CC BY
65
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РАЗВИТИЯ ОСТРОЙ ФАЗЫ ОТВЕТА на внутривенное введение
азотсодержащих бисфосфонатов
О.В.ЯКУШЕВСКАЯ, СВ. ЮРЕНЕВА
ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова Минздрава России, Москва
Остеопороз - системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, которые приводят к повышению хрупкости костей. На сегодняшний день разработаны лекарственные средства класса бисфосфонатов с антирезорбтивным потенциалом различной степени выраженности. Необходимость длительного (3—лет) и регулярного приема препаратов для обеспечения адекватной эффективности терапии ассоциирована с низкой приверженностью к лечению. С целью повышения приверженности терапии разработаны внутривенные формы бисфосфонатов (ибандронат, золедроновая кислота), позволяющие уменьшить кратность использования до 1 раза в 3—12 месяцев. Развитие нежелательных явлений (симптомов реакции острой фазы) после внутривенного введения антирезорбтивных препаратов способствует появлению некой настороженности со стороны пациента и нежеланию в дальнейшем использовать бисфосфонаты. Последние международные исследования расширили понимание плейотропного действия и раскрыли патогенетические механизмы развития симптомов реакции острой фазы в ответ на использование бисфосфонатов при лечении остеопороза.
Ключевые слова: постменопаузальный остеопороз, бисфосфонаты, реакция острой фазы, золедроновая кислота, фарнезилдифосфат-синтаза.
Постменопаузальный остеопороз (ПМО)— системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, которые приводят к повышению хрупкости костей, являясь одной из социальных проблем в развитых странах мира [1]. Частота заболеваемости данным заболеванием увеличивается с возрастом, а связанные с ним осложнения растут с увеличением продолжительности жизни [2]. Особенно остро эти проблемы актуальны для женщин и определяются его широкой распространенностью среди населения, многофакторной природой, высокой частотой инвалидиза-ции, а в ряде случаев смертельными исходами [3].
С точки зрения доказательной медицины наиболее эффективными лекарственными средствами терапии ПМО являются бисфосфонаты (БФ) [4]. Несмотря на то, что первые исследования по изучению воздействия БФ на кость были проведены более 30 лет назад, активное применение последних для лечения остеопороза начато только в последние 15 лет. Разработка нескольких поколений препаратов бисфосфонатов с различной антирезорбтивной активностью сделало этот класс соединений перспективным в лечении остеопороза [5]. В результате фармакотерапии БФ можно достигнуть существенного сокращения потерь костной массы, добиться нормализации показателей костного обмена с уменьшением болевого симптома в костях, снижением риска возникновения переломов в среднем на 40—70% и улучшением качества жизни больных [6].
Это класс лекарственных средств (ЛС) создан на основе неорганических пирофосфатов—синтетических производных фосфоновых кислот, которые отличаются наличием в своей химической структуре замены атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода -Р-С-Р. Две фос-фонатные группы функционируют в роли «зацепки» в костной ткани и определяют механизм действия бисфосфонатов. Наличие ОН-группы способствует связыванию с поверхностью кости. Кроме того, в структуре боковых цепей бисфосфонатов имеется два радикала (R1 и R2). R2 облегчает физико-химическое связывание бисфосфонатов с гидроксиапа-титом и определяет биологическое действие ЛС на костные клетки [7].
Совсем недавно был изучен молекулярный механизм действия бисфосфонатов. Он касается ключевого фермента внутриклеточного мевалонатного пути синтеза хо-лестерина-фарнезилдифос фат-синтетазы (FDPS-famesyl diphosphate synthasе, ФДС), который является мишенью
для этих соединений [8]. Азотсодержащие БФ способны ингибировать мевалонатный путь биосинтеза холестерина в остеокластах за счет торможения фермента ФДС. К продуктам метаболизма мевалоната относится не только холестерин, но и специфические низкомолекулярные G-белки семейства Rab, Rac, Rap и Rho (рис.1). Они участвуют в процессах внутриклеточной передачи сигналов, пролиферации, дифференцировки, апоптоза, миграции клеток, регуляции транскрипции генов, в поддержании цитоскелета и в осуществлении защитных реакций костных клеток [9]. Различная способность бисфосфонатов подавлять активность ФДС детерминирована участком R2. При ингибиро-вании бисфосфонатом фермента ФДС эти G-белки не подвергаются посттрансляционной модификации с помощью фарнезилпирофосфата и геранил-пирофосфата. Механизм торможения пренилирования G-белков потенцирует апоптоз остеокластов [10].
Ряд исследователей проанализировали изменения отдельных цитокинов в периферической крови после введения различных азотсодержащих БС (золедронат (Zol), ибандронат, алендронат). Через 28—36 часов после инфузии Zol был зафиксирован пик подъема ИЛ-6, ФНО-а и ИФ-у в сыворотке крови. Повышенные значения данных показателей сохранялись в течение 3—5 дней после инфузии [11]. Азотсодержащие БС способны выступать в роли небелкового фосфатного антигена, впрочем, как и энзимы мевалонатного пути синтеза холестерина: изопентил дифосфат, диметилаллил фосфат [12]. Данные химические соединения связываются с рецепторами у,5-Т лимфоцитов, активируя их напрямую [13]. Непрямой механизм активации у,5-Т лимфоцитов связан с тем, что ингибирование ФДС влечет за собой повреждение внутриклеточного синтеза изопреноидных липидов и тормозит пренилирование низкомолекулярных протеинов [14—15].
В 7-дневной культуре человеческой периферической крови in vitro было отмечено достоверное повышение уровня мононуклеарных клеток (у,8-Т лимфоцитов CD3+ популяции). Причем, в крови пациентов, пролеченных золедроно-вой кислотой, уровень Т-лимфоцитов повышался на 59,0%; ибандроновой кислотой — 37,1%; алендронатом — 46,2%; клодронатом— 4,5%. Т-лимфоциты несут ответственность за осуществление антибактериального, противопаразитар-ного, противо-опухолевого защитного эффекта. Поэтому активация Т-лимфоцитов азотсодержащими бисфосфонатами является проявлением их иммуномодулирующего действия (рис.2) [16],(табл.1)[17].
№ 1/2014 Остеопороз и остеопатии
обзоры литературы
Опухоли,
повреждения
инфекция
Белки острой фазы (С-реактивный
РОФ - реакция острой фазы.
Рис. 2.
Схематическое изображение аминобисфосфонат-индуцированной реакции острой фазы [16].
ГМГ- КоА
Мевалонат
Геранилгеранил пирофосфат
фдс
"N-БС ZOL, IBA, ALN
Фарнезилдифосфат (ФДФ), НМ протеины, необходимые для жизнедеятельности остеокластов
Примечание: НМ протеины—низкомолекулярные протеины, БС -бисфосфонаты, ФДС - фарнезилдифосфат-синтаза.
Рис. 1.
Схема мевалонатного пути синтеза холестерина
Dunford et al. исследовали способность бисфосфонатов ингибировать ФДС in vitro, используя гомогенаты J774 макрофагов и рекомбинантную человеческую ФДС. Результаты исследования демонстрируют 70-кратную разницу в силе действия между памидронатом и золедроновой кислотой. Различия в антирезорбтивной активности среди БФ были выше in vivo (300-кратное различие между памидронатом и золедроновой кислотой). Ингибирующая активность бисфосфонатов на ФДС тесно связана с их антирезорбтивным действием. Dunford et al. показали достоверную корреляцию между антирезорбтивным действием бисфосфонатов и их способностью ингибировать ФДС (r = 0.95, P < 0.0001; Spearman's rho correlation) [18].
Кроме того, подавление активности ФДС способствует накоплению продуктов промежуточного метаболизма изо-преноидов в мевалонатном пути биосинтеза холестерина. К ним относятся изопентилдифосфат и геранилдифосфат. Именно они опосредуют развитие постинфузионной реакции в ответ на введение азотсодержащих бисфосфонатов [10].
В многоцентровом рандомизированном, двойном-слепом, плацебоконтралируемом исследовании HORIZON PFT с участием 3889 женщин с постменопаузальным остеопоро-зом были подробно проанализированы симптомы реакции острой фазы (РОФ) после внутривенного введения золедроновой кислоты в течение 36 месяцев.
Для удобства все симптомы РОФ были условно разделены на 5 групп:
1. Гипертермия: лихорадка, прилив холодный, прилив горячий.
2.Скелетно-мышечные проявления: отек суставов, локальная скелетно-мышечная боль, распространенная ске-летно-мышечная боль, ригидность мышц.
3.Гастроинтестинальные симптомы: боль в животе, ано-рексия, диарея, тошнота, рвота.
4. Глазные проявления: признаки иридоциклита, боль в глазах.
5.Общие симптомы: слабость, головокружение, отечность, гриппоподобный синдром, головная боль, обморок, вазомоторный ринит, жажда, бессонница [19].
По данным исследования,
Таблица 1.
Сравнение реакции острой фазы,индуцированной различными бисфосфонатами [17]
БС Структура Цитокины БОФ ИК Симптомы
Клодронат Не содержит атом азот -ИЛ-6, —ИЛ-1, —ФНО-á -СРБ 4ГДК 4макрофаг, л/ц,-Тл/ц, -НК Не отмечено
Ибандронат Содержит атом азота —ИЛ-6, —ИЛ-1, Т ФНО-á -ело- СРБ ТГДК 4макрофаг, Т у,5Т л/ц, Тлимфоциты ТВ- клетки, TCD4 Тл/ц, ^D8 Тл/ц Иногда лихорадка
Памидронат Содержит атом азота ТИЛ-6, —ИЛ-1, Т ФНО-á ТСРБ Тэластаза 4лимфоциты, 4лейкоциты, 4макрофаги,Т у,6Т л/ц, 4CD4 Тл/ц, 4CD8 Тл/ц, 4 НК Иногда лихорадка
Золедронат Содержит атом азота ТИЛ-6,Т ФНО-á, —ИФН-у ТСРБ Т у,6Т л/ц Иногда лихорадка
после введения золедроновой кислоты отмечались нежелательные реакции острой фазы (РОФ) длительностью обычно не более 3 дней после введения препарата у 801(20,6%) пациентки из группы плацебо (п=3876) и у 1901(48,9%) из группы пациенток, получающих золедро-новую кислоту (п=3889).
Наиболее распространенными симптомами были: повышение температуры тела, озноб или приливы жара. На втором месте по частоте развития отмечались боли в костях, мышцах. Реже наблюдались нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), иридо-циклиты, назофарингиты, отек суставов.
Исследователи отмечают, что симптомы РОФ имели преходящий характер и по продолжительности ред-
ко превышали 3 дня. С каждой последующей инфузией уменьшалась их длительность и степень выраженности. Кроме того, авторы рассчитали риски возникновения нежелательных явлений. Оказалось, что основными факторами риска возникновения РОФ являются: молодой возраст, высокие значения ИМТ, азиатская раса, частое использование НПВС. Также РОФ чаще наблюдали у пациентов с осте-оартритами и онкологическими заболеваниями в анамнезе. Гораздо реже РОФ развивались у курильщиков, пациентов с сахарным диабетом, у людей, ранее принимающих бис-фосфонаты [19].
В городе Сидней, в педиатрическом институте эндокринологии и диабета проведено ретроспективное исследование, посвященное изучению эффективности и безопасности терапии золедроновой кислотой различных остеопатий у 68 детей в возрасте от 2,2 до 18 лет. Было проанализировано несколько режимов терапии от 0,0125 мг/кг до 0,05 мг/кг каждые 6 месяцев. Следует отметить, что режим для взрослого человека составляет в среднем 0,06 мг/кг. Костная патология включала аваскулярный некроз костной ткани на фоне дерматомиозитов, болезни Крона, остеопороз на фоне длительного использования стероидов, иммобилизации, псевдоартрозов и т.д. Исходно проводили забор крови на общий кальций, креатинин, витамин Д3, паратиреоидный гормон, С-реактивный белок. Измеряли рост, вес, ИМТ (индекс массы тела), ППТ (общая площадь поверхности тела), мышечную массу, массу жировой ткани. Данный скрининг проводили в течение 48—72 часов после каждой инфузии. Часть детей предварительно и в течение 3 дней после инфузии получали препараты кальция 2 грамма и 5000 Ед эргокальцитриола. У 42% детей после инфузии золедроно-вой кислоты в дозе 0,0125 мг/кг отмечали гипокальциемию (<2,1 ммоль/л) и у 74% в дозе 0,025 мг/кг. Соответственно, в группе детей, предварительно принимающих кальций и витамин Д, случаи гипокальциемии были крайне редкими (р<0,05). Через 48 часов после инфузии у 77% детей отмечались гриппоподобные симптомы. У 68%—боли в мышцах и костях, у 52%— лихорадка, у 35%—тошнота и рвота, у 17%—головная боль. В 16% случаев отмечались парестезии на фоне гипокальциемии. Все симптомы не имели тяжелого течения. Средняя продолжительность симптомов составила 24 часа. Частота гриппоподобных симптомов превалировала в группе детей, получающих терапию золедроновой кислотой в дозе 0,05 мг/кг, в сравнении с минимальным режимом введения—0,0125мг/кг (р<0,05). В группе детей с отмеченными симптомами постдозной реакции было зарегистрировано достоверное повышение уровня С-реактивного белка. Последующие инфузии не сопровождались развитием данных симптомов. Авторы исследования отмечают до-зозависимый эффект ZOL на развитие симптомов постдоз-ной реакции, которые носят воспалительный характер [20].
Другие исследования продемонстрировали взаимосвязь сывороточных концентраций витамина Д и риска развития симптомов п реакции острой фазы. В одном из них 90 женщинам в возрасте 63,7±10,6 лет проводили антирезорбтив-ную терапию остеопороза золедроновой кислотой. После чего все женщины были рандомизированы в 2 группы: с наличием симптомов реакции острой фазы (РОФ+) и без них (РОФ-). Случаи повышения уровня С-реактивного белка и температуры тела являлись критериями отбора. Сывороточные концентрации витамина Д менее 30 нг/мл регистрировали у 31% пациенток с РОФ+ и у 76% без РОФ-. Относительный риск возникновения симптомов РОФ у женщин с дефицитом витамина Д составил 5,8 (95%, С1 5,30-6,29; р<0,0002) и 2,38 (95%,С1 1,85-2,81; р<0,028) для женщин с нормальными значениями витамина Д. Уровни витамина в сыворотке крови обратно коррелировали со степенью повышения температуры тела после инфузии золедроновой кислоты (г = -0,64, р<0,0001) и уровнем С-реактивного белка
(г = -0,79; р<0,001). Температура тела выше 37,0° С и патологическое повышение значений С-реактивного белка чаще наблюдали у женщин с уровнем витамина Д менее 30 нг/мл. Авторы делают вывод о том, что витамин Д так или иначе вовлечен в иммунологические механизмы развития РОФ после приема бисфосфонатов [21].
Механизм действия азотсодержащих бисфосфонатов имеет сложный многонаправленный характер. Развитие специфической симптоматики в ответ на внутривенное введение бисфосфонатов доказывает вмешательство данных соединений в систему иммунологического ответа и требует проведения направленных исследований в этой области.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение».-М.:ГЭОТАР-Медиа.-2009.
2. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline for Pacients and Families. July 2006.
3. Green A.D., Colon-Emeric C.S. Does this woman have osteoporosis? //JAMA.-2004.-№292 (23).- P.2890-2900.
4. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevenyion and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003 // Endocr. Prac.-2003.-Vol.9, №6.-P.544—564.
5. Black D.M. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054.
6. Brown J.P., Josse R.G. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada // CMAJ.-2002.-Vol.167 (10).-Р. 1—34.
7. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) #71: Management of osteoporosis: a national clinical guideline.-June 2003.-www.sign.ac.uk.
8. Lyles K.W., Colon-Emeric C.S., Magaziner J.S. Zoledronic Acid in Reducing Clinical Fructure and Mortality after Hip Fracture // New Engl.J.Med.-2007.-P.357.
9. Manolagas S.C. Birth and death of bone cell: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis // Endocr. Rev. -2000.-Vol.21.-P. 115—137.
10. Schweitzer D.H., Oostendorp-van de Ruit M. Interleukin-6 and the acute phase response during treatment of patient with Paget's disease with the nitrogen-containing bisphosphonate dimethylaminohydroxypropylidene bisphosphonate // J Bone Miner Res.- 1995.-Vol.10(6).-P.956—962.
11. Olson K., Poznak C. Significance and impact of bisphosphonate-induced acute phase responses//Jour of Oncology Pharmacy Practice.-2007.-Vol. 13.-P.223.
12. KunzmannV., Bauer E. Stimulation of gammadelta T cells by aminobisphosphotates and induction of antiplasma cell activity in multiple myeloma // Blood.-2000.-Vol.96.-P.384—392.
13. Bijvoet O.L., Frijlink W.B. Role of the mononuclear phagocyte system? // Arthritis Rheum.-1980-Vol.23(10). P.1193—1204.
14. Thompson К., Michael J. Cytosolic Entry of Bisphosphonate Drugs Requires Acidification of Vesicles after Fluid-Phase Endocytosis // Molec Pharm.-2005.- №6.-Vol 69.-P. 1624—32.
15. Thompson K., Rogers M.J. Statins Prevent Bisphosphonate-Induced y,5-T-Cell Proliferation and Activation In Vitro //J Bone and Min Res.-2004.-№2.-Vol.19.-P.278.
16. Sauty A., Pecherstorfer M., IL-6 and TNF-á levels after bisphosphonate treatment in vitro and in patient with malignancy // Bone.-1996.-Vol.18(6).-P. 133—139.
17. Thiebaud D., Sauty A. An in vitro and in vivo study of cytokines in the acute phase response associated with bisphosphonate // Calcif Tissue Int.-1997.-Vol.61(5).-P.386—392.
18. Dunford J.E. Molecular targets of the nitrogen containing bisphosphonates: the molecular pharmacology of prenyl synthase inhibition // Curr Pharm Des.- 2010.-Vol.16(27).-P.2961-9.
19. Craig F., Mansoor H., Janet H. Acute phase response and mineral status following low dose intravenous zoledronic acid in children // Bone.-2007.-№41.-P.366—370.
20. Reid.D., Delmas P. The Addition of Once-Yearly Zoledronic Acid 5 mg to Non-Bisphosphonate Treatment for Osteoporosis Reduce Fractures in Postmenopausal Women: The HORIZON RFT // 19th Annual Meeting.-Orlando, USA.-2008.-P.36.
21. Bertoldo F., Pancheri S., Zenari S. Serum 25-Hydroxyvitamin D levels modulate the acute-phase response associated with the first nitrogen-containing bisphosphonate infusion // JBMR-2010.- №3-Vol.25. P.447—454.
