ДВЕНАДЦАТИЛЕТНИЙ ОПЫТ ТЕРАПИИ ЛИМФОМЫ БЕРКИТТА ПО ПРОТОКОЛУ ЛБ-М-04 Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

doi: 10.17116/terarkh20158774-14 © Коллектив авторов, 2015

Двенадцатилетний опыт терапии лимфомы Беркитта по протоколу ЛБ-М-04

Е.А. БАРЯХ1, Н.Г. ТЮРИНА2, В.И. ВОРОБЬЕВ1, Э.Г. ГЕМДЖЯН1, Я.К. МАНГАСАРОВА1, Г.А. КЛЯСОВА1, А.М. КОВРИГИНА1, Т.Н. ОБУХОВА1, Е.Е. ЗВОНКОВ1, МЛ. ВЕРНЮК2, А.М. ЧЕРВОНЦЕВА2, Ю.Ю. ПОЛЯКОВ1, А.Е. МИСЮРИНА 1, Т.Т. ВАЛИЕВ3, В.А. ЖЕРЕБЦОВА4, А.У. МАГОМЕДОВА1, Г.М. ГАЛСТЯН1, К.В. ЯЦКОВ1, Е.С. НЕСТЕРОВА1, А.И. ВОРОБЬЕВ1, С.К. КРАВЧЕНКО1

1ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России, Москва, Россия; 3НИИ детской онкологии и гематологии ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Москва, Россия; 4ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва, Россия

Therapy for Burkitt's lymphoma according to the BL-M-04 protocol: 12-year experience

E.A. BARYAKH1, N.G. TYURINA2, V.I. VOROBYEV1, E.G. GEMDZHYAN1, YA.K. MANGASAROVA1, G.A. KLYASOVA1, A.M. KOVRIGINA1, T.N. OBUKHOVA1, E.E. ZVONKOV1, M.A. VERNYUK2, A.M. CHERVONTSEVA2, Yu.Yu. POLYAKOV1, А.Е. MISYURINA1, T.T. VALIEV3, V.A. ZHEREBTSOVA4, A.U. MAGOMEDOVA1, G.M. GALSTYAN1, K.V. YATSKOV1, E.S. NESTEROVA1, A.I. VOROBYEV1, S.K. KRAVCHENKO1

'Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 3Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia; 4Central Clinical Hospital with Polyclinic, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow, Russia

Резюме

Лимфома Беркитта (ЛБ) является одной из наиболее агрессивных В-клеточных лимфом и характеризуется преимущественно экстранодальной локализацией опухоли, частым вовлечением в опухолевый процесс костного мозга (КМ) и центральной нервной системы (ЦНС). Отличительной чертой ЛБ является высокая пролиферативная активность опухолевых клеток (Ki-67 ~100%) и наличие перестройки гена c-MYC в область тяжелых или легких цепей иммуноглобулина. Цель исследования. Оценка эффективности и токсичности интенсивного протокола терапии лимфомы Беркитта ЛБ-М-04. Материалы и методы. С 2003 по 2014 г. наблюдали 70 больных с диагнозом ЛБ: 45 мужчин и 25 женщин в возрасте от 15 до 62 лет, медиана возраста 31 год. I стадия заболевания по S. Murphy диагностирована у 4 (5,7%) больных, II — у 9 (12,9%), III — у 25 (35,7%), IV — у 11 (15,7%), лейкоз Беркитта — у 21 (30%). У 23 (32,9%) пациентов отмечено вовлечение в опухолевый процесс костного мозга, у 15 (21,4%) больных — ЦНС. В-симптомы выявлялись у 56 (80%) пациентов, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) — у 50 (78,1%) из 64, при этом у 34 (56,2%) из 64 отмечено повышение активности ЛДГ более чем в 2 раза по сравнению с референсными значениями. Медиана активности ЛДГ составила 2398 (238—20 300) ед/л. Острая почечная недостаточность в дебюте заболевания определялась у 17 (24,2%) больных, у 8 химиотерапия начата на фоне терапии, замещающей функцию почек. Лечение проводили по протоколу ЛБ-М-04±R, (4 последовательных блока А-С-А-С±R). С 2011 г. больным с поражением КМ проводили 6 блоков А-С-А-С-А-С с ритуксимабом. Результаты. Полная ремиссия заболевания достигнута у 62 (89%) больных. При этом 6 пациентов умерли от осложнений терапии в период индукции ремиссии, у 2 наблюдалась прогрессия заболевания, у 3 развился рецидив заболевания (у 2 ранний, у 1 через 2 года после завершения лечения). 5-Летняя общая выживаемость (ОВ) составила 85%, 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) — 95%. При проведении многофакторного регрессионного анализа Кокса выявлено, что лейкоз Беркитта и поражение КМ являются независимыми факторами, влияющими на ОВ и БРВ. Плохой соматический статус (оценка по шкале ECOG 3—4 балла по сравнению с 0—2 баллами) оказался статистически значимым для ОВ, но не для БРВ.

Заключение. Несмотря на оптимистичные результаты, полученные нашей исследовательской группой, необходимы дальнейшее совершенствование протоколов лечения ЛБ, разработка новых подходов к терапии, особенно у пациентов старшей возрастной группы, и больных лейкозом Беркитта.

Ключевые слова: лимфома Беркитта, взрослые, протокол ЛБ-М-04.

Aim. To evaluate the efficiency and toxicity of the intensive Burkitt's lymphoma (BL) therapy protocol BL-M-04. Subjects and methods. A total of 70 patients diagnosed with BL, including 45 men and 25 women whose age was 15 to 62 years (median age 31 years), were followed up in 2003 to 2014. Stage I (according to S. Murphy) was diagnosed in 4 (5.7%) patients; II in 9 (12.9%), III in 25 (35.7%), IV in 11 (15.7%), and Burkitt's leukemia in 21 (30%). There were tumor involvements of the bone marrow and central nervous system in 23 (32.9%) and 15 (21.4%) patients, respectively. B symptoms were detected in 56 (80%) patients; enhanced lactate dehydrogenase (LDH) activity was found in 50 (78.1%) out of 64 patients; moreover, in 34 (56.2%) out of 64 patients, LDH activity was more than twice as high as the reference values. The median LDH activity was 2398 (238-20,300) U/l. Acute renal failure at disease onset was identified in 17 (24.2%) patients; chemotherapy was initiated in 8 patients during renal replacement therapy. The treatment was performed using the BL-M-04±R protocol (4 successive blocks of A-C-A-C±R). Six blocks of A-C-A-C-A-C with rituximab has been carried out in patients with bone marrow involvement since 2011. Results. Sixty-two (89%) patients achieved complete remission. At this time, 6 patients died from therapy complications during remission induction; 2 patients were observed to have disease progression; 3 developed disease recurrence (2 patients had early recurrence; 1 patient developed recurrence 2 years after treatment). Five-year overall survival (OS) was 85%; 5-year relapse-free survival (RFS) was 95%. The Cox multivariate regression analysis revealed that Burkitt's leukemia and bone marrow involvement

were independent factors that influenced OS and RFS. The poor somatic status (3—4 ECOC scores versus 0—2 scores) proved to be statistically significant for OS rather than RFS.

Conclusion. Despite the optimistic results obtained by our study group, there is a need to further improve BL treatment protocols and to elaborate novel approaches to therapy particularly for older patients and patients with Burkitt's leukemia.

Key words: Burkitt's lymphoma, adults, BL-M-04 protocol.

БРВ — безрецидивная выживаемость

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВЭБ — вирус Эпштейна—Барр

ДИ — доверительный интервал

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

КМ — костный мозг

КТ — компьютерная томография

ЛБ — лимфома Беркитта

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

ЛУ — лимфатический узел

ОВ — общая выживаемость

ОДН — острая дыхательная недостаточность

ОПН — острая почечная недостаточность

ОР — отношение рисков

СЦО — синдром цитолиза опухоли

ХТ — химиотерапия

ЦНС — центральная нервная система

аа1Р1 — скорректированный по возрасту Международный

прогностический индекс

БСОО — шкала оценки общего состояния

1Р1 — Международный прогностический индекс

Лимфома Беркитта (ЛБ) — одна из наиболее агрессивных В-клеточных лимфом, которая характеризуется преимущественно экстранодальной локализацией опухоли, частым вовлечением в опухолевый процесс костного мозга (КМ) и центральной нервной системы (ЦНС). Отличительными чертами ЛБ являются высокая пролифера-тивная активность опухолевых клеток (Ю-67 почти 100%) и наличие перестройки гена c-MYC в область тяжелых цепей иммуноглобулина с образованием транслокации 1(8;14)(д24;д32) или легких цепей: к—1(2;8)(р12^24) или А.-1(8;22)й24^11) [1—3].

По клиническим вариантам ЛБ делится на 3 типа: эндемический, спорадический и ассоциированный с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Для эндемического варианта, типичного для Экваториальной Африки, Новой Гвинеи, Колумбии, характерно вовлечение в опухолевый процесс лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, глазницы, мягких тканей лица. ЛБ составляет 40—60% всех новообразований у детей, медиана возраста заболевших составляет 4—8 лет, мальчики болеют в 2—3 раза чаще девочек. В 95% случаев эндемическая ЛБ ассоциирована с вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) [1].

При спорадическом варианте, возникающем в неэндемичной зоне, как правило, поражаются органы брюшной полости: кишечник, почки, желудок, яичники. КМ вовлекается в 25—35% случаев, ЦНС — в 20—25%. У детей спорадический вариант составляет 30—50% всех лимфом, у взрослых — около 1—2%. Медиана возраста у детей составляет 10—12 лет, у взрослых — 30 лет. Значительно чаще болеют мальчики (мужчины), отношение мужчины/ женщины составляет 2,5/1 [2, 3].

Для ассоциированного с ВИЧ варианта характерны генерализованная лимфаденопатия, поражение селезенки и частое вовлечение в опухолевый процесс КМ (30— 38%).

Первые описания поражения лицевого скелета у детей — аборигенов Уганды относятся к XIX веку, но лишь в 1958 г. англичанином Д. Беркиттом лимфома с поражением лицевого скелета описана как отдельная нозологическая форма. В 1963 г. в литературе впервые появился тер-

мин «лимфома Беркитта». ЛБ названа в честь своего первооткрывателя. В 1964 г. установлена связь ЛБ с ВЭБ, в 1965 г. описан спорадический вариант ЛБ. Впервые ЛБ выделена в качестве отдельной нозологической формы в классификация H. Rappaport 1966 г. как «недифференцированная лимфома, типа Беркитта». Позднее ЛБ описана в классификация NCI 1982 г. как злокачественная лимфома из мелких клеток с нерасщепленными ядрами, типа Беркитта, в Кильской классификации 1992 г. — как лим-фома высокой степени злокачественности типа Беркитта, в классификации REAL 1994 г. с дополнениями в 1997 г. и классификации опухолей гематопоэтических и лимфоид-ных тканей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2001 г. — как лимфома/лейкоз Беркитта, включая атипичную ЛБ, беркиттоподобную лимфому. В классификации ВОЗ 2008 г., помимо ЛБ, отдельно выделена В-клеточная лимфома, неклассифицируемая, занимающая промежуточное положение между диффузной В-крупноклеточной лимфомой и ЛБ, куда вошли атипичная ЛБ и беркиттоподобная лимфома.

В связи с низкой распространенностью ЛБ у взрослых, агрессивным течением, плохим ответом на терапию подобными CHOP курсами и необходимостью интенсификации лечения количество исследований по терапии ЛБ ограничено. Отсутствуют рандомизированные исследования, число включенных в протокол пациентов невелико. Мы представляем уникальный 12-летний опыт терапии ЛБ по унифицированному протоколу ЛБ-М-04 [4].

Материалы и методы

С 2003 по 2014 г. в ФГБУ ГНЦ МЗ России, Федеральном медицинском исследовательском центре им. П.А. Герцена, Меди-

Контактная информация:

Барях Елена Александровна — к.м.н., с.н.с. научно-клинического отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с функциональной биохимической группой; 125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4; тел.: +7(495)612-2361; e-mail: ebaryakh@gmail.com

цинском радиологическом научном центре им. А.Ф. Цыба, Оренбургской областной клинической больнице наблюдались 70 больных с диагнозом ЛБ: 45 мужчин и 25 женщин в возрасте от 15 до 62 лет, медиана возраста 31 год. Стадию заболевания определяли на основании классификации S. Murphy. I стадия заболевания диагностирована у 4 (5,7%) больных, II — у 9 (12,9%), III — у 25 (35,7%), IV — у 11 (15,7%), лейкоз Беркитта — у 21 (30%). У 23 (32,9%) пациентов отмечено вовлечение в опухолевый процесс КМ, у 15 (21,4%) — ЦНС (нейролейкемия у 12, интратумор спинного мозга у 3, интратумор головного мозга у 3). В-симптомы выявлялись у 56 (80%) пациентов, повышение активности лактатде-гидрогеназы (ЛДГ) — у 50 (78,1%) из 64, при этом у 34 (56,2%) из 64 отмечено повышение активности ЛДГ более чем в 2 раза по сравнению с референсными значениями. Медиана уровня ЛДГ составила 2398 (238—20 300) ед/л. Острая почечная недостаточность (ОПН) в дебюте заболевания определялась у 17 (24,2%) больных, 8 химиотерапия (ХТ) начата на фоне терапии, замещающей функцию почек. Механическая желтуха вследствие вовлечения в опухолевый процесс головки поджелудочной железы и желчных протоков выявлена у 3 больных. В качестве первого этапа лечения пациентам проведено дренирование желчных протоков (у 1 — эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиогра-фия, назобилиарное дренирование, у 1 — минилапаротомия, чреспузырное дренирование желчных протоков, у 1 — лапарото-мия, интраоперационная холангиография, холецистостомия). У 6 больных на момент поступления в гематологическую клинику диагностировано состоявшееся желудочное кровотечение, у 1, помимо желудочного кровотечения, выявлены множественные субдуральные гематомы, кровоизлияния в склеру. В связи с по-стренальной анурией, обусловленной сдавливанием опухолью малого таза мочеточников, у 1 больного до поступления в клинику выполнена нефростомия.

Диагноз ЛБ устанавливали в соответствии с критериями ВОЗ 2008 г. на основании биопсии опухолевого новообразования, последующего гистологического, иммуногистохимического и цитогенетического исследований. Протокол обследования больного включал сбор анамнеза и физическое обследование, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму, миелограмму, иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи, компьютерную томографию (КТ) грудной, брюшной полостей и органов малого таза, электрокардиограмму, биопсию лимфатического узла — ЛУ (опухолевого новообразования), гистологическое, иммуногистохими-ческое и цитогенетическое исследования, трепанобиопсию, люмбальную пункцию с цитологическим и биохимическим исследованиями ликвора. У всех больных оценивали ВИЧ-статус, наличие HBsAg (качественный тест), антител к антигену вируса гепатита С. По показаниям выполняли фиброгастродуоденоско-пию, колоноскопию с множественной биопсией слизистых оболочек желудка и кишечника, КТ мягких тканей шеи и головного мозга, магнитно-резонансную томографию головного мозга, мягких тканей шеи, малого таза с внутривенным болюсным контрастированием, диагностическую лапароскопию или лапарото-мию с биопсией опухолевого образования. Все женщины консультированы гинекологом, по показаниям назначалась оварио-протекция на период проведения ХТ. Иммуногистохимическая панель включала антитела к CD20, CD3, CD10, BCL2, BCL6, с-MYC, Ki-67, MUM1, cyclin D1, в отдельных случаях — TdT. Цитогенетическое исследование выполнено 70 больным. Стандартное цитогенетическое исследование (G-дифференциальная окраска хромосом) выполнено 8 больным, в 4 случаях исследовали клетки опухоли (ЛУ), в 4 — клетки КМ. У 29 пациентов проведено цитогенетическое исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH): в 9 случаях в качестве материала использовали суспензию опухолевые клетки, в 5 — суспензию клеток КМ, в 13 — отпечатки опухоли (гастробиоптата у 6, коло-нобиоптата у 1, миндалины у 1, трепанобиоптата у 1, ЛУ у 4), в 2 — мазки КМ. У 33 больных исследовали гистологические срезы парафиновых блоков [5]. FISH-исследование проводили с ДНК-зондами Vysis LSI IGH/MYC, CEP 8 Tri-color, Dual Fusion Translocation Probe («Abbott Molecular») для определения t(8;14) (q24;q32), Vysis LSI MYC Dual color, Break Apart Rearrangement

Probe («Abbott Molecular») для выявления перестройки локуса гена MYC. Для исключения наличия перестроек генов BCL2 и BCL6 использовали зонды Vysis LSI BCL2 Dual color, Break Apart Rearrangement Probe («Abbott Molecular») и Vysis LSI BCL6 (ABR) Dual color, Break Apart Rearrangement Probe («Abbott Molecular») соответственно. Транслокация t(8;14)(q24;q32) выявлена в 56 из 63 случаев, t (8;22)(q24;q11) — у 2 из 63 больных, вариантные транслокации (наличие перестройки локуса гена MYC при отсутствие транслокации t(8;14)(q24;q32)) — у 6 из 63. В 7 случаях выявлена перестройка локуса гена MYC, FISH для выявления t(8;14) (q24;q32) не проводилась. Во всех случаях отсутствовали перестройки генов BCL2 и BCL6.

Лечение проводили по протоколу ЛБ-М-04+R, (4 последовательных блока A-^A-С) [4]. С 2011 г. больным с поражением КМ проводили 6 блоков A-^A-tA-С с ритуксимабом. Блок A включал внутривенное введение 10 мг/м2 дексаметазона в 1—5-е дни, 1500 мг/м2 метотрексата за 12 ч в 1-й день, 800 мг/м2 ифосфа-мида в 1—5-й дни, 1 мг/м2 винкристина в 1-й день, 50 мг/м2 док-сорубицина в 3-й день, 150 мг/м2 цитарабина в 4—5-й дни и 100 мг/м2 этопозида в 4—5-й дни; блок С состоял из внутривенного введения 10 мг/м2 дексаметазона в 1—5-й дни, 1500 мг/м2 метотрексата за 12 ч в 1-й день, 5 мг/м2 винбластина в 1-й день, 2000 мг/м2 цитарабина 2 раза в день во 2—3-й дни, 150 мг/м2 этопозида в 3—5-й дни. Ритуксимаб вводили внутривенно в день 0 курса в дозе 375 мг/м2. Всем пациентам проводили профилактику нейро-лейкемии в 1-й день каждого блока путем интратекального введения 3 препаратов: 30 мг преднизолона, 30 мг цитарабина и 15 мг метотрексата. При выявлении нейролейкемии люмбальные пункции с интратекальным введением химиопрепаратов выполняли 2 раза в неделю до полной санации ликвора и получения 3 нормальных анализов спинномозговой жидкости. При прогрес-сировании заболевания больного выводили из протокола. Трем пациентам с вовлечением в опухолевый процесс миндалин, рото-и носоглотки в связи с угрозой асфиксии лечение начато в условиях реанимационного отделения на фоне искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [6].

У 29 (41%) больных в анамнезе имелись хирургические вмешательства, связанные с основным заболеванием (табл. 1). Основная цель таких вмешательств, как правило, проводимых в хирургических стационарах широкого профиля, заключалась в уменьшении объема опухолевой массы или радикальное удаление случайно выявленной опухоли. Срочное гистологическое исследование не проводилось. Врачи и пациент узнавали о диагнозе лимфомы спустя 10—14 дней. За этот период в большинстве случаев отмечался продолженный быстрый рост опухоли.

Осложнения ХТ оценены в соответствии с CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 2009 г. [7].

Статистический анализ данных. При статистическом анализе данных с помощью одно- и многофакторного анализов (регрессионного анализа Кокса) обнаружили и оценили ассоциированные с ЛБ неблагоприятные прогностические факторы. Основным критерием оценки факторов неблагоприятного прогноза выбрана общая выживаемость (ОВ), дополнительным — безрецидивная выживаемость (БРВ). Haряду со значениями выживаемости приводим стандартную ошибку (SE), отношение рисков (ОР) и соответствующий 95% доверительный интервал (ДИ). Пороговый уровень статистической значимости р выбран равным 0,05. Для расчетов использовали лицензионный статистический пакет SAS 9.1.

Результаты

Полная ремиссия заболевания достигнута у 62 (89%) больных (табл. 2). От осложнений терапии в период индукции ремиссии умерли 6 пациентов, у 2 наблюдалась прогрессия заболевания, у 3 развился рецидив заболевания (у 2 ранний, у 1 через 2 года после завершения лечения). 5-Летняя ОВ составила 85%, 5-летняя БРВ — 95% (рис. 1). Согласно данным, представленным в табл. 2, при рассмотрении частоты развития изучаемых исходов (ре-

Таблица 1. Хирургические вмешательства у 29 больных ЛБ до начала ХТ по протоколу ЛБ-М-04

Операция до начала ХТ Абс. число %

Гемиколэктомия 10 34,5

правосторонняя 9

левосторонняя 1

Резекция тонкой кишки 2 6,9

Холецистэктомия 2 6,9

Гастрэктомия, резекция большого сальника 4 13,8

Субтотальная резекция желудка 1 3,4

Лапаротомия, удаление опухоли 1 3,4

Лапаротомия, наложение обходных гастро-энтеро-, энтеро-энтероанастомозов 2 6,9

Мини-лапаротомия, дренирование желчных протоков 1 3,4

Нефрэктомия 1 3,4

Двусторонняя тубовариэктомия 2/6 33,3

Пангистерэктомия 1 16,7

Спленэктомия 1 3,4

Лапаротомия, биопсия опухоли, дренирование брюшной полости 4 13,8

Аппендэктомия, биопсия опухоли 1 3,4

Лапароскопия, биопсия печени 1 3,4

Удаление эндопротеза тазобедренного сустава 1 3,4

Удаление опухоли ягодичной области 1 3,4

Таблица 2. Результаты лечения по протоколу ЛБ-М-04

Ответ на терапию

Возрастные группы, годы

15-17 (и=8)

18-39 (и=44)

>40 (и=18)

Всего (и=70)

Полная ремиссия 7 (88) 40 (91) 15 (83) 62 (89)

Рецидив 1 (12,5) 2 (4,5) 0 3 (4)

Прогрессирование 0 2 (4,5) 0 2 (3)

Смерть от осложнений ХТ в индукции ремиссии 1 (12,5) 2 (4,5) 3 (17) 6 (8,5)

5-Летняя БРВ, % 85 95 100 95

5-Летняя ОВ, % 75 86 83 85

Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), если не указано другое.

100-

75-

ю 50-

О

25-

■■ — ■■_■ ■

ОВ=85 (76-92)

ЛБ

Т—|—I—|—I—|—I—|—I—|—I—|—I—|—I—|—I—|—I—|—Г"

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Время от начала лечения, мес

а

100-

75-

о."

т 50-|

25-

■■ ■ ■■_и

БРВ=95 (90-99)

ЛБ

I-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Время от начала лечения, мес

0

0

б

Рис. 1. 5-Летние ОВ и БРВ при ЛБ за период наблюдения 2003—2014 гг.

цидив, прогрессирование, смерть от осложнений ХТ) в разных возрастных группах, выявлялось более высокая индукционная летальность в группе пациентов старше 40 лет. Частота достижения полных ремиссий, а также ОВ и БРВ статистически значимо не различались.

При проведении однофакторного анализа факторов неблагоприятного прогноза в качестве исследуемых параметров проанализированы пол, возраст, стадии заболевания, вовлечение КМ и ЦНС, в том числе сочетанное, оценка соматического статуса по шкале оценки общего

состояния (ECOG), оценки Международного прогностического индекса (IPI) и скорректированного по возрасту Международного прогностического индекса (aalPI), уровень ЛДГ, В-симптомы, множественные экстранодаль-ные очаги поражения, ОПН, хирургические вмешательства в анамнезе, использование ритуксимаба в терапии. Результаты однофакторного анализа представлены в табл. 3. Выявлена статистически значимая зависимость ОВ от стадии заболевания, наличия поражения КМ, плохого соматического статуса и высокой концентрации ЛДГ. В область пограничных значений (р=0,05) влияния на ОВ вошли мужской пол, высокий IPI и aaIPI, наличие В-симптомов, а также 3 экстранодальных очага и более. Прогностически значимыми факторами, влияющими на БРВ, оказались генерализованные стадии заболевания/ лейкоз Беркитта и поражение КМ. 5-Летняя ОВ в зависимости от стадии заболевания, поражения КМ и оценки соматического статуса по ECOG представлена на рис. 2.

Для оценки сочетанного влияния факторов неблагоприятного прогноза у больных ЛБ проведен многофакторный регрессионный анализ Кокса с включением в исследование аналогичных параметров. Результаты многофакторного анализа представлены в табл. 4. Лейкоз Бер-китта и поражение КМ оказались независимыми прогностическими факторами, влияющими как на ОВ, так и на БРВ. Плохой соматический статус (оценка по ECOG 3—4 балла по сравнению с 0—2 баллами) оказался статистически значимым для ОВ, но не для БРВ.

Осложнения ХТ. Средняя продолжительность миело-токсического агранулоцитоза составила 5,2 (0—29) дня, максимальная длительность отмечалась после первого курса ХТ — 7,2 (0—25) дня, что связано с исходно тяжелым состоянием пациентов, большой опухолевой массой, вовлечением КМ, часто наличием ОПН. Осложнения, развившиеся в период лечения по протоколу ЛБ-М-04, представлены в табл. 5. Дополнительным подтверждением тяжести состояния пациентов является развитие синдрома цитолиза опухоли (СЦО) у 19 (27%) больных. СЦО диагностирован у 10 больных лейкозом Беркитта: у 3 — с IV стадией, у 5 — с III, у 1 — с I стадией по S. Murphy. Согласно данным табл. 4 все курсы сопровождались развитием лейкопении, преимущественно IV степени, тромбо-цитопении III—IV степени, анемии, как правило III—IV степени. Степень лейкопении, тромбоцитопении и анемии статистически значимо не различалась в зависимости от курса. В период проведения первого курса чаще наблюдались тяжелые инфекции и состояния, требующие перевода больных в реанимационное отделение: сепсис, пневмония, менингит, некротическая энтеропатия, острая дыхательная недостаточность с ИВЛ. Индукционная летальность в период проведения первого курса составила 5,7% (умерли 4 пациента; во всех случаях причиной смерти являлись сепсис, септический шок, полиорганная недостаточность), второго курса — 3% (умерли 2 больных: 1 от синегнойного сепсиса, 1 от травматической субдураль-ной гематомы). На последующих курсах ХТ не наблюдалось случаев смерти, связанной с лечением. Среди 6 пациентов, умерших от осложнений, связанных с лечением, 3 были в возрасте 40 лет и старше (см. табл. 2), что еще раз подтверждает большую токсичность интенсивных режимов ХТ у пациентов старше 40 лет [8]. Если мы рассмотрим отдельно осложнения, возникающие в процессе ле-

100-

75 ■

m 50 ■

О

25 ■

■ ■

Стадии: -I-TT1

89 (80-98)

III-IV

66 (45-85)

ОЛЛ

ОЛЛ vs. I-II/III-IV ОР=3,1-3,9 P=0,02 (log-rank)

100 ■

т—,—1—1—г-1—I—,—1—1—г-1—г-1—I—I—1—г-1—I—I—

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 132 Время от начала лечения, мес

а

92 (85-99) KM-

75 -

m 50 -

О

25 -

*.......... .......

■

■

■ ■ ■ ■ И ■ ■ ■■■■■■ ■ ■■ ■

70 (61-79) КМ+

P=0,02 (log-rank) ОР=3,7 (1,3-13,6)

0 I 1 I 1 I 1 I 1 I 1 I 1 I 1 I 1 I 1 I 1 I 1 I 1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 132

Время от начала лечения, мес б

93 (83-100) ECOG: 0-2 балла

_Н_■_Ы_LH_|_■_■_I_Л_Г

100-

75-

m 50-|

О

25-

74 (60-88)

ECOG: 3-4 балла

P=0,02 (log-rank) ОР=3,3 (1,1-12,6)

Т-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1—Г

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 132 Время от начала лечения, мес

в

Рис. 2. 5-Летняя ОВ при ЛБ в зависимости от стадии (включая стадию ОЛЛ — лейкоз Беркитта) заболевания (а), поражения КМ (б) и оценки соматического статуса по ECOG (в).

чения у пациентов старшей возрастной группы (табл. 6), то увидим, что количество тяжелых осложнений (сепсис, септический шок, пневмония и т.д.) существенно больше. Кроме того, длиннее был период миелотоксического агранулоцитоза. Среди 18 пациентов старшей возрастной группы 3 умерли от осложнений ХТ, 2 выведены из про-

0

0

Таблица 3. Результаты однофакторного анализа неблагоприятных прогностических признаков при ЛБ (всего 70 пациентов)

Признак

Абс. число (%)

ОВ,

БРВ,

Стадия: 1-11 Ш-1У

Лейкоз Беркитта Поражение КМ: есть нет

Оценка по БСОО, баллы: 0-2 3-4 Пол:

мужской женский ЛДГ: норма

норма - в 2 раза выше нормы выше нормы в 2 раза и более

1Р1:

низкий высокий аа1Р1:

низкий высокий В-симптомы: есть нет

Экстранодальные очаги: <3 >3

Период лечения: 2003-2010 гг. 2011-2014 гг. Поражение ЦНС: есть нет

Поражения КМ и ЦНС: КМ-/ЦНС-КМ-/ЦНС+ КМ+/ЦНС-КМ+/ЦНС+ ОПН: есть нет Операции: да нет

Возраст, годы: 15-17 18-39 >40 Ритуксимаб: да нет

13 (18,6) 36(51,4) 21 (30)

23 (32,9) 47 (67,1)

35 (50) 35 (50)

45 (64,3) 25 (25,7)

16/64(25) 12/64 (18,8) 36/64 (56,2)

20/64 (31,3) 44/64 (68,7)

15/64 (23,4) 49/64 (76,6)

56 (80) 14 (20)

35 (50) 35 (50)

51(72,8) 19 (27,2)

15 (21,4) 55 (78,6)

41 (58,6) 6 (8,5) 14 (20) 9(12,9)

17 (24,2) 53 (75,8)

30 (42,9) 40 (57,1)

8(11,4) 44 (62,9)

18 (25,7)

21 (30) 49 (70)

100

89 (5) 66 (10)

90 (4)

70 (10)

93 (5)

74 (8)

80 (6) 96 (4)

100

92 (8)

71 (8)

95 (5) 77 (7)

100

77 (6)

100 79 (6)

91 (4)

76 (8)

78 (6) 100

73 (11) 86 (5)

93 (4) 83 (15) 71 (13) 67 (16)

77 (10)

86 (5)

87 (6) 82 (6)

75 (15) 86 (5)

83 (17)

85 (8)

84 (5)

0,02

0,02

0,02

0,05

0,04

0,05

0,05

0,05

0,05

0,05

0,15

0,15

0,27

0,69

0,71

0,97

100 100

84 (9)

100

85 (8)

94 (5) 96 (4)

92 (4) 100

100 100 89 (6)

95 (5) 94 (4)

100

92 (8)

100

93 (4)

94 (4)

96 (5)

93 (4) 100

92 (8) 96 (3)

100 100 84 (11) 86(13)

94 (4) 100

100 91 (5)

86(13)

95 (4) 100

95 (3) 94 (6)

0,03

0,02

0,65

0,07

0,25

0,95

0,28

0,34

0,70

0,3

0,28

0,0

0,74

0,14

0,36

0,74

токола после трех курсов ввиду высокой токсичности, 2 после двух блоков переведены на более легкий курс (блок В)

в связи с длительной цитопенией. Удлинение интервалов между курсами (суммарное число курсов 61) наблюдалось

Таблица 4. Результаты многофакторного регрессионного анализа Кокса неблагоприятных прогностических признаков при ЛБ

Признак ОВ, % БРВ, %

ОШ (95% ДИ) Р ОШ (95% ДИ) Р

Стадия:

лейкоз Беркитта по сравнению с Ш—1У 3,1 (от 1,1 до 9,6) 0,02 2,1 (от 1,1 до 2,8) 0,03

лейкоз Беркитта по сравнению с 1—11 3,9 (от 2,2 до 15,7) 2,2 (от 1,8 до 4,0)

Поражение КМ 3,7 (от 1,3 до 12,6) 0,02 1,6 (от 1,1 до 2,9) 0,02

Оценка по БСОО: 3—4 балла по сравнению с 0—2 балла 3,3 (от 1,1 до 10,5) 0,02 0,6 (от 1,1 до 6,1) 0,65

Таблица 5. Осложнения, развившиеся в период проведения лечения по протоколу ЛБ-М-04, и потребность в гемо-трансфузиях

Параметр Блоки протокола ЛБ-М-04 Всего

А1 («=70) С1 («=66) А2 («=64) С2 («=62) A3 (n=3) С3 (n=3) (n=268)

Продолжительность миелотоксического

агранулоцитоза, дни 7,2 (0—25) 5 (0—29) 3,7 (0—11) 5,5 (0—16) 5,3 (5—6) 4,3 (0—10) 5,2 (0—29)

Лейкопения:

III степени 2 (2,9) 4 (6) 9 (14) 3(4,8) 0 1 (33,3) 19 (7)

IV степени 68 (97,1) 62 (94) 55 (86) 59 (95,2) 3(100) 2 (66,7) 249 (93)

Тромбоцитопения:

III степени 24 (34,3) 28 (42,4) 26 (40,6) 23 (37,1) 1 (33,3) 1 (33,3) 103 (38,4)

IV степени 46 (65,7) 38 (57,6) 38 (59,4) 39 (62,9) 2 (66,7) 2 (66,7) 165 (61,6)

Анемия:

I—II степени 25 (35,7) 2 (3) 1(1,6) 1 (1,6) 0 0 29 (10,8)

III степени 17 (24,3) 43 (65,2) 36 (56,2) 31 (50) 1 (33,3) 1 (33,3) 129 (48,1)

IV степени 28 (40) 21 (31,8) 27 (42,2) 30 (48,4) 2 (66,7) 2 (66,7) 110 (41,1)

СЦО 19 (27)

Сепсис 11 (15,7) 7(10,6) 5 (7,8) 6 (9,7) 0 0 29 (10,8)

Септический шок 4 (5,7) 2 (3) 1 (1,6) 3 (4,8) 0 0 10 (3,7)

Катетерная инфекция 5 (7,1) 4 (6) 0 3 (4,8) 0 0 12 (4,5)

Пневмония 11 (15,7) 6 (9) 6 (9,3) 4 (6,5) 0 0 27 (10)

ОДН, ИВЛ 6 (8,6) 1 (1,5) 0 0 0 0 7 (2,6)

Менингит 5 (7,1) 1 (1,5) 0 0 0 0 6 (2,2)

Рвота 13 (18,6) 4 (6) 3 (4,6) 2 (3,2) 0 0 22 (8,2)

Мукозит:

I—II степени 14 (20) 14 (21,2) 17 (26,6) 15 (24,2) 1 (33,3) 1 (33,3) 62 (23,1)

III степени 34 (48,6) 15 (22,7) 12 (18,8) 11 (17,7) 1 0 72 (26,9)

Орофарингеальный кандидоз 22 (31,4) 11 (16,6) 10 (15,6) 10 (16,1) 0 0 53 (19,8)

Некротическая энтеропатия 30 (42,9) 17 (25,8) 11 (17,1) 16 (25,8) 1 (33,3) 0 75 (28)

Панкреатит 2 (2,9) 0 0 0 0 0 2 (0,7)

Увеличение активности трансаминаз: 7 (10) 2 (3) 1 (1,6) 1(1,6) 0 0 11 (4,1)

I—II степени 2 (2,9) 0 1 (1,6) 1(1,6)

III—IV степени 5 (7,1) 2 (3) 0 0

Перфорация полого органа 1 (1,4) 1 (1,5) 0 0 0 0 2 (0,7)

Парапроктит 0 1 (1,5) 0 1(1,6) 0 0 2 (0,7)

Анальная трещина 0 2 (3) 4 (6,3) 1(1,6) 0 0 7 (2,6)

Лихорадка без очага инфекции 7 (10) 7(10,6) 5 (7,8) 11 (17,7) 1 (33,3) 1 (33,3) 32 (11,9)

Мастоидит, этмоидит, сфеноидит 1 (1,4) 1 (1,5) 0 0 0 0 2 (0,7)

Гнойно-воспалительные заболевания 2 (2,9) 2 (3) 0 0 0 0 4 (1,5)

Миокардит, ОКС, нарушения ритма 3 (4,3) 2 (3) 1 (1,6) 0 0 0 6 (2,2)

Кровотечения 8 (11,4) 2 (3) 6 (9,3) 3 (4,8) 0 0 19 (7)

Тромбозы 1 (1,4) 0 1 (1,6) 0 0 0 2 (0,7)

Потребность в гемотрансфузиях:

эритроцитной массы 30 (42,9) 23 (34,8) 29 (45,3) 30 (48,4) 2 (66,7) 2 (66,7) 116 (43,3)

доза 3,6 (1—10) 2 (1—4) 2,3 (1—9) 2,1 (1—6) 1,5 (1—2) 1,5 (1—2) 2,2 (1 — 10)

концентрата тромбоцитов 41 (58,6) 40 (60,6) 37 (57,8) 40 (64,5) 2 (66,7) 2 (66,7) 162 (60,4)

доза 18 (4—66) 9,4 (4—36) 11 (4—43) 12,6 (4—46) 6 (4—8) 8 (4—12) 10,8 (4—66)

свежезамороженной плазмы 15 (21,4) 6 (9) 1 (1,5) 4 (6,5) 0 0 26 (9,7)

объем, л 3,3 (1—10) 1,3 (1—2) 6 (6) 1,6 (1—2) 0 0 2 (1 — 10)

Примечание. Здесь и в табл. 6, 7 данные представлены в виде медианы (разброс) или абсолютного числа больных (%). ОДН — острая дыхательная недостаточность; ОКС — острый коронарный синдром.

Таблица 6. Осложнения, развивающиеся в период проведения ХТ по протоколу ЛБ-М-04, и их следствия у пациентов старше 40 лет

Параметр А1 (и=18) С1 (и=16) А2 (В1) (и=15) С2 (В2) (и=12)

Летальность, связанная с лечением 2 (11,1%) 1 (6,3%) 0 0

Продолжительность миелотоксического агранулоцитоза, дни 8,8 (0—25) 7,3 (0—29) 4,7 (0—11) 4,8 (0—12)

Сепсис 4 (22,2) 5(31,3) 4 (26,7) 0

Септический шок 3 (16,7) 2(12,5) 1 (6,7) 0

Катетерная инфекция 1 (5,6) 2(12,5) 0 1 (8,3)

Пневмония 7 (38,9) 2(12,5) 3 (20%) 2 (16,7)

ОДН, ИВЛ 3 (16,7) 1 (6,3) 0 0

Менингит 2(11,1) 0 0 0

Задержка следующего курса 6 (33,3) 8 (50) 6 (40) —

Длительность задержки, дни 14,5 (3—65) 9 (4—50) 9 (7—14) —

Редукция доз 2(11,1) 2(12,5) 3(18,8) 4(26,7)

Сняты с лечения 0 0 0 2 (16,7)

Переведены на терапию блока В 0 0 2(13,3) 0

Таблица 7. Осложнения, развивающиеся в период проведения ХТ по протоколу ЛБ-М-04, и потребность в гемотранс-фузиях у пациентов с лейкозом Беркитта

Параметр

Блок протокола ЛБ-М-04

А1 (я=21)

С1 (и=19) А2 (и=19) С2 (и=18)

Летальность, связанная с лечением

Продолжительность миелотоксического агранулоцитоза, дни

СЦО

Сепсис

Септический шок Катетерная инфекция Пневмония ОДН, ИВЛ Менингит

Некротическая энтеропатия Кровотечения

Потребность в гемотрансфузиях: эритроцитной массы доза

концентрата тромбоцитов доза

свежезамороженной плазмы объем, л

2 (9,5) 11,3 (0—25) 11 (52,4) 7 (33,3) 2 (9,5) 2 (9,5) 7 (33,3) 6(28,6) 3(14,3) 8 (38) 4 (19)

14 (66,7) 5 (1 — 10) 18 (85,7) 23,6 (4—66)

8 (38) 4,4 (1 — 10)

0

5 (0—20)

2 (10,5)

1 (5,2)

2 (10,5)

3 (15,8)

0

1 (5,2) 5(26,3) 0

8 (42,1) 2,2 (1—3) 13 (68,4) 10,9 (4—36)

2(10,5) 1,5 (1—2)

0

3 (15,8)

1 (5,2)

0

3 (15,8) 0 0

2 (10,5) 2 (10,5)

9 (47,4) 2,9 (1—9) 13 (68,4) 12 (0—43) 1 (5,2) 6

0

3,8 (0—9) 5,6 (0—16)

0

1 (5,6)

2 (11,1) 2 (11,1)

0 0

3 (16,7) 1 (5,6)

8 (44,4) 1,9 (1—4) 12 (66,7) 14 (4—44) 1 (5,6) 2

на 18 (29,5%) курсах, уменьшение доз химиопрепаратов цитарабина и метотрексата на 30—50% отмечено в 11 (18%) случаях.

Отдельному рассмотрению подлежит группа пациентов с лейкозом Беркитта. В табл. 7 для сравнения представлены продолжительность миелотоксического аграну-лоцитоза, наиболее тяжелые осложнения, развившиеся в процессе лечения, и объем трансфузионной поддержки у больных лейкозом Беркитта. Как видно, СЦО наблюдается в 52,4% случаев (в общей группе у 27% больных), продолжительность агранулоцитоза после первого курса составляет 11, 3 дня (по сравнению с 7,2 дня в общей группе), наиболее тяжелые инфекционные осложнения: сепсис, септический шок, пневмония, ОДН, менингит наблюдаются значительно чаще — в 33,3, 9,5, 33,3, 28,6 и 14,3% случаях соответственно. Для сравнения, в общей группе указанные осложнения развиваются в 15,7, 5,7, 15,7, 8,6 и 7,1% случаев соответственно. Потребность и

объем трансфузионной поддержки (см. табл. 7) в 1,5 раза больше, чем в общей группе (см. табл. 5). Подобная ситуация объясняется тем, что пациенты с лейкозом Беркитта являются наиболее тяжелой группой. Это обусловлено большой опухолевой массой, интоксикацией, СЦО, электролитными нарушениями. Среди 8 пациентов, нуждавшихся в проведении гемодиализа, у 7 имелся лейкоз Беркитта. Основные сложности при лечении больных лейкозом Беркитта возникали именно в период проведения первого курса ХТ, в дальнейшем продолжительность мие-лотоксического агранулоцитоза, количество инфекционных осложнений и объем трансфузионной поддержки не отличались от таковых в общей группе.

Обсуждение

Как отмечалось ранее, ввиду редкости ЛБ количество исследований по терапии этого заболевания невелико, от-

Таблица S. Мировые данные лечения ЛБ

Автор, год публикации [ссылка] Протокол Число больных БРВ, % Безрецидивная продолжительность жизни, годы OB, % Oбщая продолжительность жизни, годы

J. Bernstein, 19В6 [9] Stanford 1В 71,3 1 66,В 2

J. Lopez, 1990 [10] MD Anderson В1—01 и В4—30 44 60 5 52 5

M. McMaster, 1991 [11] Vanderbiit 20 60 5 н/д н/д

D. Longo, 1994 [12] ProMACE-MOPP 17 61 15 н/д н/д

M. Divine, 1996 [13] ACVBP 52 н/д н/д 53 5

C. Soussain, 1995 [14] LMB В1,В4,В6,В9 65 н/д н/д 74 3

M. Divine, 2005 [15] LMB В1,В4,В6,В9 51 н/д н/д 66 2

D. Hoelzer, 1996 [16] NHL-BFM В3 24 50 В 49 В

D. Hoelzer, 1996 [16] NHL-BFM В6 35 71 4 51 4

I. Magrath, 1996 [17] œDOX-M/IVAC 20 н/д н/д 92 2

G. Mead, 2002 [1В] œDOX-M/IVAC 52 н/д н/д 72,В 2

D. Thomas, 1999 [19] Hyper-CVAD 26 63 3 49 3

E. Lee, 2001 [20] CALGB 54 50 4 51 4

G. Mead, 200В [21] dmCODOX-M/IVAC 5В 64 (2 г) 67 2

L. Fayad, 2007 [22] R-Hyper-CVAD 31 ВВ 3 В9 3

J. Barnes, 2011 [23] R-œDOX-M/IVAC 40 74 3 77 3

œDOX-M/IVAC 40 61 3 66 3

T. Intermesoli, 2013 [24] R-GMALL 105 75 3 67 3

K. Dunleavy, 2013 [25] R-DA-EPOCH 19 95 5 100 5

D. Hoelzer, 2014 [26] R-GMALL-B-ALL/ NHL2002 363 71 5 В0 5

J. Hong, 2014 [27] R-Hyper-CVAD 43 7В,6 2 В1,4 2

Примечание. н/д — нет данных.

сутствуют рандомизированные исследования, в большинстве представленных работ включено небольшое число пациентов. Основные международные результаты терапии ЛБ представлены в табл. 8 [9—27]. Данные исследования условно можно разделить на 3 группы: неинтенсивные программы [5—14], интенсивные протоколы (LMB, Hyper-CVAD, CODOX-M/IVAC, LMB, CALGB, NHL-BFM-83/86) без включения ритуксимаба [13—21] и интенсивные программы ХТ с ритуксимабом [22—27]. Как видно из представленных данных, несмотря на интенсификацию терапии и включение в протоколы ритуксимаба, ОВ и БРВ значительно не изменились.

В наиболее крупном проспективном исследовании по оценке терапии ЛБ взрослых включены 363 больных из 98 центров. Лечение проводилось по протоколу GMALL-B-ALL/NHL2002, представляющему модифицированную улучшенную версию протоколов немецкой группы B-NHL83, B-NHL86 и B-NHL90. Основными особенностями протокола явились включение ритуксимаба и уменьшение дозы метотрексата до 1500 мг/м2 для пациентов в возрасте 55 лет или моложе, до 500 мг/м2 — для больных старше 55 лет. Ремиссия достигнута у 88% больных, 5-летняя ОВ составила 80%. В то же время у пациентов старшей возрастной группы (старше 55 лет) ОВ существенно ниже — 62% (по сравнению с ОВ пациентов в возрасте 55 лет или моложе, составившей 86%) [26]. T. Intermesoli и соавт. [24] провели исследование по оценке эффективности лечения пациентов ЛБ по аналогичному протоколу GMALL-B-ALL/NHL2002. В исследование включены 105 больных в возрасте от 17 до 78 лет, медиана возраста составила 47 лет. 3-Летняя ОВ и БРВ составила 67 и 75% соответственно. Как видно, по результатам на-

шей исследовательской группы, 5-летняя OB, достигающая В5%, и 5-летняя БРВ — 95%, являются оптимистичными.

Как и в нашем исследовании, в работе D. Hoelzer и со-авт. [26] показано, что в старшей возрастной группе наблюдалась более высокая летальность по сравнению с таковой у молодых пациентов — 11 и 2% соответственно; при этом 90% смертей обусловлено инфекционными осложнениями в период проведения XT. Аналогичные результаты приводит T. Intermesoli и соавт. [24]: ранняя летальность, связанная с лечением, составила 13% и наблюдалась преимущественно у пациентов старше 45 лет с генерализованными стадиями заболевания (III—IV или лейкоз Беркитта). В нашем исследовании летальность, связанная с лечением, составила В,6% (умерли 6 пациентов), 3 пациента были старше 40 лет. Стоит отметить, что медиана возраста наших пациентов была несколько ниже — 31 год. J. Hong и соавт. [27] отмечают, что помимо высокой летальности в группе больных старшего возраста именно у этих пациентов не удается провести лечение в полном объеме. У 25,6% пациентов не выполняется программа протокола (R-Hyper-CVAD) ввиду его высокой токсичности.

J. Kelly и соавт. [2В] проанализированы данные SEER database (Surveillance, Epidemiology и End Results) с 1973 по 2GG4 г., а также публикации по данным PubMed, Web of Science, Cochrane Library с 19В9 по 2GG7 г. В анализ вошли исследования, в которые включены 10 пациентов и более с впервые выявленной ВИЧ-негативной ЛБ. J. Kelly отобраны 13 публикаций (543 пациента). Пациенты старше 4G лет составили 42,2% (n=229). OB больных старше 4G лет в исследованиях до 2GGG г. составила 40%, после 2GGG г. — 60%, что существенно ниже, чем OB молодых пациентов.

Факторы неблагоприятного прогноза. В исследовании D. Hoelzer и соавт. [26] факторами неблагоприятного прогноза, влияющими на ОВ (однофакторный анализ), являлись женский пол, содержание лейкоцитов >30-109/л, тромбоцитов <25Т09/л, поражение КМ, вовлечение ЦНС, III—IV стадии заболевания, активность ЛДГ >250 ед/л, высокие IPI и aaIPI. При проведении многофакторного анализа статистически значимыми факторами неблагоприятного прогноза оказались возраст старше 55 лет, поражение КМ и женский пол [26]. По данным T. Intermesoli и соавт. [24], возраст старше 60 лет и оценка по ECOG >1 балла влияют на ОВ и БРВ. В исследовании J. Hong и соавт. [27] при проведении многофакторного анализа выявлено, что возраст старше 60 лет, оценка соматического статуса по ECOG 2 балла и более, абсолютное число лимфоцитов менее 1,2-109/л, высокий IPI являются независимыми прогностическими факторами, влияющими на выживаемость. По нашим данным, КМ, плохой соматический статус (оценка по ECOG 3—4 балла), лейкоз Беркит-та являются факторами неблагоприятного прогноза, влияющими на ОВ (по данным многофакторного анализа).

Наши результаты полностью соответствуют данным зарубежных авторов.

Заключение

Несмотря на улучшение диагностики и сопроводительной терапии, появление моноклональных антител, лечение больных с ЛБ остается серьезной проблемой. Это связано с быстрым ростом опухоли, большим объемом поражения, тяжелым соматическим статусом пациентов. Дополнительными отягощающими факторами являются возраст пациентов, вовлечение КМ. Для российских пациентов одним из факторов, затрудняющих лечение, оказывается проведение необоснованных хирургических вмешательств до начала ХТ. Для совершенствования протоколов лечения ЛБ, разработки новых подходов к терапии, особенно у пациентов старшей возрастной группы и больных лейкозом Беркитта, необходимы дальнейшее накопление материала, организация многоцентровых исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. Leoncini L, Raphael M, Stein H, Harris NL, Jaffe ES, Kluin PM. Burkitt Lymphoma in WHO Classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW, eds. International Agency for Research on Cancer. Lyon; 2008;265-266.

2. Барях Е.А., Кравченко С.К., Обухова Т.Н., Звонков Е.Е., Кременецкая А.М., Клясова Г.А., Терехова А.Ю., Воробьев А.И. Лимфома Беркитта: клиника, диагностика, лечение. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2009;2(2):137-146.

3. Барях Е.А., Кравченко С.К., Кременецкая А.М., Звонков Е.Е., Магомедова А.У., Обухова Т.Н., Попова Ю.Ю., Финк О.С., Клясова Г.А., Шулутко Е.М., Галстян Г.М., Каплан-ская И.В., Воробьев И.А., Воробьев А.И. Лейкоз/лимфома Беркитта: клинические особенности, диагностические критерии, терапевтическая тактика. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2010;3(2):138-143.

4. Барях Е.А., Кравченко С.К. Протокол терапии лимфомы Беркитта взрослых по программе Лб-М-04. Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. Савченко В.Г. М; 2012:719-734.

5. Обухова Т.Н., Барях Е.А., Капланская И.Б., Домрачева Е.В., Кравченко С.К. Выявление диагностических для лимфомы Беркитта транслокаций методом флюоресцентной in situ гибридизации на гистологических срезах парафиновых блоков. Терапевтический архив. 2007;79(7):80-83.

6. Финк О.С., Барях Е.А., Кравченко С.К., Фоломеев В.Н. Тактика терапии лимфомы Беркитта с вовлечением миндалины и угрозой асфиксии. Гематология и трансфузиология. 2009;54(3):28-30.

7. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4, published: May 28, 2009. US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute.

8. Кравченко С.К., Барях Е.А., Замятина В.И., Пересторонина Т.Н., Финк О.С., Губкин А.В., Егорова Е.К., Звонков Е.Е., Илюшкина Е.А., Красильникова Б.Б., Морозова А.К., Воро-

бьев И.А., Капланская И.Б., Клясова Г.А., Oбyхoвa Т.Н., Кременецкая А.М., Boрoбьев А.И. Bысoкoдoзнaя терапия лимфомы Беркитта у больных старше 40 лет. Терапевтический архив. 2008;80(7):9-18.

9. Bernstein JI, Coleman CN, Strickler JG, Dorfman RF, Rosenberg SA. Combined modality therapy for adults with small non-cleaved cell lymphoma (Burkitt's and non-Burkitt's types). J Clin Oncol. 1986;4(6):847-858.

10. Lopez JM, Hagemeister FB, MgLaughlin P, Velasquez WS, Swan F, Redman JR, Rodriguez MA, Tucker SL, Silvermintz K, Johnson J. Small noncleaved cell lymphoma in adult: superior results for stage I—III disease. J Clin Oncol. 1990;8(4):615-622.

11. McMaster ML, Greer JP, Greco FA, Johnson DH, Wolff SN, Hainsworth JD. Effective treatment of small-noncleaved-cell lymphoma with high-intensity, brief-duration chemotherapy. J Clin Oncol. 1991;9(6):941-946.

12. Longo D, Duffey P, Jaffe E, Raffeld M, Hubbard SM, Fisher RI, Wittes RE, DeVita VT Jr, Young RC. Diffuse small noncleaved-cell, non Burkitt's lymphoma in adults: a high-grade lymphoma responsive to ProMACE-based combination therapy. J Clin Oncol. 1994;12:2153-2159.

13. Diviné M, Lepage E, Brière J, Pautier P, Dupriez B, Lederlin P, Mineur P, Tilly H, Blanc M, Audhuy B, Herbrecht R, Coiffier B, Reyes F. Is the small non-cleaved-cell lymphoma histologic subtype a poor prognostic factor in adult patients? A case-controlled analysis. The Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol. 1996;14(1):240-248.

14. Soussain C, Patte C, Ostronoff M, Delmer A, Rigal-Huguet F, Cambier N, Leprisé PY, François S, Cony-Makhoul P, Harous-seau JL. Small noncleaved cell lymphoma and leukemia in adults. A retrospective study of 65 adults treated with the LMB pediatric protocols. Blood. 1995;85(3):664-674.

15. Diviné M, Casassus P, Koscielny S, Bosq J, Sebban C, Le Maig-nan C, Stamattoulas A, Dupriez B, Raphaël M, Pico JL, Ribrag V; GELA; GOELAMS. Burkitt lymphoma in adults: a prospective study of 72 patients treated with an adapted pediatric LMB protocol. Ann Oncol. 2005;16(12):1928-1935.

16. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, Gassmann W, Löffler H, Fonatsch C, Rieder H, Heil G, Heinze B, Arnold R, Hossfeld D, Büchner T, Koch P, Freund M, Hiddemann W, Maschmeyer G, Heyll A, Aul C, Faak T, Kuse R, Ittel TH, Gramatzki M, Diedrich H, Kolbe K, Fuhr HG, Fischer K, Schadeck-Gressel C, Weiss A, Strohscheer I, Metzner B, Fabry U, Gökbuget N, Völkers B, Messerer D, Uberla K. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1996;87(2):495-508.

17. Magrath I, Adde M, Shad A, Venzon D, Seibel N, Gootenberg J, Neely J, Arndt C, Nieder M, Jaffe E, Wittes RA, Horak I.D. Adult and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol. 1996;14(3):925-934.

18. Mead GM, Sydes MR, Walewski J, Grigg A, Hatton CS, Pescosta N, Guarnaccia C, Lewis MS, McKendrick J, Stenning SP, Wright D. An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt's lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann Oncol. 2002;13(8):1264-1274.

19. Thomas DA, Cortes J, O'Brien S, Pierce S, Faderl S, Albitar M, Hagemeister FB, Cabanillas FF, Murphy S, Keating MJ, Kantar-jian H. Hyper-CVAD program in Burkitt's-type adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1999;17(8):2461-2470.

20. Lee EJ, Petroni GR, Schiffer CA, Freter CE, Johnson JL, Barcos M, Frizzera G, Bloomfield CD, Peterson BA. Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia: results of cancer and leukemia group B study 9251. J Clin Oncol. 2001;19(20):4014-4022.

21. Mead GM, Barrans SL, Qian W, Walewski J, Radford JA, Wolf M., Clawson SM, Stenning SP, Yule CL, Jack AS. A prospective clinicopathologic study of dose-modified CODOX-M/IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using cytoge-netic and immunophenotypic criteria (MRC/NCRI LY10 trial). Blood. 2008;112(6):2248-2260.

doi: 10.1182/blood-2008-03-145128.

22. Fayad L, Thomas D, Romaguera J. Update of the M. D. Anderson Cancer Center experience with hyper-CVAD and rituximab for the treatment of mantle cell and Burkitt-type lymphomas. Clin Lymphoma Myeloma. 2007;8 Suppl 2:S57-62.

23. Barnes J.A, Lacasce AS, Feng Y, Toomey CE, Neuberg D, Mi-chaelson JS, Hochberg EP, Abramson JS. Evaluation of the addi-

tion of rituximab to CODOX-M/IVAC for Burkitt's lymphoma: a retrospective analysis. Ann Oncol. 2011;22(8):1859-1864. doi: 10.1093/annonc/mdq677.

24. Intermesoli T, Rambaldi A, Rossi G, Delaini F, Romani C, Po-gliani EM, Pagani C, Angelucci E, Terruzzi E, Levis A, Cassibba V, Mattei D, Gianfaldoni G, Scattolin AM, Di Bona E, Oldani E, Parolini M, Gökbuget N, Bassan R. High cure rates in Burkitt lymphoma and leukemia: a Northern Italy Leukemia Group study of the German short intensive rituximab-chemotherapy program. Haematologica. 2013;98(11):1718-1725.

doi: 10.3324/haematol.2013.086827.

25. Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, Steinberg SM, Cole D, Grant C, Widemann B, Staudt LM, Jaffe ES, Little RF, Wilson WH. Low-intensity therapy in adults with Burkitt's lymphoma. N Engl J Med. 2013;369(20):1915-1925.

doi: 10.1056/NEJMoa1308392.

26. Hoelzer D, Walewski J, Döhner H, Viardot A, Hiddemann W, Spiekermann K, Serve H, Dührsen U, Hüttmann A, Thiel E, Dengler J, Kneba M, Schaich M, Schmidt-Wolf IG, Beck J, Hertenstein B, Reichle A, Domanska-Czyz K, Fietkau R, Horst H.A, Rieder H, Schwartz S, Burmeister T, Gökbuget N. Improved outcome of adult Burkitt lymphoma/leukemia with rituximab and chemotherapy: report of a large prospective multicenter trial. Blood. 2014;124(26):3870-3879.

doi:10.1182/blood-2014-03-563627.

27. Hong J, Kim SJ, Ahn JS, Song MK, Kim YR, Lee HS, Yhim HY, Yoon DH, Kim MK, Oh SY, Park Y, Mun YC, Do YR, Ryoo HM, Lee JJ, Lee JH, Kim WS, Suh C. Treatment Outcomes of Rituximab Plus Hyper-CVAD in Korean Patients with Sporadic Burkitt or Burkitt-like Lymphoma: Results of a Multicenter Analysis. Cancer Res Treat. 2014 Oct 28. doi:10.4143/crt.2014.055. [Epub ahead of print].

28. Kelly JL, Toothaker SR, Ciminello L, Hoelzer D, Holte H, LaC-asce AS, Mead G, Thomas D, Van Imhoff GW, Kahl BS, Cheson BD, Magrath IT, Fisher RI, Friedberg JW. Outcomes of patients with Burkitt lymphoma older than age 40 treated with intensive chemotherapeutic regimens. Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9(4):307-310.

doi:10.3816/CLM .2009.n.060.

Поступила 19.02.2015