CC BY
3
УДК 616.423-006 DOI 10.24412/2220-7880-2024-1-87-90
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛИМФОМЫ БЕРКИТТА: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Яшин С. С., Меликджанян М. В., Юнусова Ю. Р., Степанова С. А., Маслова А. И.
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия (443099, г. Самара, ул. Чапаевская, 89), e-mail: info@samsmu.ru
Лимфома Беркитта (ЛБ) представляет интерес с точки зрения как патологической физиологии и патологической анатомии, так и клинической медицины. Развитие заболевания зависит от экспресии гена MYC, который расположен на хромосоме 8q24 и регулирует пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток, также он кодирует белок с-MYC. Сверхэкспрессия с-MYC приводит к быстрому увеличению клеток ЛБ. Важным фактором в патогенезе ЛБ является транскрипционный фактор TCF-3. Усовершенствованные технологии с высокой пропускной способностью, подходящие для использования на биопсиях тканей, формированных формалином, парафином позволили оценить последовательности ДНК, паттерны экспрессии РНК, изменения числа копий на уровне всего генома. Лимфома Беркитта является высокоагрессивной, быстро растущей В-клеточной неходжкинской лимфомой, с высокими темпами пролиферации клеток и высоким уровнем апоптоза. ВОЗ выделяет несколько подтипов, включая спорадические, эндемические и иммунодефицитные формы. Целью данной статьи является обзор литературы по этиологии, механизму развития заболевания и диагностике ЛБ. Таким образом, в данном обзоре будут освещены возможное влияние вирусов, ассоциированных с опухолью ЛБ, и новые возможности терапевтического лечения.
Ключевые слова: лимфома Беркитта, вирус Эпштейна-Барр, ген MYC.
PATHOGENETIC FEATURES OF BURKITT'S LYMPHOMA: LITERATURE REVIEW
Yashin S. S., MelikdzhanyanM. V., Yunusova Yu. R., Stepanova S. A., Maslova A.I.
Samara State Medical University, Samara, Russia (443099, Samara, Chapaevskaya St., 89), e-mail: info@samsmu.ru
Burkitt's lymphoma (LB) is of interest from the point of view of pathological physiology and pathological anatomy, as well as clinical medicine. The development of the disease depends on the expression of the MYC gene, which is located on chromosome 8q24 and regulates cell proliferation, differentiation and apoptosis, it also encodes the c-myc protein. Overexpression of c-myc leads to a rapid increase of LB cells. An important factor of the pathogenesis LB is the transcription factor TCF - 3. Advanced technologies with high throughput, suitable for use on biopsies of tissues formed with formalin, paraffin, made it possible to evaluate DNA sequences, RNA expression patterns, changes in the number of copies at the level of the entire genome. Burkitt lymphoma is a highly aggressive, rapidly growing B-cell non-Hodgkin's lymphoma associated with high rates of cell proliferation and high levels of apoptosis. WHO identifies several subtypes, including sporadic, endemic and immunodeficient forms. The purpose of this article is to review the literature on the etiology, mechanism of development and evaluation of LB. Thus, this review highlights the possible influence of viruses associated with the Lb tumor and new methods of therapeutic treatment.
Keywords: Burkitt's lymphoma, Epstein - Barr virus, MYC gen.
Введение
Лимфома Беркитта (ЛБ) является высокоагрессивной, быстро растущей В-клеточной неходжкинской лимфомой, характеризующейся транслокацией и дис-регуляцией протоонкогена МУС.
ЛБ была впервые описана доктором Денисом Беркиттом, ирландским хирургом, который работал на колониальную медицинскую службу в Уганде. Он отметил высокую частоту быстрорастущих опухолей, поражающих челюсти африканских детей в эндемичных районах малярии. В то время доктор Бер-китт описал опухоль как форму саркомы [1]. Три года спустя опухоль была гистологически признана злокачественной лимфомой Беркиттом и О'Конором, когда они изучали серию случаев с участием экстранодаль-ных участков у африканских детей, которые разделяли географическое распределение, гистологические особенности и высокую частоту поражения челюсти [2].
За последние годы заболеваемость ЛБ возросла в эндемичных районах Африки, перекрываясь с эпидемией ВИЧ и малярии в регионе. Этот обзор направлен на обеспечение текущего состояния понимания эпидемиологии и этиологии ЛБ.
Эпидемиология
В классификации Всемирной организации здравоохранения описаны три клинических варианта ЛБ: эндемический, спорадический и иммунодефицит-ас-социированный типы.
Эндемический тип встречается чаще всего в малярийном поясе экваториальной Африки. Возникает чаще всего у детей, в соотношении мальчиков и девочек 2:1. В патологический процесс при этом вовлекаются кости черепа (в частности лицевого отдела), желудочно- кишечный тракт, яичники [3]. При этом варианте роль вируса Эпштейна - Барр (ВЭБ) составляет решающую роль, так как у всех пациентов опухолевые
клетки ВЭБ - положительные [4]. Вирус не переносится насекомыми, но была выявлена роль Plasmodium falciparum. Стоит отметить, что роль малярийной инфекции в патогенезе остается невыясненной, но отслеживается тенденция увеличения заболеваемости в районах с интенсивной малярийной инфекцией [5].
Спорадическая ЛБ встречается в социально развитых странах, ежегодно регистрируется 1200 случаев у пациентов примерно 42 лет [6]. Чаще всего происходят экстранодальные поражения, преимущественно в желудочно-кишечном тракте, ЦНС и костном мозге. Главное отличие от эндемического типа заключается в том, что при спорадическом варианте выявление ВЭБ происходит только в 20% случаев.
В эндемическом и спорадическом варианте ЛБ были выявлены общая транслокация t (8; 14) и последующая перегруппировка и сверхэкспрессия c-MYC, но при этом рекомбинации между JH и DH при эндемическом типе были выявлены 14q32 с удаленной 5'c-MYC рекомбинацией, тогда как при спорадическом варианте они были индентифицированы с близкой 5'c-MYC рекомбинацией. Данный факт не означает, что эти варианты однородны и не связаны, в практике ЛБ представляет собой смесь молекулярных типов и их вероятность возникновения, и развитие зависит от факторов окружающей среды [7].
Иммунодефицит-ассоциированный тип встречается у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также у лиц с первичным иммунодефицитом. Диагноз лимфомы Беркитта у ВИЧ-положительного пациента является первым критерием в постановке СПИДа [8]. Отмечается сходство этого варианта с эндемическим типом ЛБ, так как ВИЧ-инфекция, так же, как и малярийная инфекция, приводит к активации поликлональных В-клеток и допускает плохо контролируемую пролиферацию ВЭБ-положительных В-клеток. Эта генетическая нестабильность также приводит к аберрации c-MYC [7, 9].
Патогенез и гистология
ЛБ происходит из B-клеток зародышевого центра. Развитие заболевания зависит от экспрессии гена MYC, который расположен на хромосоме 8q24 и регулирует пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток, также он кодирует белок с-MYC. Cверхэкспрессия с-MYC приводит к быстрому увеличению клеток ЛБ.
Важным фактором в патогенезе ЛБ является транскрипционный фактор TCF-3. TCF-3 является определяющим регулятором транскрипции ЛБ и нормальных центробластов. Гены-мишени TCF-3 диктуют развитие ЛБ. TCF-3 непосредственно трансактивирует CCND3, тем самым способствуя прогрессированию клеточного цикла. Он также индуцирует экспрессию IG, подавляя PTPN6, тем самым способствуя передаче сигналов B-клеточного рецептора (BCR) [10].
Гистологически при классическом варианте ЛБ наблюдается равномерная пролиферация, клетки среднего размера с одним или несколькими мелкими базофильными ядрышками. В клетках умеренное количество базофильной цитоплазмы. При фиксации формалином может наблюдаться небольшая ретракция цитоплазмы, приводящая к квадратным краям между соседними клетками. Отмечаются многочисленные липидные вакуоли в мазках и сенсорных препаратах. Отличительной чертой ЛБ является наличие «звездного неба», видимого при маломощном увеличении. Этот внешний вид создается многочисленными макрофага-
ми, содержащими фагоцитированные фрагменты опухолевых клеток как следствие быстрой пролиферации и высокой скорости апоптоза.
При иммуногистохимическом исследовании злокачественные клетки положительны для CD20, CD10, BCL6, CD79a, HLA-DR, CD45 и отрицательны для CD5, BCL2, TdT, CD23 [11, 12]. Высокая скорость пролиферации подтверждается экспрессией Ki67 ~ 100%. Неопластические клетки демонстрируют диффузный монотонный характер роста, высокое количество митозов, а также высокую фракцию апоптоза [3, 13-15].
Диагностика
Для установления диагноза «лимфома Беркитта» специалисту необходимо воспользоваться рекомендациями по диагностике злокачественных лимфопроли-феративных новообразований. В некоторых случаях (например, если у пациента наблюдаются специфический асцит, плеврит или поражение костного мозга) не исключается возможность установления диагноза по результатам морфологического, цитогенетическо-го и иммунофенотипического исследований клеток опухолей [16].
Обязательным методом для диагностики ЛБ является флюоресцентная гибридизация in situ (FISH). В основе метода лежит выявление в клеточных структурах нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) при помощи флуоресцентно-меченых зондов [17]. Диагностика ЛБ зависит от преимущественного поражения. Например, при поражении желудка методами диагностики, в совокупности с основными методами (гистологическими, иммуногистохимическим и цитогенетическим исследованием), являются ФГДС и КТ. Пациенту необходимо выполнить нейровизуализацию и люмбальную пункцию (для цитологического исследования ликво-ра) [18]. При ЛБ c преимущественным поражением сердца следует обращать внимание на тот факт, что ранняя диагностика затруднена и в 50-80% случаев, когда пациенту ставят точный диагноз, у него уже имеются метастазы. С помощью ЭхоКГ возможно выявить опухолевидные образования, их подвижность и инвазивность, дополнительно проводятся мульти-спиральная КТ и МРТ, проводят биопсию, наряду со стандартными методами для выявления ЛБ [19].
Большую клиническую проблему составляют казуистические локализации ЛБ, составляющие менее 5% всех опухолевых локализаций, - селезенка, легкие, тимус. Перспективным направлением в диагностировании лимфомы Беркитта экстранодальной локализации является ультразвуковая диагностика. Чувствительность ультразвукового исследования в выявлении злокачественной патологии при поражении медиасти-нальных узлов составляет 93%, парааортальных - 97%, паратрахеальных - 87%, тела матки - 91,4% [20].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика ЛБ должна проводиться относительно других B-клеточных лимфом, особое внимание стоит уделить диффузной крупноклеточной B-лимфоме (DLBCL). Этот вопрос наиболее актуален для взрослых лиц, так как у них по сравнению с детьми чаще всего встречаются атипичные варианты ЛБ, которые имеют морфологические особенности, близкие к DLBCL. Более сложной диагностику ЛБ делает то, что c-myc иногда сверхэкспрессируется в DLBCL, так как от 5% до 15% случаев DLBCL содержат эту перестройку [3]. Также было проведено исследование по сравнению окрашивания маркера
Кл-67 при DLBCL и ЛБ, в результате которого было выявлено, что индекс мечения Ю-67 может служить очень чувствительным и специфичным маркером для дифференциации (чувствительность 98,1% и специфичность 100,0%) [21].
Лечение
ЛБ является очень высокочувствительным заболеванием к химиотерапии и была одним из первых видов рака, при котором лечение было достигнуто только с помощью химиотерапии. Даже в локализованных случаях хирургическое вмешательство обычно не проводится, если только осложнения заболевания не требуют оперативного хирургического вмешательства, например, в случаях кишечной непроходимости [22]. Подход к терапии при различных подтипах ЛБ аналогичен. В 1996 году врачи из Национального института рака опубликовали свой опыт применения циклофосфамида, доксорубицина, винкристина, метотрексата, ифосфамида, цитарабина и этопозида (КОДОКС-М и ИВАК) [23]. Пациентов с заболеванием низкого риска, определяемым как один участок заболевания размером <10 см с нормальным ЛДГ или полностью хирургически резецированным заболеванием брюшной полости, лечили 3 циклами КОДОКС-М. Все остальные пациенты (высокого риска) получали 2 курса чередующихся КОДОКС-М и ИВАК. Токсичность была преимущественно тяжелой, приводящей к резкой миелосупрессии.
Многие современные схемы включают использование ритуксимаба, часто начиная со второго цикла, чтобы минимизировать побочные эффекты терапии. Профилактика осложнений со стороны ЦНС интра-текальным введением метотрексата или цитарабина также является компонентом терапии первой линии, учитывая высокий риск вовлечения ЦНС у пациентов с БЛ. Без профилактики в 30-50% случаев будет развиваться рецидив поражения ЦНС, часто в течение первого года, со снижением до 6-11% при проведении [24-26]. Основываясь на существующих данных, можно сделать вывод, что для пациентов без поражения костного мозга или ЦНС результаты с R-EPOCH (ритуксимаб, этопозид, преднизон, винкристин, ци-клофосфамид и доксорубицин) кажутся очень благоприятными, возможно, с меньшей токсичностью по сравнению с режимами, включающими высокие дозы метотрексата и цитарабина. Соответствующее лечение, вероятно, требует оценки различных факторов, включая возраст и состояние работоспособности пациента, а также наличие признаков высокого риска, таких как поражение ЦНС.
Заключение
Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении ЛБ многообразны и представлены обзорами литературы. Это первый тип неходжкинской лимфомы, который связан с ВЭБ и ВИЧ-инфекцией. После анализа данных можно сделать заключение о том, что ЛБ является достаточно редкой, и поэтому в неопределенных случаях могут потребоваться четкие критерии диагностики и использование новых методов, таких как профили экспрессии генов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
^HTepaTypa/References
1. Broen K., Dickens J., Trangucci R., Ogwang M. D., Tenge C. N., Masalu N. et al. Burkitt lymphoma risk shows geographic and temporal associations with Plasmodium falciparum infections in Uganda, Tanzania, and Kenya. Proc Natl. Acad. Sci. USA. 2023; 120 (2): e2211055120. DOI: 10.1073/pnas.2211055120.
2. Verdu-Bou M., Tapia G., Hernandez-Rodriguez A., Navarro J. T. Clinical and Therapeutic Implications of Epstein-Barr Virus in HIV-Related Lymphomas. Cancers (Basel). 2021; 13 (21): 5534. DOI: 10.3390/cancers13215534.
3. Giordano D., Castellucci A., Merli F. et al. HIV-related non-Hodgkin Lymphoma. Case report and review of the literature. Acta Biomed. 2019; 89 (4): 576-580. DOI: 10.23750/abm.v89i4.6627.
4. Casulo C., Friedberg J. W. Burkitt lymphoma- a rare but challenging lymphoma. Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2018; 31 (3): 279-284. DOI: 10.1016/j.beha.2018.07.013.
5. Kreis C., Doessegger E., Lupatsch J. E., Spycher B. D. Space-time clustering of childhood cancers: a systematic review and pooled analysis. Eur. J. Epidemiol. 2019; 34 (1): 9-21. DOI: 10.1007/s10654-018-0456-y.
6. NPCR and SEER Incidence - U. S. Cancer Statistics Public Use Database with Puerto Rico, Nov 2018 submission (2005-2016). United States Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute. Released June 2019, based on the November 2018 submission.
7. Rochford R. Reframing Burkitt lymphoma: virology not epidemiology defines clinical variants. Ann. Lymphoma. 2021; 5: 22. DOI: 10.21037/aol-21-18.
8. Epeldegui M., Martínez-Maza O. Immune Activation: Contribution to AIDS-Associated Non-Hodgkin Lymphoma. For Immunopathol. Dis. Therap. 2015; 6 (1-2): 79-90. DOI: 10.1615/ForumImmunDisTher.2016014177.
9. Hübel K. The Changing Landscape of Lymphoma Associated with HIV Infection Curr. Oncol. Rep. 2021; 23 (10): 121. DOI: 10.1007/s11912-021-01112-z.
10. Schmitz R., Ceribelli M., Pittaluga S., Wright G., Staudt L. M. Oncogenic mechanisms in Burkitt lymphoma. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2014; 4 (2): a014282. DOI:10.1101/cshperspect.a014282
11. Ormh0j M., Scarfo I., Cabral M. L., Bailey S. R., Lorrey S. J., Bouffard A. A. et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells Targeting CD79b Show Efficacy in Lymphoma with or without Cotargeting CD19. Clin. Cancer Res. 2019; 25 (23): 7046-7057. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1337.
12. Lv K., Yin T., Yu M. et al. Treatment Advances in EBV Related Lymphoproliferative Diseases. Front Oncol. 2022; 12: 838817. DOI: 10.3389/fonc.2022.838817.
13. Kojima Y., Hagiwara S., Uehira T., Ajisawa A., Kitanaka A., Tanuma J. et al. Clinical outcomes of AIDS-related Burkitt lymphoma: a multi-institution retrospective survey in Japan. Jpn. J. Clin. Oncol. 2014; 44 (4): 318-23. DOI: 10.1093/jjco/hyu012.
14. Zayac A. S., Olszewski A. J. Burkitt lymphoma: bridging the gap between advances in molecular biology and therapy. Leuk Lymphoma. 2020; 61 (8): 1784-1796. DOI: 10.1080/10428194.2020.1747068
15. Vaillant V., Reiter A., Zimmermann M., Wagner H. J. Seroepidemiological analysis and literature review of the prevalence of Epstein-Barr virus and herpesvirus infections in pediatric cases with non-Hodgkin lymphoma in Central Europe. Pediatr. Blood Cancer. 2019; 66 (7): e27752. DOI: 10.1002/pbc.27752.
Вятский медицинский вестник, № 1(81), 2024
16. Клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфомы Беркитта. 2014 г. Коллектив авторов под руководством академика В. Г. Савченко, профессора И. В. Поддубной [Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfomy Berkitta. 2014. Kollektiv avtorov pod rukovodstvom akademika V. G. Savchenko, professora I. V. Poddubnoi (In Russ.)]
17. Славнова Е. Н., Капланская И. Б. Комплексная морфологическая диагностика лимфомы Беркитта // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. 2017. Т. 6. № 5. С. 23-30. [Slavnova E. N.. Kaplanskaya I. B. Comprehensive morphological diagnosis of Burkitt's lymphoma. P. A. Herzen Journal of Oncology. 2017; 6 (5): 23-30. (In Russ.)]
18. Касимова А. О., Удалов Ю. Д., Кореньков В. В., Ильченко Л. Ю. Лимфома Беркитта с преимущественным поражением желудка (клиническое наблюдение) // Архивъ внутренней медицины. 2017. № 2. С. 145-151 [Kasimova A. O., Udalov Yu. D., Koren'kov V. V., Ilchenko L. Yu. Burkitt's lymphoma with a primary lesion of the stomach (clinical observation) Arkhiv vnutrennei meditsiny. 2017; 2: 145-151. (In Russ.)]
19. Витовский Р. М., Исаенко В. В., Онищен-ко В. Ф. и др. Особенности диагностики и хирургического лечения лимфомы Беркитта // Кардиология в Беларуси. 2018. Т. 10. № 3. С. 397-406. [Vitovskiy R. M., Isaienko V. V., Onishchenko V. F. et al. Features of diagnostics and surgical treatment of burkitt's lymphoma. Journal of cardiology in Belarus. 2018; 10 (3): 397-406. (In Russ.)]
20. Камаева О. В., Чекалова М. А., Брюзгин В. В., Кузумова А. А. Редкие локализации экстранодальных неходжинских лимфом: возможности ультразвуковой диагностики // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2009. Т. 20 № 4 (78). С. 63-68. [Kamayeva O. V., Chekalova M. A., Bryuzgin V. V., Kuzumova A. A. Rare
localization of extranodal non-Hodgkin's lymphomas: possibilities of ultrasound diagnostics. Bulletin of the N. N. Blokhin Russian Research Center of the RAMS. 2009; 20 (4 (78)): 63-68. (In Russ.)]
21. Chong Y., Kim T. E., Cho U. et al. Comparison of Ki-67 Labeling Index Patterns of Diffuse Large B-Cell Lymphomas and Burkitt Lymphomas Using Image Analysis: A Multicenter Study. Diagnostics (Basel). 2021; 11 (2): 343. DOI: 10.3390/diagnostics11020343.
22. Kalisz K., Alessandrino F., Beck R. et al. An update on Burkitt lymphoma: a review of pathogenesis and multimodality imaging assessment of disease presentation, treatment response, and recurrence. Insights Imaging. 2019; 10 (1): 56. DOI: 10.1186/ s13244-019-0733-7.
23. Lu X., Liu Y., Liu R. et al. Comparison of chemotherapy regimens plus rituximab in adult Burkitt lymphoma: A single-arm meta-analysis. Front Oncol. 2022; 12: 1063689. DOI: 10.3389/fonc.2022.1063689.
24. Al-Mansour M., Absi A.., Al-Mufti R., Alahmadi M., El-Hemaidi I., Alamoudi S. et al. Outcomes of high-dose methotrexate for CNS prophylaxis in diffuse large B-cell lymphoma with an intermediate or high CNS-International Prognostic Index: A single-center retrospective cohort study. Mol. Clin. Oncol. 2022; 17 (6): 159. DOI: 10.3892/mco.2022.2592.
25. Kalisz K., Alessandrino F., Beck R. et al. An update on Burkitt lymphoma: a review of pathogenesis and multimodality imaging assessment of disease presentation, treatment response, and recurrence. Insights Imaging. 2019; 10 (1): 56. DOI: 10.1186/ s13244-019-0733-7.
26. Costanzo R., Scalia G., Marrone S., Umana G. E., Giuffrida M., Furnari M. et al. Primary spinal Burkitt's lymphoma: Case report and literature review. Surg. Neurol. Int. 2021; 12: 387. DOI: 10.25259/SNI_649_2021.
