный процесс формирования органов и систем организма, что становится причиной развития хронического стресса. Доказано, что для хронического стресса характерны эрготропная и трофотропная стадии [21]. Тимомега-лия — это проявление трофотропной стадии хронического стресса, при которой имеется преобладание активности анаболических процессов. Высокая активность анаболических реакций в данной ситуации, безусловно, имеет определенное адаптационно-компенсаторное значение. Возможно, что таким способом организм препятствует развитию гипотрофии. Однако при этом на фоне усиленного образования анаболических гормонов (инсулина и минералокортикоидов) заметно повышается образование лимфоидной ткани при одновременном формировании гипоплазии некоторых эндокринных желез. Из-за повышенного синтеза минералокортикоидов у этих детей ослаблена продукция глюкокортикоидов, что обусловливает высокий риск развития у них надпо-чечниковой недостаточности. В связи с вышеизложенным мы назначаем детям с выраженной гиперплазией вилочковой железы глюкокортикоидные препараты в поддерживающих дозах за 1-2 дня до операции и в течение 1-2 дней после операции, в терапевтических дозах — в день операции.
При гиперплазии лимфоидной ткани (явление лимфа-тизма) отмечается нарушение всех показателей Т-клеточ-ного иммунитета. Из-за нарушения функции иммуноком-петентных клеток возникают аллергические проявления клеточного типа, нарушения биоценоза ороназофаринге-альной области и кишечника, частые респираторные заболевания верхних и нижних дыхательных путей.
Результаты исследования процессов развития челюст-но-лицевой области у плода свидетельствуют о тесной взаимосвязи ротовой полости, ЖКТ, органов дыхания с эндокринной и иммунной системами. В связи с этим у детей с челюстно-лицевыми отклонениями отмечается нарушение функции иммунокомпетентных клеток, изменение биоценоза ороназофарингеальной области, кишечника, увеличение инфекционного индекса.
При исследовании микрофлоры ороназофарингеаль-ной области у детей с ВРГН наиболее часто определяется повышенное содержание золотистого стафилококка, энте-робактерий, грибов рода Candida на фоне практического
отсутствия лактобацилл и значительного снижения количества бифидобактерий. Аналогичные результаты получены и при исследовании микрофлоры кишечника (патогенный стафилококк, энтеробактерии, протей, грибковая флора на фоне дефицита лакто- и бифидобактерий).
Кроме всего, ВРГН сопровождается не только выраженным эстетическим недостатком, но и целым рядом функциональных и морфологических изменений [9, 12]. Вследствие отсутствия естественного барьера между полостью рта и носом и отсутствия отрицательного внутри-ротового давления пища во время кормления постоянно попадает из полости рта в носовую полость. Это вызывает раздражение слизистой оболочки носа и носоглотки, развитие очагов хронической инфекции в виде фарингита, хронического тонзиллита, евстахиита, отита, синуситов с формированием гипертрофии носовых раковин и аденоидов. При евстахиите и отите появляется риск нарушения слуха. Из-за сообщения полостей носа и рта у этих детей дыхание частое и поверхностное. Такое дыхание приводит к ослаблению дыхательной мускулатуры и уменьшению жизненной емкости легких. Отмеченные изменения, связанные с ВРГН, предрасполагают к развитию воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей и легких. Наличие у детей с ВРГН хронического ринита, аденоиди-та, тонзиллита, синуситов, в значительной степени ассоциированных с гиперплазией вилочковой железы и нарушением лимфотока, очень часто приводит к развитию постназального затека. Последний является одним из факторов риска развития бронхопневмопатии. Бронхопневмо-патия, в свою очередь, предрасполагает к формированию хронических бронхолегочных заболеваний, таких как бронхиальная астма, а в более старшем возрасте — хроническая обструктивная болезнь легких.
К предрасполагающим факторам у этих детей, кроме отмеченных выше, следует добавить недостаточность му-коцилиарного клиренса, низкий уровень противоинфекци-онной защиты, изменение иммунологической реактивности. Комплекс указанных факторов обусловливает развитие оксидативного стресса, характеризующегося признаками энергетической недостаточности, накоплением продуктов перекисного окисления липидов, недоокисленных продуктов обмена веществ.
При определении типов неспецифических адаптационных реакций по Д.Х. Гаркави и соавт. мы в своей работе [21] установили, что у детей с челюстно-лицевой патологией в большинстве случаев встречаются реакции повышенной активации и переактивации (увеличение количества лимфоцитов до 50% и больше по сравнению с нормальными возрастными значениями). Реакцию переактивации мы рассматриваем в качестве маркера трофотропной стадии хронического стресса. На фоне присоединившейся ОРВИ количество лимфоцитов становится меньше возрастной нормы (адаптационная реакция стресса по Д.Х. Гаркави). Безусловно, здесь речь идет об остром стрессе.
При хронических заболеваниях бронхолегочной системы практически всегда возникают нарушения гемодинамики малого круга кровообращения с развитием легочной гипертензии. В основе патогенеза последней, по мнению многих авторов, лежит нарушение функции эндотелия. По современным представлениям, эндотелий играет самостоятельную роль в регуляции сосудистого тонуса. Его можно рассматривать как «сердечно-сосу-
дистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями» [22, 23]. Нарушение функции эндотелия ассоциировано с оксида-тивным стрессом, возникающим при хронических брон-холегочных заболеваниях на фоне хронической гипоксии.
Роль дисплазии соединительной ткани в развитии ВРгн и сопутствующей соматической патологии
Согласно теории миграции мезодермы развитие ВРГН напрямую связано с нарушением закладки и дифферен-цировки соединительнотканных элементов в процессе эмбриогенеза [24, 25]. То есть наличие указанной патологии у детей — следствие дисплазии соединительной ткани (ДСТ) (табл. 1).
Следует подчеркнуть, что соединительная ткань — это основа конституции организма человека. Она присутствует в разных состояниях: твердом (костная ткань), гелеобраз-ном (хрящевая), волокнистом (связки) и жидком (кровь и лимфа). При нарушении структуры и состава этой ткани возникают условия для развития полиорганной патологии. У детей с ДСТ чаще, чем у детей группы сравнения, отмечаются заболевания нервной, сердечно-сосудистой и мочеполовой систем, ЖКТ, опорно-двигательного аппарата, в частности шейного отдела позвоночника. В большей степени у них уменьшается минеральная плотность костной ткани [10-16]. По данным А.В. Баландиной [25], у детей с ВРГН, по сравнению с детьми без этого порока развития, отмечается более высокая частота внешних признаков ДСТ: в области головы — в 7,6 раза, в области туловища — в 4,6 раза, в области конечностей — примерно в 3 раза. У детей с ВРГН в 5 раз чаще наблюдаются проявления ДСТ со стороны сердечно-сосудистой системы в виде разрастания соединительной ткани, развития микроциркуляторных нарушений, дистрофических изменений кардиомиоцитов. В тканях верхней губы на стороне расщелины имеются признаки дезорганизации соединительной ткани (дистрофические изменения мышечных волокон, частичное их замещение соединительнотканными структурами с развитием очагового склероза).
Основная суть патогенеза ДСТ заключается в митохон-дриальной дисфункции, ассоциированной с нарушением обмена веществ и недостаточным образованием энергии в митохондриях. В связи с этим при ДСТ, модулирующей течение многих соматических заболеваний, в органах и тканях с высокими энергетическими потребностями возникают значительные нарушения энергетического обмена с признаками окислительного стресса, гипоксии, лактат-ацидоза [26-28].
Причиной ДСТ может быть не только митохондри-альная метаболическая патология, но и митохондриаль-ная цитопатия, для которой характерны структурные изменения митохондрий: вакуолизация, разрушение внутренней структуры вплоть до полного исчезновения крист, накопление микрокальцификатов в клетках всех слоев микрососудов. Такие изменения в фибробластах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки сопровождаются формированием неполноценных коллагеновых и эластических волокон, являющихся непосредственным признаком ДСТ. Митохондриальная цитопатия, ассоциированная с диспластическими изменениями в артериальных стенках, может быть причиной их диссекции (расслоения) [29-31].
В последние годы большое внимание привлекают к себе матриксные металлопротеиназы (ММП) — семейство Zn- и Са-зависимых эндопептидаз, способных расщеплять все компоненты внеклеточного матрикса соединительной ткани, клеточных поверхностных белков и базаль-ных мембран [32, 33]. ММП локализуются в основном в эндоплазматическом ретикулуме, плазматических мембранах, митохондриях, цитоплазме. Они принимают участие как в физиологических процессах (морфогенез, эмбриогенез), так и в патологических (формирование ДСТ, развитие воспалительного процесса, злокачественный рост). Их влияние на развитие ДСТ в основном связано с деградацией коллагена, эластина и протеогликанов. Эти изменения способствуют повышению проницаемости сосудистой стенки и тем самым увеличению риска развития диссекции артерий.
По мнению А.Э. Марданова и соавт. [32, 33], участие ММП в формировании ВРГН не вызывает сомнения и подтверждается данными их исследования. Авторы установили достоверное повышение активности ММП-2 и ММП-3, тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 2 (ТИМП-2) и трансформирующего фактора роста р2 (TGF-p2) в мягких тканях зоны патологии (зоны расщелины губы и нёба) по сравнению со здоровыми тканями. Изменение активности ММП, ТИМП, TGF-p2 в мягких тканях, в зоне патологии двусторонней расщелины губы и нёба были более выраженными, чем в зоне патологии частичной расщелины губы. Это свидетельствует о зависимости их активности от тяжести патологического процесса. Полученные данные аргументируют необходимость раннего хирургического вмешательства (на первом месяце жизни), которое положительно влияет на регенерацию послеоперационных тканей. Повышение эффективности хирургического лечения детей с ВРГН невозможно без научно обоснованного педиатрического обеспечения, привлечения специалистов различных
Таблица 1. Выраженность ДСТ у детей с ВРГН [24]
Table 1. The severity of connective tissue dysplasia in children with congenital cleft lip and palate [24]
Степень выраженности дисплазии соединительной ткани (число стигм) Severity of connective tissue dysplasia (number of stigmas) Дети с ВРГН (n=102), абс. (%) Children with congenital cleft lip and palate (n=102), n (%) Дети без ВРГН (n=42), абс. (%) Children without congenital cleft lip and palate (n=42), n (%)
В пределах нормы / Normal (0-3) 0 34 (80,9)
Умеренная / Moderate (4-6) 0 8 (19,1)
Выраженная / Severe (7-9) 76 (74,5) 0
Крайне выраженная / Extremely severe (>10) 26 (25,5) 0
профилей. При подготовке к хирургическому вмешательству рекомендуется применять препараты магния (особенно при индексе Ca/Mg больше 1,6), фолиевой кислоты, омега-3 жирных кислот.
Актуальность этой проблемы повышается в связи с доказанной необходимостью оперативного лечения детей в более раннем возрасте начиная с периода ново-рожденности [2, 11, 12, 32, 33]. Проведение первичной хейлоринопластики в неонатальном периоде позволяет в более ранние сроки нормализовать миодинамиче-ское равновесие мышц ротовой области и тем самым устранить действие деформирующего фактора на среднюю зону лица, что обусловливает более правильное формирование лицевого скелета. Восстановление анатомической целостности нёба предупреждает развитие кондуктивной тугоухости. Раннее оперативное вмешательство способствует становлению правильного дыхания, сосания, глотания и развитию речи, формированию нормального биоценоза носоглотки и «местного» секреторного иммунитета, предупреждению возникновения частых ОРВИ и хронических заболеваний носоглотки, улучшению физических параметров ребенка и т. д. Важно подчеркнуть, что при этом улучшается регенерация тканей.
Педиатрическое наблюдение за детьми с челюстно-ли-цевой патологией в процессе их подготовки к операции и в послеоперационном периоде целесообразно разделить на 3 этапа.
Первый этап — амбулаторный. В условиях поликлиники проводится клинико-лабораторное обследование детей, в котором принимают участие все необходимые специалисты. При этом выявляются сопутствующие патологические состояния и осуществляется их лечение.
Второй этап — стационарный, предоперационный. Ребенок находится под наблюдением хирургов, педиатров, невропатологов, анестезиологов. По показаниям проводится антибактериальная терапия, деконтаминация кишечника при наличии дисбиотических изменений, общеукрепляющее лечение. Все мероприятия направлены на предупреждение возможных послеоперационных осложнений.
Третий этап — этап послеоперационной реабилитации, который сначала проводится в стационаре, а затем в амбулаторных условиях. Основной задачей этого этапа является проведение восстановительных мероприятий, направленных на нормализацию жизненно важных функций.
В семьях с отягощенным анамнезом по развитию ВРГН у детей показано проведение медико-генетического консультирования по определенному диагностическому алгоритму с определением полиморфных вариантов гена LRF6 (rs2013162).
Диспансерное наблюдение после оперативного вмешательства осуществляется постоянно между хирургическими этапами и в течение 3-6 мес. после последнего, завершающего этапа. Большое внимание уделяется назначению препаратов, обеспечивающих улучшение структуры соединительной ткани при ее дисплазии. По данным литературы, развитию ДСТ способствует дефицит магния, фолиевой кислоты, оме-га-3 жирных кислот, витамина D и других витаминов [34, 35]. При дефиците магния заметно повышается суммарная активность ММП, и в связи с этим возникает
деградация коллагеновых волокон. При назначении препаратов магния и других перечисленных лекарственных средств улучшается метаболизм соединительной ткани, повышается активность синтеза в ней коллагена и других волокон.
Особую роль в метаболизме соединительной ткани играет карнитин, содержание которого в органах и тканях организма при различной патологии у детей и подростков с сопутствующей ДСТ снижается. В связи с этим у детей с ДСТ возникают признаки нарушения энергообмена, вторичной карнитиновой недостаточности, что является безусловным показанием для назначения препаратов L-карни-тина [36-38].
Об отчетливой эффективности применения препарата L-карнитина (Элькар®, ООО «ПИК-ФАРМА», Россия) сообщается в работе Л.А. Воропай и соавт. [37]. Под наблюдением авторов находились 100 детей в возрасте 12-14 лет с признаками ДСТ, пролапса митрального клапана, дисфункции вегетативной нервной системы, различных нарушений сердечного ритма и проводимости. Препарат назначался в дозе 50 мг/кг/сут сроком на 2 мес. После окончания лечения зафиксировано достоверное улучшение функции вегетативной нервной системы, процессов реполяризации в миокарде, уменьшение нарушений сердечного ритма.
Интересные данные об изменении состояния соединительной ткани после проведенного лечения получены Н.С. Антоновой и соавт. [39]. У детей в возрасте 1-17 лет с деформацией челюстно-лицевой области и сопутствующей ДСТ проводилось лечение препаратом Элькар® в суточной дозе 30-50 мг/кг в сочетании с омега-3 жирными кислотами и убидекареноном в возрастных дозировках в течение 1-1,5 мес. После курса комплексной терапии по данным оценки степени тяжести ДСТ с помощью таблицы фенотипических признаков и лабораторных показателей отмечалась клиническая стабилизация состояния детей, улучшение метаболизма костного коллагена I типа.
Заключение
Анализ литературных источников и собственных данных позволяет сделать заключение, что патогенетической сущностью ВРГН является ДСТ, возникающая в процессе эмбриогенеза. Развитие ДСТ ассоциировано с влиянием внешнесредовых и генетических факторов. ВРГН у плода формируется под воздействием внешнесредовых факторов при наличии генетической предрасположенности. В связи с этим в семьях с отягощенным анамнезом по развитию ВРГН рекомендуется проводить определение полиморфных вариантов гена IRF6 (rs 2013162). Учитывая, что ДСТ сопровождается митохондриальной недостаточностью, необходимо в комплексную терапию детей с ВРГН включать энерготропные препараты, особенно препараты L-карнитина.
Благодарность
Редакция благодарит компанию ООО «ПИК-ФАРМА» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.
Acknowledgment
The technical edition is supported by LLC "PIK-FARMA".
Литература
1. Виссарионов В.А. Устранение послеоперационных деформаций губы и носа. В кн.: Восстановительная хирургия мягких тканей че-люстно-лицевой области: руководство для врачей. Под ред. Неробее-ва А.И., Плотникова Н.А. M.: Mедицина; 1997:240-259.
2. Бельченко В.А., Притыко А.Г., Климчук О.В., Филлипов В.В. Че-репно-лицевая хирургия в формате 3D: атлас. M.: ГЭОТАР^едиа; 2010.
3. Топольницкий О.З., Дьякова С.В., Вашкевич В.П. Детская хирургическая стоматология и челюстно-лицевая хирургия. M.: ГЭОТАР-Ие-диа; 2007.
4. Исаков Л.О. Комплексная реабилитация детей с врожденными расщелинами верхней губы, нёба и профилактика их развития в Республике Саха (Якутия): автореф. дис. ... канд. мед. наук. Иркутск; 2009.
5. Губина Л.К., Красникова О.П. Ситуационный анализ частоты врожденной патологии челюстно-лицевой области и вероятные факторы риска. Детская стоматология. 2000;1-2:65-6S.
6. Симановская Е.Ю., Захарова Н.И., Еловикова А.Н., Щеглова А.П. Результаты комплексного лечения детей с врожденной расщелиной верхней губы и нёба. Ортодонтия. 2003;2:14-17.
7. Rosche C., Steinbicker V., Rose I. Incidence of facial clefts in the Magdebury region. Mund Kiefer Gesichtschir. 1998;2(1):5-10. DOI: 10.1007/s100060050019.
S. Montagnoli L.C., Barbieri M.A., Bettiol H. et al. Growth impairment of children with different types of lip and palate clefts in the first 2 years of life: a cross-sectional study. J Pediatr (Rio J). 2005;81(6):461-465. DOI: 10.2223/JPED.1420.
9. Mещерякова Т.И. Анализ генетических причин развития врожденной расщелины губы и/или нёба: автореф. дис. . канд. мед. наук. M.; 2015.
10. Корсак А.К., Боровая M^. Mедицинская реабилитация детей с врожденными расщелинами верхней губы и нёба: учебно-методическое пособие. Mинск: TMy; 200S.
11. Кугушев А.Ю. Оптимизация хирургического лечения детей с врожденной расщелиной верхней губы и нёба: автореф. дис. . канд. мед. наук. M.; 2012.
12. Неудахин Е.В., Притыко А.Г., Сулейманов А.Б. и др. Особенности патогенеза соматической патологии у детей с врожденными расщелинами губы и нёба. Qrnntum satis. 2019;1(1):30-36.
13. Costello B.J., Edwarads S.P., Clemens M. Fetal diagnosis and treatment of craniomaxillofacial anomales. J Oral Maxillofac Surg. 2008;66(10):1985-1995. DOI: 10.1016/j.joms.2008.01.042.
14. Mарков А.В. Профиль метилирования ДНК при атеросклерозе: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск; 2015.
15. Каюмова Л.Н. Характер метилирования ДНК при атопическом дерматите: автореф. дис. ... канд. мед. наук. M.; 2017.
16. Антонова Н.С. Диагностика и лечение детей с аномалиями развития и приобретенными деформациями челюстно-лицевой области и сопутствующей дисплазией соединительной ткани: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб.; 2013.
17. Талицкая О.Е. Цефалгический синдром при вегетативной дисфункции у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук. M.; 2002.
1S. Герасименко M^., Филатова Е.В., Стучилов В.А. и др. Способ лечения больных с дефектами и деформациями челюстно-лицевой области. Патент РФ № 2156147. Опубл.: 20.09.2000.
19. Притыко А.Г. Комплексное лечение и реабилитация детей с врожденной краниофациальной патологией: автореф. дис. . канд. мед. наук. M.; 1996.
20. Чистоградова И.А. Особенности формирования эмоциональной и мнестических сфер у детей с врожденной расщелиной губы и нёба. Дефектология. 2008;1:7-13.
21. Неудахин Е.В. Новые теоретические аспекты хронической стрессовой реакции у детей. Педиатрия: проблемы и перспективы. В кн.: сб. научн. трудов. Под ред. Таболина В.А. M.; 2001:77-83.
22. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relasition of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980;288:373-376. DOI: 10.1038/288373a0.
23. Булаева Н.И., Голухова Е.З. Эндотелиальная дисфункция и ок-сидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии. Креативная кардиология. 2013;1:14-22.
24. Водолацкий М.П., Евсевьева М.Е., Реквава З.А. Внешние признаки дисплазии соединительной ткани у детей с различными видами врожденной расщелины верхней губы и нёба. Вестник ВолГМУ. 2009;4(32):78-80.
25. Баландина А.В. Клиническая характеристика проявлений дис-плазии соединительной ткани у больных с врожденной расщелиной верхней губы и нёба: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ставрополь; 2011.
26. Полиорганные нарушения при дисплазиях соединительной ткани у детей. Алгоритмы диагностики. Тактика ведения. Российские рекомендации. Часть 2. Вопросы детской диетологии. 2017;15(3):47-70. DOI: 10.20953/1727-5784-2017-3-53-79.
27. Кадурина Т.И., Гнусаев С.Ф., Аббакумова Л.Н. и др. Наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани у детей: алгоритмы диагностики, тактика ведения. Проект Российских рекомендаций. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2014;93(5).
28. Иванова И.И., Гнусаев С.Ф., Коваль Н.Ю. и др. Метаболические аспекты недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012;4(1):103-111.
29. Калашникова Л.А., Сахарова А.В., Добрынина Л.А. и др. Митохон-дриальная артериопатия — причина спонтанной диссекции церебральных артерий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2010;110(4-2):3-11.
30. Калашникова Л.А. Диссекция (расслоение) церебральных артерий и ишемический инсульт. Атмосфера. Нервные болезни. 2011;2:2-5.
31. Губанова М.В., Калашникова Л.А., Добрынина Л.А. и др. Маркеры дисплазии соединительной ткани при диссекции магистральных артерий головы и провоцирующие факторы диссекции. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2017;11(4):19-28.
32. Марданов А.Э., Смирнов И.Е., Мамедов А.А. Диагностическое значение анализа матриксных металлопротеиназ у детей с врожденной расщелиной верхней губы и нёба. Российский педиатрический журнал. 2016;19(2):106-113.
33. Марданов А.Э., Мамедов А.А., Морозова Н.С. и др. Взаимосвязь уровня матриксных металлопротеиназ с различными формами расщелины губы и нёба. Медицинский алфавит. 2017;4(36):28-35.
34. Калачева А.Г., Громова О.А., Керимкулова Н.В. и др. Нарушения формирования соединительной ткани у детей как следствие дефицита магния. Лечащий врач. 2012;3:59-64.
35. Чемоданов В.В., Краснова Е.Е. Принципы медицинского сопровождения детей с дисплазией соединительной ткани. Лечащий врач. 2018;11:66-69.
36. Баедилова М.Т., Суменко В.В., Сухоруков В.С. и др. Эффективность энерготропной терапии при нарушении клеточного энергообмена у детей с пролапсом митрального клапана. Российский вестник пери-натологии и педиатрии. 2017;62(1):74- 80.
37. Воропай Л.А., Пирожкова Н.И. Эффективность элькара при дис-плазии соединительной ткани сердца у детей. Практика педиатра. 2014;9:38-40.
38. Иванова И.И., Гнусаев С.Ф., Сухоруков В.С. Опыт применения препарата L-карнитина у детей с хроническим гастродуоденитом и дис-плазией соединительной ткани. Вопросы практической педиатрии. 2018;13(6):72-78.
39. Антонова Н.С., Семенов М.Г., Кадурина Т.И. Особенности лечения детей с аномалиями развития и приобретенными деформациями че-люстно-лицевой области и сопутствующей дисплазией соединительной ткани. Институт стоматологии. 2012;1(54):86-87.
References
1. Vissarionov V.A. Elimination of postoperative deformities of the lip and nose. In the book: Reconstructive surgery of soft tissues of the maxillofacial region: a guide for doctors. Nerobeev A.I., Plotnikov N.A., eds. M.: Meditsina; 1997:240-259 (in Russ.).
2. Belchenko V.A., Prityko A.G., Klimchuk O.V, Fillipov V.V. Craniofacial Surgery in 3D Format: Atlas. M.: GEOTAR-Media; 2010 (in Russ.).
3. Topol'nitskiy O.Z., D'yakova S.V., Vashkevich V.P. Pediatric surgical dentistry and maxillofacial surgery. M.: GEOTAR-Media; 2007 (in Russ.).
4. Isakov L.O. Complex rehabilitation of children with congenital clefts of the upper lip, palate and prevention of their development in the Republic of Sakha (Yakutia): thesis. Irkutsk; 2009 (in Russ.).
5. Gubina L.K., Krasnikova O.P. Situational analysis of the incidence of congenital diseases of the maxillofacial region and probable risk factors. Detskaya stomatologiya. 2000;1-2:65-68 (in Russ.).
6. Simanovskaya Ye.Yu., Zakharova N.I., Yelovikova A.N., Shcheglova A.P. The results of complex treatment of children with congenital cleft of the upper lip and palate. Ortodontiya. 2003;2:14-17 (in Russ.).
7. Rosche C., Steinbicker V., Rose I. Incidence of facial clefts in the Magdebury region. Mund Kiefer Gesichtschir. 1998;2(1):5-10 (in German.). DOI: 10.1007/s100060050019.
8. Montagnoli L.C., Barbieri M.A., Bettiol H. et al. Growth impairment of children with different types of lip and palate clefts in the first 2 years of life: a cross-sectional study. J Pediatr (Rio J). 2005;81(6):461-465. DOI: 10.2223/JPED.1420.
9. Meshcheryakova T.I. Analysis of the genetic causes of the development of congenital cleft lip and/or palate: thesis. M.; 2015 (in Russ.).
10. Korsak A.K., Borovaya M.L. Medical rehabilitation of children with congenital clefts of the upper lip and palate: teaching aid. Minsk: GMU; 2008 (in Russ.).
11. Kugushev A.Yu. Optimization of surgical treatment of children with congenital cleft of the upper lip and palate: thesis. M.; 2012 (in Russ.).
12. Neudakhin Ye.V., Prityko A.G., Suleymanov A.B. et al. Features of the pathogenesis of somatic pathology in children with congenital clefts of the lip and palate. Quntum satis. 2019;1(1):30-36 (in Russ.).
13. Costello B.J., Edwarads S.P., Clemens M. Fetal diagnosis and treatment of craniomaxillofacial anomales. J Oral Maxillofac Surg. 2008;66(10):1985-1995. DOI: 10.1016/j.joms.2008.01.042.
14. Markov A.V. DNA methylation profile in atherosclerosis: thesis. Tomsk; 2015 (in Russ.).
15. Kayumova L.N. The nature of DNA methylation in atopic dermatitis: thesis. M.; 2017 (in Russ.).
16. Antonova N.S. Diagnostics and treatment of children with developmental anomalies and acquired deformities of the maxillofacial region and concomitant connective tissue dysplasia: thesis. SPb.; 2013 (in Russ.).
17. Talitskaya O.Ye. Cephalgic syndrome in autonomic dysfunction in children: thesis. M.; 2002 (in Russ.).
18. Gerasimenko M.Yu., Filatova Ye.V., Stuchilov V.A. et al. A method of treating patients with defects and deformities of the maxillofacial region. Patent RF No2156147. Published: 20.09.2000 (in Russ.).
19. Prityko A.G. Complex treatment and rehabilitation of children with congenital craniofacial pathology: thesis. M.; 1996 (in Russ.).
20. Chistogradova I.A. Features of the formation of emotional and mnestic spheres in children with congenital cleft lip and palate. Defektologiya. 2008;1:7-13 (in Russ.).
21. Neudakhin Ye.V. New theoretical aspects of chronic stress response in children. Pediatrics: Problems and Prospects. In: collection of scientific papers. Ed. Tabolin V.A. M.; 2001:77-83 (in Russ.).
22. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relasition of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980;288:373-376. DOI: 10.1038/288373a0.
23. Bulaeva N.I., Golukhova E.Z. Endothelial dysfunction and oxidative stress: a role in the development of cardiovascular pathology. Kreativnaya kardiologiya. 2013;1:14-22.
24. Vodolatski M.P., Evsevieva M.Ye., Rekvava Z.A. External attributes of dysplasia of connective tissue in children with various congenital cleft of upper lip and palate. Vestnik VolGMU. 2009;4(32):78-80 (in Russ.).
25. Balandina A.V. Clinical characteristics of the manifestations of connective tissue dysplasia in patients with congenital cleft of the upper lip and palate: thesis. Stavropol'; 2011 (in Russ.).
26. Multiple organ disorders in connective tissue dysplasia in children. Diagnostic algorithms. Lead tactics. Russian recommendations. Part 2. Voprosy detskoy diyetologii. 2017;15(3):47-70 (in Russ.). DOI: 10.20953/1727-5784-2017-3-53-79.
27. Kadurina T.I., Gnusaev S.F., Abbakumova L.N. et al. Hereditary and multifactorial connective tissue disorders in children: diagnostic algorithms, management tactics. Draft Russian Recommendations. Pediatrics. Journal named after G.N. Speransky. 2014;93(5) (in Russ.).
28. Ivanova I.I., Gnusayev S.F., Koval' N.Yu. et al. Metabolic aspects of undifferentiated connective tissue dysplasia in children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii. 2012;4(1):103-111 (in Russ.).
29. Kalashnikova L.A., Sakharova A.V., Dobrynina L.A. et al. Metochondrial arteriopathy is the cause of spontaneous dissection of cerebral arteries. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. Spetsvypuski. 2010;110(4-2):3-11 (in Russ.).
30. Kalashnikova L.A. Dissection (dissection) of cerebral arteries and ischemic stroke. Atmosfera. Nervnyye bolezni. 2011;2:2-5 (in Russ.).
31. Gubanova M.V., Kalashnikova L.A., Dobrynina L.A. et al. Markers of connective tissue dysplasia during dissection of the main arteries of the head and dissection provoking factors. Annaly klinicheskoy i eksperimental'noy nevrologii. 2017;11(4):19-28 (in Russ.).
32. Mardanov A.E., Smirnov I.Ye., Mamedov A.A. Diagnostic value of the analysis of matrix metalloproteinases in children with congenital cleft of the upper lip and palate. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2016;19(2):106-113 (in Russ.).
33. Mardanov A.E., Mamedov A.A., Morozova N.S. et al. Relationship between the level of matrix metalloproteinases and various forms of cleft lip and palate. Meditsinskiy alfavit. 2017;4(36):28-35 (in Russ.).
34. Kalacheva A.G., Gromova O.A., Kerimkulova N.V. et al. Disorders of the formation of connective tissue in children as a consequence of magnesium deficiency. Lechashchiy vrach. 2012;3:59-64 (in Russ.).
35. Chemodanov V.V., Krasnova Ye.Ye. Principles of medical support for children with connective tissue dysplasia. Lechashchiy vrach. 2018;11:66-69 (in Russ.).
36. Baedilova M.T., Sumenko V.V., Sukhorukov V.S. and others. The effectiveness of energotropic therapy in violation of cellular energy exchange in children with mitral valve prolapse. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2017;62(1):74-80 (in Russ.).
37. Voropay L.A., Pirozhkova N.I. The efficacy of elkar for dysplasia of the connective tissue of the heart in children. Praktika pediatra. 2014;9:38-40 (in Russ.).
38. Ivanova I.I., Gnusaev S.F., Sukhorukov V.S. Experience of using the L-carnitine preparation in children with chronic gastroduodenitis and connective tissue dysplasia. Practical issues of pediatrics. 2018;13(6):72-78 (in Russ.).
39. Antonova N.S., Semenov M.G., Kadurina T.I. Features of the treatment of children with developmental anomalies and acquired deformities of the maxillofacial region and concomitant connective tissue dysplasia. Institut stomatologii. 2012;1(54):86-87 (in Russ.).
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Неудахин Евгений Васильевич — д.м.н, профессор, заслуженный врач РФ, главный научный сотрудник ГБУЗ «НПЦ спец. мед. помощи детям ДЗМ»; 119620, Россия, г. Москва, ул. Авиаторов, д. 38; ORCID Ю 0000-0002-9124-1306. Притыко Андрей Георгиевич — д.м.н., профессор, академик РАЕН, заслуженный врач РФ, директор ГБУЗ «НПЦ спец. мед. детям ДЗМ»; 119620, Россия, г. Москва, ул. Авиаторов, д. 38; ORCID Ю 0000-0001-8899-4107. Мещерякова Татьяна Ивановна — к.м.н., ведущий научный сотрудник, генетик ГБУЗ «НПЦ спец. мед. помощи детям ДЗМ»; 119620, Россия, г. Москва, ул. Авиаторов, д. 38; ORCID Ю 0000-0002-5970-565Х.
Сулейманов Александр Бекирович — к.м.н., заведующий отделением челюстно-лицевой хирургии ГБУЗ «НПЦспец. мед. помощи детям ДЗМ»; 119620, Россия, г. Москва, ул. Авиаторов, д. 38; ORCID Ю 0000-0002-0339-934Х. Кугушев Александр Юрьевич — ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCD Ю 0000-0002-6881-7709. Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 01.10.2021. Поступила после рецензирования 26.10.2021. Принята в печать 22.11.2021.
ABOUT THE AUTHORS:
Evgeniy V. Neudakhin — Dr. Sc. (Med.), Professor, Honorary Doctor of Russian Federation, chief researcher, Research Practical Center for Children's Specialized Medical Care; 38, Aviatorov str., Moscow, 119620, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9124-1306.
Andrey G. Prityko — Dr. Sc. (Med.), Professor, Member of the RANS, Honorary Doctor of Russian Federation, Director, Research Practical Center for Children's Specialized Medical Care; 38, Aviatorov str., Moscow, 119620, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8899-4107.
Tatyana I. Meshcheryakova — C. Sc. (Med.), leading researcher, Research Practical Center for Children's Specialized Medical Care; 38, Aviatorov str., Moscow, 119620, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5970-565Ä. Aleksandr B. Suleimanov — C. Sc. (Med.), head of the Department of Maxillofacial Surgery, Research Practical Center for Children's Specialized Medical Care; 38, Aviatorov str., Moscow, 119620, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0339-934Ä.
Aleksandr Yu. Kugushev — Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-68817709.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property
interest in any material or method mentioned. There is no
conflict of interests.
Received 01.10.2021.
Revised 26.10.2021.
Accepted 22.11.2021.
Раствор для приема внутрь 300 мг/мл
© Увеличивает образование энергии в клетках
с Повышает эффективность терапии заболеваний, сопровождающихся энергодефицитом, тканевой гипоксией, оксидативным стрессом
о Может применяться у детей с рождения
www.elkar.ru
www.pikfarma.ru
т
пи к-шарма
