CC BY
45
УДК 631.547.04
Ю.А. СТЕПАНОВА1, В.И. СЕМИНА2
Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского МЗ РФ, г. Москва
Республиканская центральная клиническая больница МЗ РМ, г. Саранск
Патогенетические механизмы и основные подходы допплеровской диагностики перинатальной централизации кровообращения при синдроме задержки роста плода
Контактная информация:
Семина Виктория Ивановна — врач ультразвуковой диагностики Медико-генетической консультации Перинатального центра Адрес: 430013, г. Саранск, ул. Победы, д.18, тел. +7-926-893-43-65, e-mail: vika_smily@mail.ru
Задержка роста плода является распространенным осложнением беременности, которое в тяжелых случаях связано с высокой частотой перинатальной смертности, неонатальной заболеваемости и неврологической патологии у детей. Основной причиной задержки роста плода является плацентарная недостаточность, при которой плацента не в состоянии адекватно удовлетворить потребности растущего плода в кислороде и питательных веществах во время беременности. В условиях сниженной плацентарной перфузии хроническая гипоксия обуславливает задержку роста плода и перераспределение кровообращения с преимущественным снабжением головного мозга. Однако данная внутриутробная адаптация не способна полностью компенсировать негативное влияние гипоксии. Ранняя диагностика церебральных нарушений плода при ЗРП является актуальной проблемой, поскольку позволяет прогнозировать неблагоприятные перинатальные исходы и оптимизировать тактику ведения беременной. В настоящее время допплеровское обследование плода представляет собой важный инструмент в оценке нормальной и осложненной беременности, позволяющий адекватно оценивать внутриутробное состояние плода, а также выявлять и исследовать защитные механизмы плода или его декомпенсацию.
Ключевые слова: задержка роста плода (ЗРП), централизация кровообращения, допплерометрия мозгового кровотока плода, фетальное мозговое кровообращение, мозговые артерии плода.
(Для цитирования: Степанова Ю.А., Семина В.И. Патогенетические механизмы и основные подходы допплеровской диагностики перинатальной централизации кровообращения при синдроме задержки роста плода. Практическая медицина. 2020. Том 18, № 2, С. 21-27)
DOI: 10.32000/2072-1757-2020-2-21-27
Yu.A. STEPANOVA1, V.I. SEMINA2
1A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery, Moscow, 2Mordovian Republican Central Clinical Hospital, Saransk
Pathogenetic mechanisms and basic approaches to Doppler diagnostics of perinatal centralization of blood circulation in fetal growth restriction syndrome
Contact:
Semina V.I. — sonologist of Prenatal Centre Genetic Counseling
Address: 18 Pobedy Str., 430013, Saransk, Russian Federation, tel. +7-926-893-43-65, e-mail: vika_smily@mail.ru
Fetal growth restriction (FGR) is a common complication of pregnancy and, in severe cases, is associated with high frequency of perinatal mortality, neonatal morbidity and poor neurodevelopmental outcomes in children. The leading cause of FGR is placental insufficiency, in which the placenta is not able to adequately satisfy the growing fetus oxygen and nutrient requirements during pregnancy. In conditions of reduced placental perfusion, chronic hypoxia induces a decrease in fetal growth, and a redistribution of blood flow preferentially to the brain. However, this intrauterine adaptation cannot fully compensate for the negative influence of hypoxia. Early detection of brain injuries in FGR is a relevant problem allowing for the prediction of adverse prenatal outcomes and optimization of pregnancy management. Today, the Doppler examination is an important tool for evaluation of normal and complicated
pregnancies allowing appropriate characterization of the fetal status, detection and investigation of the fetal protective mechanisms or decompensation.
Key words: intrauterine fetal growth restriction (IUGR), brain sparing effect, fetal cerebral Doppler velocimetry; cerebrovascular circulation; fetal cerebral circulation; fetal cerebral arteries.
(For citation: Stepanova Yu.A., Semina V.I. Pathogenetic mechanisms and basic approaches to Doppler diagnostics of perinatal centralization of blood circulation in fetal growth restriction syndrome. Practical Medicine. 2020. Vol. 18, № 2, P. 21-27)
Введение. Для синдрома задержки роста плода (ЗРП) характерна неспособность достичь определенных биометрических показателей или предполагаемого веса (менее 10-го процентиля) к определенному гестационному периоду [1-3]. ЗРП представляет собой актуальную медицинскую проблему, поскольку обуславливает различные формы пре- и постнатальной заболеваемости и смертности. По данным многих зарубежных исследователей, частота ЗРП среди всех осложнений беременности составляет около 3-10% [1, 2, 4]. В России частота данного осложнения беременности достаточно велика и составляет от 3 до 24% среди доношенных и от 18 до 40% среди недоношенных новорожденных [2, 5-6]. Риск перинатальной смертности у плодов и новорожденных с ЗРП в 6-10 раз превышает, чем в популяции детей с нормальным ростом [2, 5-6].
Задержка роста плода не является самостоятельной нозологической формой, а представляет собой «совокупность нарушений состояния плода в результате изменений обменных процессов в фетоплацентарном комплексе, когда плод не в состоянии достигнуть необходимых массово-ростовых параметров к определенному гестационному возрасту» [2, 5, 6].
Основными этиологическими факторами ЗРП являются: материнские (артериальная гипертензия, сахарный диабет, сердечно-легочные заболевания беременной, анемия, недоедание, курение, употребление наркотиков); внутриутробные (генетические заболевания, включая анеуплоидию, врожденные пороки развития, внутриутробная инфекция, множественные беременности) и плацентарные причины (плацентарная недостаточность, а также инфаркт плаценты, плацентарный мозаи-цизм) [1-3, 7-9].
Исходя из времени манифестации, предлагается классифицировать ЗРП на раннюю (до 32 недель) и позднюю (после 32 недель) [1, 8, 10].
ЗРП связана с повышенным риском нарушения развития нервной системы плода, причем тяжесть нарушения напрямую зависит от степени ЗРП, срока манифестации (ранняя или поздняя) и сроком родоразрешения (недоношенный или доношенный) [11, 12]. Известно, что дети с ЗРП, родившиеся недоношенными или с признаками централизации кровообращения, имели повышенный риск поражения центральной нервной системы (ЦНС) [13]. Исследования показали, что развитие нервной системы у детей, рожденных с ранней манифестацией ЗРП, хуже, чем у детей с поздней манифестацией ЗРП, что можно объяснить как более тяжелой формой плацентарной недостаточности, так и более длительным влиянием перинатальной гипоксии, оказывающей негативное воздействие на развитие мозга плода и являющуюся часто провоцирующим фактором преждевременных родов [12, 14].
Кроме того, следует отметить, что у недоношенных детей с ЗРП наблюдается повышенный риск развития неонатальных осложнений, таких
как легочная гипертензия, метаболические нарушения и некротический энтероколит, которые, в свою очередь, также могут вызвать острую гипоксию (ишемию), усугубляющую поражение нервной системы [12, 13, 14]. Результаты многочисленных исследований показали, что младенцы с поздней манифестацией ЗРП также подвержены риску неблагоприятных пери- и постнатальных исходов, в особенности это касается плодов с централизацией кровообращения. У этой группы детей в неонаталь-ном периоде и возрасте до 2-х лет наблюдались неврологические проблемы [9, 11, 12, 15]. Нарушения
Рисунок 1. Краткий перечень основных признаков симметричной и асимметричной формы задержки роста плода (ЗРП)(*Пондераль-ный индекс = (масса тела при рождении х 100) / длина тела новорожденного)
Figure 1. Brief list of signs of symmetrical and asymmetrical forms of fetus growth restriction (FGR) (*Ponderal index = (body weight at birth х 100) / body length of a newborn)
у детей школьного возраста, у которых наблюдалась ЗРП, включают нарушения мелкой и крупной моторики, проблемы с познавательной способностью и обучением, а также поведенческие и неврологические дисфункции [12, 16, 17], которые могут продолжаться в старшем детстве и подростковом возрасте [11, 12,15]. Кроме того, ЗРП связана с высоким риском развития детского церебрального паралича (ДЦП). По современным данным, частота церебрального паралича при ранней манифестации ЗРП составляет до 12% для детей, родившихся ранее 32 недель гестации [12,14, 16, 18].
Поскольку измененная церебральная гемодинамика может сохраняться и после рождения, это вызывает необходимость формирования иного подхода в тактике динамического мониторинга и клинического ведения новорожденных с ЗРП, по сравнению с новорожденными с нормальной массой тела [19]. Как отмечено выше, последствиями длительного страдания плода при задержке роста плода в постнатальном периоде становятся нарушение адаптации, снижение сопротивляемости организма, отклонения в физическом, соматическом и нервно-психическом развитии ребенка [10-14, 20].
Таким образом, обоснована необходимость изучения этиологических и патогенетических механизмов нарушения церебральной гемодинамики плода при ЗРП с целью возможности ранней диагностики гипоксических поражений ЦНС, что имеет важное социальное значение для рождения будущих здоровых поколений и во многом определяет пути профилактики и тактики ведения беременных женщин [10, 20, 21].
Патогенетические механизмы централизации кровообращения при синдроме задержки роста плода (ЗРП)
Перед тем как перейти к анализу патогенетического механизма централизации кровообращения при ЗРП, необходимо вспомнить, что ЗРП классифицируется с точки зрения фетометрии на симметричный или асимметричный типы (на основании отношения окружности головы к окружности живота плода)(рис. 1). С механизмом перераспределения церебрального кровотока, по мнению зарубежных авторов, чаще связан именно асимметричный тип ЗРП [22, 23]. Давно доказано, что ЗРП в большинстве случаев обусловлена хронической перинатальной гипоксией [21]. Необходимо также отметить, что смертность выше в случаях ЗРП симметричного типа, даже несмотря на возможные сопутствующие факторы риска [22-24].
Важно знать, что централизация кровообращения плода из компенсированного адаптивного ответа может стать декомпенсированной реакцией, поскольку увеличение мозгового кровотока и объема крови в дальнейшем способствуют нарушению развитию других органов и тканей плода [19, 20]. В связи с этим, приобретает существенное значение изучение механизмов перехода компенсированной стадии централизации церебрального кровотока в декомпенсированную для разработки наиболее подходящих методов диагностики и лечения во время беременности.
В настоящее время нет единого мнения о влиянии церебральной вазодилятации плода на неврологические исходы после рождения. Имеющиеся в литературе данные часто противоречат друг другу. Так, одни зарубежные авторы указывают — несмотря на то, что церебральная вазодилятация при ЗРП не полностью предотвращает повреждающее
воздействие гипоксии на формирование и развитие головного мозга плода [23-25], тем не менее, данная адаптивная реакция связана с наиболее благоприятными неврологическими исходами, по сравнению с клиническими случаями, не сопровождающимися данным церебральным ответом [22]. Мнение других зарубежных исследователей противоположное — ЗРП сама по себе снижает компенсационные возможности церебральных сосудов плода эффективно реагировать на перинатальную гипоксию и гипотензию [19, 23, 26]. В их работах было установлено, что у доношенных и недоношенных детей с истинной ЗРП и церебральной вазодилята-цией чаще наблюдались неврологическая патология и проблемы поведения, чем у детей с ЗРП, но без признаков церебральной вазодилятации [12, 13, 15, 19, 27] Однако, как говорилось выше, не все авторы подтвердили эту взаимосвязь [19].
Стоит отметить, что централизация кровообращения плода не уменьшает негативных последствий ЗРП для последующего здоровья плода и новорожденного, связанных с такими патологическими состояниями во время беременности, как артериальная гипертензия, сахарный диабет и сердечнососудистые заболевания [23, 28].
Существует множество данных о том, что плацентарная недостаточность является основной причиной развития ЗРП при беременности [19, 21], поскольку нормальное развитие плаценты и ее функциональная целостность необходимы для физиологического роста плода. Гистологические особенности, наблюдаемые в плаценте беременных, осложненной ЗРП, включали: изменения материнской или плодовой части плаценты в виде сужения или полной окклюзии сосудов, снижения проницаемости плацентарной мембраны и склерозирования концевых ворсин хориона при изменении агрега-ционных свойств тромбоцитов [19], пролиферацию цитотрофобласта, апоптоз трофобласта, отложение фибрина [19, 29, 30].
В условиях плацентарной недостаточности и хронической перинатальной гипоксии кровообращение
Рисунок 2. УЗ-изображение Виллизиева круга плода на сроке 20 недель в режиме энергетического картирования: передняя мозговая артерия (пМа); передние соединительные артерии (ПСА); средние мозговые артерии (СМА); задние соединительные артерии (ЗСА); задние мозговые артерии (ЗМА)
Figure 2. Ultrasound image of a circle of Willis of a 20 weeks old fetus in energy mapping regime: anterior cerebral artery (ПМА); anterior communicating arteries (ПСА); middle cerebral arteries (СМА); posterior communicating arteries (ЗСА); posterior cerebral arteries (ЗМА)
плода представляет собой характерный паттерн реакций, очень отличающихся от тех, которые вызываются острой гипоксией. Данный паттерн включает параллельную цепь компенсаторных процессов, направленных на увеличение сердечного выброса из правого желудочка сердца плода через артериальный проток в нисходящую аорту, тем самым обеспечивая возможностью левого желудочка сердца кровоснабжать в основном верхнюю часть тела и головной мозг плода [19, 21, 30-32]. Сужение периферических сосудов обуславливает увеличение постнагрузки правого желудочка сердца плода. В условиях сниженной плацентарной перфузии повышенное сопротивление плацентарных сосудов способствует увеличению системного сопротивления [1, 19, 21, 29]. Важно отметить, что с другой стороны, вазодилятация церебральных артерий плода в свою очередь вызывает снижение постнагрузки на левый желудочек. Данные изменения приводят к преимущественному смещению сердечного выброса в пользу левого желудочка, усиливая кровоснабжение мозга [21, 23].
Учитывая разнообразие клинически значимых реакций плода на хроническую гипоксию, большое количество исследований было сосредоточено на том, как гипоксия оказывает влияние на структуру мозговой ткани плода [21, 23].
Некоторые отечественные исследователи доказали, что в условиях хронической гипоксии жизнедеятельность органов и тканей происходит за счет анаэробного гликолиза, в результате чего происходит накопление лактата, водородных ионов и, в результате, снижение буферных оснований с уменьшением pH крови. [19, 21, 23, 30, 33]. При этом также было установлено, что хроническая гипоксия обуславливает синтез аденозинтрифосфата (АТФ), что усугубляет дальнейшую задержку роста плода и приводит к его дистрессу [21, 23, 30].
Помимо гипоксических изменений в паренхиме головного мозга также ясно, что хроническая гипоксия резко изменяет состав и реактивность церебральных артерий плода. Важно отметить, что на эндотелиальной поверхности мозговых артерий хроническая гипоксия также вызывает несколько значимых эффектов. На основании зарубежных исследований, церебральные артерии плода очень чувствительны к изменениям pCО2 артериальной крови. Накопление ТО2 в крови влияет на PH сосудистой стенки, что вызывает расширение сосудов [21, 23, 30, 34]. Также было доказано, что хроническая перинатальная гипоксия увеличивает содержание белка в церебральных артериях плода, снижает количество, вызванных деполяризацией, сокращений, а также снижает плотность нескольких типов рецепторов, которые управляют сокращением данных артерий [10, 19, 21, 23].
Еще одним важным влиянием хронической гипоксии на церебральные артерии плода является снижение способности АТФ-чувствительных и кальций-чувствительных калиевых каналов способствовать релаксации [19, 21, 23], что наблюдается у плода, но не у взрослых [19,35].
Допплеровская оценка церебральной гемодинамики плода при ЗРП
Чаще всего ЗРП определяется у плода в том случае, если он не достиг своего генетически детерминированного веса при рождении. Однако, к сожалению, критерий определения ЗРП только на основании ультразвуковой фетометрии, является весьма условным (оценка массы плода или мас-
X S = systolic peak = max velocity \ □ = end-diastolic velocity - Mean velocity c/n = s/n Ratin
S / S D _ Pulsatilitylndex / mean velocity D = Resistance index - s
Рисунок 3. Расчеты допплеровских индексов: S-пиковая систолическая скорость кровотока; D- конечная диастолическая скорость кровотока; S/D- СДО (систоло-диастолическое отношение); meanvelocity-средняя скорость кровотока; ResistanceIndex - ИР, индекс резистентности; Pulsatilitylndex- ПИ, пульсацион-ный индекс
Figure 3. Calculations of Doppler indices: S - peak systolic velocity of blood flow; D -end diastolic velocity of blood flow; S/D- СДО (systolic-diastolic ratio); mean velocity of blood flow; Resistance Index; Pulsatility Index
сы тела при рождении, составляющей менее 10-го процентиля в соответствии с возрастом и полом). Во многих исследованиях не отмечается разница между здоровыми новорожденными детьми с весом при рождении менее 10-го процентиля для своего гестационного возраста (небольшие дети для своего гестационного возраста («small for gestational age» (SGA)) и новорожденными с патологической задержкой внутриутробного роста («истинная ЗРП», «Fetal growth restriction» (FGR)). Также необходимо отметить группу плодов с ЗРП, но весом при рождении > 10-го процентиля. Такая ситуация повышает риск мертворождения или других неблагоприятных перинатальных исходов [12].
В связи с этим, основным диагностическим аспектом оценки функционального состояния плода и, косвенно, поражений ЦНС плода и новорожденного при ЗРП становится допплеровская оценка гемодинамики плода и фетоплацентарного комплекса. Поскольку, как говорилось ранее, плацентарная недостаточность считается ведущим этиологическим фактором истинной ЗРП [3, 5, 6, 12, 19, 21, 23], в настоящее время критериями определения ЗРП являются не только фетометрические параметры, а сочетание отставания роста плода (фетометрия) с любым наблюдением нарушений допплеровских показателей пупочных, маточных или церебральных артерий. Недавние исследования в группе плодов с истинной ЗРП подтвердили, что оценка доппле-ровских параметров, а не гестационного возраста при рождении, позволила улучшить стратификацию риска у недоношенных плодов с ЗРП при невропатологии новорожденных [7, 12, 36-38].
Оценка церебрального кровотока плода особенно актуальна при гемодинамических изменениях, связанных с хронической гипоксией и тяжелыми формами ЗРП (рис. 2).
С помощью допплерометрии централизация кровообращения плода и усиление мозгового кровотока могут быть определены по снижению показателей: пульсационного индекса (ПИ) или индекса резистентности (ИР) артерий головного мозга плода, систоло-диастолического отношения (СДО) (рис. 3).
Давно известно, что «золотым стандартом» для оценки мозговой гемодинамики плода является оценка кровотока в средней мозговой артерии
(СМА) плода, а снижение ПИ или ИР ниже 5-го про-центиля обычно классифицируется патологическим значением [12, 19, 39-41]. Итак, снижение ПИ и ИР в СМА демонстрируют вазодилятацию церебральных артерий («brain sparing effect») [6, 7, 8, 12, 21] и все имеющиеся на сегодняшний день данные указывают на то, что это отражает прогрессирующую и тяжелую стадию ЗРП, а также высокий риск перинатальной патологии ЦНС [6, 7, 8, 12, 21, 23, 40].
Следует обратить внимание, что согласно последним зарубежным исследованиям перераспределение церебрального кровотока плода происходит на региональном, а не глобальном уровне [19, 40]. Зарубежные исследователи, измеряя фракционный объем подвижной крови (FMBV), выявили региональные изменения церебрального кровотока у плодов с ЗРП по мере прогрессирования ухудшения функционального состояния плода. Первоначально ими были отмечены увеличение лобного фракционного объема подвижной крови с последующим снижением по мере ухудшения состояния плода [19].
В нескольких аналогичных исследованиях сообщалось также, что изменения кровотока в передней мозговой артерии плода происходят чаще и раньше, чем изменения в СМА [7, 11, 15, 20, 21, 23, 40], что также согласуется с теорией иерархич-ного перераспределения церебрального кровотока: первоначальная протекция высоких когнитивных функций лобных долей (которые получают кровоснабжение от передней мозговой артерии), а затем следуют более элементарные области мозга, такие как базальные ганглии, кровоснабжающиеся от СМА [7, 12, 15, 20, 21, 23, 40].
Допплеровское исследование кровотока мозговых артерий плода необходимо для понимания изменения церебральной гемодинамики плода в целом на начальных этапах перинатальной гипоксии [40] (рис. 2).
Ряд авторов предложили расчет церебро-плацен-тарного отношения (ЦПО) (отношение ИР СМА и ИР пупочной артерии), которое является важным предиктором неблагоприятных перинатальных исходов [9, 12]. Чувствительность и специфичность патологических значений ЦПО для неблагоприятного перинатального исхода составляет 60-80% [9, 12, 13]. Было выявлено, что ЦПО может быть уменьшено, в то время, как другие допплеровские параметры плода были в пределах нормы. Некоторые авторы утверждают, что ЦПО обладает более высокой чувствительностью при прогнозировании перинатального и неонатального исхода, чем изолированная допплеровская оценка кровотока в СМА плода [12]. Однако, необходимо учитывать, что в этих исследованиях плоды при патологическом значении ЦПО были рождены преждевременно, что может отражаться на их результатах [9, 12].
Зарубежными авторами отмечено, что централизация кровообращения плода с повышенным ЦПО была связана с нормальными исходами развития нервной системы рожденных детей в возрасте 3 лет, однако в 5 лет у данной группы детей показатель IQ был на 9 пунктов ниже в соответствии с нормой для данного возраста [12].
Дальнейшее поэтапное ухудшение состояния гемодинамики плода при хронической и тяжелой гипоксии характеризуется исчезновением физиологических компенсационных возможностей сосудов головного мозга плода и последующим увеличением сосудистого сопротивления сосудов. Тем не менее, исследования плодов с ЗРП показали, что
перинатальные поражения головного мозга могут развиваться даже до потери цереброваскулярной лабильности сосудов [12, 19, 21, 30, 40].
Ряд исследований свидетельствуют о том, что при тяжелых формах ЗРП ПИ и ИР в СМА при допплеро-метрии может возвращаться к своим нормальным значениям. Данное изменение гемодинамики можно считать претерминальным признаком [12, 19, 21, 30, 40].
Зарубежные исследователи в своих исследованиях отметили, что у 4-х из 8-ми плодов с признаками «псевдонормализации» ПИ и ИР в СМа были связаны последующие неблагоприятные перинатальные исходы в виде мертворождения, а остальные 4 умерли в течение периода новорожденности [19, 39, 42]. Причины данного явления многофакторны и не до конца изучены. Рядом авторов было высказано предположение, что хроническая гиперперфузия головного мозга плода приводит к отеку головного мозга плода, который усугубляет церебральную гемодинамику [19, 21, 30, 40]. Другие авторы полагают, что снижение церебрального кровотока может быть обусловлено сердечной декомпенсацией плода, связанной с уменьшением сердечного выброса [19, 30, 40], но, более вероятно, с венозным застоем [32, 40]. Подтверждением данной гипотезы можно считать результаты посмертных исследований мозга плодов с ЗРП, умерших после нормализации кровотока в СМА, у которых была выявлена не только выраженная дилатация СМА, но и пери-вентрикулярная радиальная гиперемия [19]. Известно, что перивентрикулярный застой имеет венозный генез и обусловлен окклюзией вены Галена [19, 21, 30, 40]. Между тем, имеются данные, что у плодов с ЗРП отмечается усиление кровотока в вене Галена, которое подтверждает наличие увеличения венозного возврата при централизации кровообращения [19, 21, 30, 40]. В норме венозный кровоток в вене Галена не пульсирующий [19, 30, 40], однако, рядом исследователей признаки пульсации были выявлены у плодов при осложненных беременностях, например, при артериальной гипертензии или ЗРП [19]. Авторы предполагают, что данные пульсации являются результатом передаточных волн венозного кровообращения при сердечной недостаточности плода [19]. Также важно отметить, что сердечная недостаточность плода может нарушить венозный возврат головного мозга, что влияет на компенсационные возможности плода [19, 21, 30,40].
Цереброваскулярное моделирование при ЗРП
Длительная вазодилятация церебральных артерий плода при ЗРП по сути является защитным механизмом в условиях хронической гипоксемии, однако может привести к изменению структуры и функции сосудистого русла головного мозга плода в целом [19].
Как показал анализ данных литературы, первые признаки сосудистого ремоделирования были обнаружены в системных артериях у плодов с ЗРП как людей, так и животных [12, 14, 18]. Было доказано, что данный процесс обусловлен системными гемодинамическими изменениями при ЗРП, которые оказывают влияние на сосудистую стенку [12]. В связи с этим некоторые авторы провели аналогию данного явления с сосудистой стенкой церебральных артерий плода, поскольку централизация кровообращения оказывает большое влияние именно на гемодинамику головного мозга плода. Имеются
данные о повышенной частоте инсультов у взрослых, родившихся с низкой массой тела при рождении [12, 36, 43]. Однако, в настоящее время в данном направлении было проведено очень мало исследований. Эксперименты на животных продемонстрировали изменения в составе сократительной способности сосудистой стенки церебральных артерий при ЗРП [8, 12]. Авторы предполагают, что данное ремоделирование помогает сохранять энергию [12, 37] при действии неблагоприятных внутриутробных факторов, однако постнатальные последствия данных явлений не были хорошо изучены. Недавно проведенное зарубежное исследование продемонстрировало, что нарушение структурной целостности и стабильности стенки микроциркуля-торного русла мозга ягнят с задержкой роста увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера и повышает риск кровоизлияний в головной мозг[12].
Имеются интересные данные отечественных авторов о вазомоторной функции и ауторегуляции мозговой гемодинамики. По данным Е.М. Козловой (2009), подобные изменения связаны с нарушением метаболизма при гипоксии (тканевой ацидоз, накопление лактата и др.). Формируется либо, так называемый, «синдром избыточной перфузии», либо «синдром внутреннего обкрадывания» [21, 33].
В своих работах Е.М. Козлова (2010) описывает патологические виды церебральной гемодинамики как: «синдром избыточной перфузии» — усиление мозговой гемодинамики вслед за его дефицитом, которое, по мнению автора, объясняется дисфункцией (параличом) вазомоторных центров артериол и венул в условиях тканевого ацидоза (синдром не связан с увеличением потребления кислорода головным мозгом плода (даже наоборот — данный показатель может снижаться)); и «синдром внутреннего обкрадывания» (феномен Робин Гуда) — парадоксальное изменение гемодинамики в ишемизированной зоне головного мозга плода, в результате действия гиперкапнии или введения ва-зоактивных веществ (происходит не усиление мозговой гемодинамики, а ее дальнейшее угнетение в пораженной области, что, вероятно, обусловлено оттоком крови в васкулярную сеть той зоны, где сосудистая реактивность еще сохранена) [21, 33].
C. Emily с соавт. (2015) в своих исследованиях также показали, что ИР фетальных церебральных артерий и ЦПО перестали демонстрировать нормальные физиологические значения в связи с потерей сосудистой реактивности. При сохранении нарушений церебральной вазореактивностии после рождения, возникает угроза потери ауторегуляции головного мозга новорожденного, которая является важным механизмом предотвращения церебральной гипо- и гиперперфузии [19].
Данные результаты предполагают, что церебральная вазодилятация не всегда может защитить плод от гипоксического повреждения [19, 39, 43]. В результате данных исследований было предположено, что увеличение мозгового кровотока плода может отражать прогрессирующие стадии нарушения нервной системы плода, не являясь защитным механизмом [19, 39]. Как говорилось ранее, ЗРП тесно взаимосвязана с ремоделированием сосудов и снижением их вазореактивности [19, 42, 44]. Усиление мозгового кровотока частично может быть прямым следствием нарушения регуляции кровообращения, что можно подтвердить усиленным мозговым кровотоком и после рождения, несмотря на
то, что у новорожденного устранен фактор гипоксического воздействия и больше нет необходимости в церебральной компенсации[19, 30,32,44,45]. Некоторые авторы предполагают, что постнатальное усиление церебрального кровотока может вызвать гипероксию в неокрепшем мозге новорожденного, что также может способствовать неврологическому повреждению [19, 44, 45].
Заключение. Хроническая перинатальная гипоксия может вызывать структурные и функциональные изменения в мозговом кровообращении плода. Как показал анализ литературы, данные фетальной адаптации, по-видимому, сохраняются и постнатально. Мозговой кровоток у новорожденных с ЗРП отличается от кровотока новорожденных с низкой для своего гестационного срока сверстников, по крайней мере в первые несколько дней жизни [19].
Таким образом, изучение механизмов централизации кровообращения плода имеет важное клиническое значение, поскольку новые взгляды расширяют диагностические и прогностические возможности допплерографии в оценке церебральной гемодинамики плода, что позволяет оптимизировать тактику ведения беременности, определиться со сроками и методами родоразрешения.
Нельзя не заметить, что при кажущейся много-аспектности и обширности исследований еще многие свойства и механизмы церебральной гемодинамики плода недостаточно изучены, и существующие данные противоречивы. Выявление и оценка нарушений мозгового кровотока у плодов или новорожденных с ЗРП являются серьезными диагностическими задачами для современной перинатальной медицины, позволяющими своевременно прогнозировать неблагоприятные последствия во время беременности и проводить нейропротектор-ные вмешательства. ЗРП является распространенным осложнением беременности, и у детей с ЗРП значительно повышен риск повреждения ЦНС, поэтому разработка стратегий раннего выявления при ЗРП представляют большой клинический интерес.
Степанова Ю.А.
http://orcid.org/0000-0001-5104-3383
Семина В.И
http://orcid.org/0000-0001-9742-4966
ЛИТЕРАТУРА
1. Yellapragada L.N., Koripally J., Chinthaparthi M.R. Fetal outcome in relation with Colour Doppler study of middle cerebral artery and umblical artery in intrauterine growth restriction // International. J. Res. Med. Sci. - 2015. - №3 (7). - P. 1721-1725. DOI: 10.18203/2320-6012.ijrms20150259
2. Rasyid H., Bakri S. Intra-uterine Growth Retardation and Development of Hypertension // J. ActaMedicaIndonesiana. — 2016. — №48. — P. 320-324.
3. Дегтярева Е.А, Захарова О.А., Куфа М.А., Кантемирова М.Г., Радзинский В.Е. Эффективность прогнозирования и ранней диагностики задержки роста плода // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2018. — №63 (6). — C. 37-45.Doi: 10.21508/10274065-2018-63-5-37-45
4. Henrichs J., Verfaille V., Viester L. Westerneng M., Molewijk B., Franx A., van der Horst H.,Bosmans J.E., de Jonge A., Jellema P., IRIS Study Group. Effectiveness and cost-effectiveness of routine third trimester ultrasound screening for intrauterine growth restriction: study protocol of a nationwide stepped wedge cluster-randomized trial in The Netherlands (The IRIS Study) // BMC pregnancy and childbirth. — 2016. — №16: 310.doi: 10.1186/s12884-016-1104-8.
5. Попова Н.Г., Игнатко И.В., Афанасьева Н.В. Применение ультразвукового и допплеровского исследования плода для пре-натальной диагностики поражения ЦНС недоношенных новорожденных // Здоровье и образование в XXI веке. — 2016. — №18 (2). — С. 193-198.
6. Фомина М.П., Мацкевич Н.В. Прогностическая ценность 2D допплерометрии плодово-плацентарного кровотока для перина-
тальных исходов при задержке роста плода // Вестник Витебского государственного университета. — 2019. — №1. — С. 39-45. doi: 10.22263/2312-4156.2019.1.39
7. Fardiazar Z., Atashkhouei S., Yosefzad Y. Comparison of fetal middle cerebral arteries, umbilical and uterin artery color Doppler ultrasound with blood gas analysis in pregnancy complicated by IUGR // Iran J ReprodMed. — 2013. — №11 (1). — P. 47-51.
8. Muresan D., Rotar I.C., Stamatian F. The usefulness of fetal Doppler evaluation in early versus late onset intrauterine growth restriction. Review of the literature // J. Med. ultrasonography. — 2016. — №18. — P. 103. doi: 10.11152/mu.2013.2066.181.dop
9. Железова М.Е., Зефирова Т.П., Канюков С.С. Задержка роста плода: современные подходы к диагностике и ведению беременности // Практическая медицина. — 2019. — №17 (4). — C. 8-14. doi: 10.32000/2072-1757-2019-4-8-14
10. Bakalis S., Akolekar R., Gallo D.M.,Poon L.C.,Nicolaides K.H. Umbilical and fetal middle cerebral artery Doppler at 30-34 weeks' gestation in the prediction of adverse perinatal outcome // J Obstet Gynecol. — 2015. — №45 (4). — P. 209-220.doi: 10.1002/uog.14822
11. Miller S.L., Huppi P.S., Mallard C. The consequences of fetal growth restriction on brain structure and neurodevelopmental outcome // J. Physiol. — 2016. — №594 (4). — P. 807-823. doi: 10.1113/JP271402
12. Atul M., Michael D., Michael C.F.,Castillo-Melendez M., Allison
B.J., Polglase G.R., Wallace E.M., Hodges R., Jenkin G., Miller S.L. Detection and assessment of brain injury in the growth-restricted fetus and neonate // J. Pediatr.Res. — 2017. — №82 (2). — P. 184-193. doi: 10.1038/pr.2017.37
13. Murray E., Fernandes M., Fazel M., Kennedy S.H., Villar J., Stein A. Differential effect of intrauterine growth restriction on childhood neurodevelopment: a systematic review // J. Bjog. — 2015. — №122 (8). — P. 1062-1072. doi: 10.1111/1471-0528.13435
14. Baschat A.A. Neurodevelopment after fetal growth restriction // J. Fetal DiagnTher. — 2014. — №36. — P. 136-142. doi: 10.1159/000353631
15. Oros D., Figueras F., Cruz-Martinez R., Padilla N., Meler E., Hernandez-Andrade E., Gratacos E. Middle versus anterior cerebral artery Doppler for the prediction of perinatal outcome and neonatal neurobehavior in term small-for-gestational-age fetuses with normal umbilical artery Doppler // Ultrasound in obstetrics & gynecology: the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. — 2010. — №35 (4). — P. 456-461. doi: 10.1002/ uog.7588
16. Замалеева Р.С., Мальцева Л.И., Черепанова Н.А. Состояние проблемы лечения и прогнозирования задержки развития плода // Практическая медицина. — 2016. — №1. — С. 41-44.
17. Горюнова А.Г., Симонова М.С., Мурашко А.В. Синдром задержки роста плода и адаптация плаценты // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. — 2016. — №3 (2). — С.76-80. doi: 10.18821/2313-8726-2016-3-2-76-80
18. Blair E.M., Nelson K.B. Fetal growth restriction and risk of cerebral palsy in singletons born after at least 35 weeks' gestation // J ObstetGynecol. — 2015. — №212 (4). — P. 520.e1-7. doi: 10.1016/j. ajog.2014.10.1103.
19. Emily C., Willem B., Frank B. Brain-Sparing in Intrauterine Growth Restriction: Considerations for the Neonatologist. Neonatology. — 2015. — 108: 269-276. doi: 10.1159/000438451
20. Wibbeke D., Hammer K., Mollers M., Braun J., Koster H.A., Falkenberg M.K., de Murcia K.O., Borowski M., Klockenbusch W., Schmitz R. Assessment of the Fetal Cerebral Artery Importance of Doppler Preset Settings // J. Ultr. Inmed. — 2018. — №37 (3). — P. 621-628.
21. Семина В.И., Степанова Ю.А. Перинатальная гипоксия: патогенетические аспекты и подходы к диагностике (обзор литературы). Часть I // Медицинская визуализация. — 2015. — №2. —
C. 95-105.
22. Flood K., Unterscheider J., Daly S., Geary M.P., Kennelly M.M., McAuliffe F.M., O'Donoghue K., Hunter A., Morrison J.J., Burke G., Dicker P., Tully E.C., Malone F.D. The role of brain sparing in the prediction of adverse outcomes in intrauterine growth restriction: results of the multicenter PORTO Study // Am J. ObstetGynecol. — 2014. — №211 (3). — P. 288.e1-5. doi: 10.1016/j.ajog.2014.05.008.
23. Fleiss B., Wong F., Brownfoot F., Shearer I.K., Baud O., Walker D.W., Gressens P., Tolcos M. Knowledge Gaps and Emerging Research Areas in Intrauterine Growth Restriction-Associated Brain Injury // FrontEndocrinol (Lausanne). — 2019. — №10. — P. 188. doi: 10.3389/fendo.2019.00188
24. Accrombessi M., Zeitlin J., Massougbodji A., Cot M., Briand V. What Do We Know about Risk Factors for Fetal Growth Restriction in Africa at the Time of Sustainable Development Goals? A Scoping Review // PaediatrPerinatEpidemiol. — 2018. — №32 (2). — P. 184-196. doi:10.1111/ppe.12433
25. Beukers F., Aarnoudse-Moens C.S.H., van Weissenbruch M.M., Ganzevoort W., van Goudoever J.B., van Wassenaer-Leemhuis A.G. Fetal Growth Restriction with Brain Sparing: Neurocognitive and Behavioral Outcomes at 12 Years of Age // J Pediatr. — 2017. — №188. — P. 103-109.e2. doi:10.1016/j.jpeds.2017.06.003
26. Mcintyre S., Badawi N., Blair E., Nelson K.B. Does aetiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischaemic encephalopathy influence the outcome of treatment? // DevMedChildNeurol. —
2015. — №57 Suppl 3. — P. 2-7. doi:10.1111/dmcn.12725
27. Cruz-Martinez R., Figueras F., Oros D., Padilla N., Meler E., Hernandez-Andrade E., Gratacos E. Cerebral blood perfusion and neurobehavioral performance in full-term small-for-gestational-age fetuses // American journal of obstetrics and gynecology. — 2009. — №201 (5). — P. 474.e1-474.e4747. doi: 10.1016/j.ajog.2009.05.028
28. Devaskar S.U., Chu A. Intrauterine growth restriction: hungry for an answer // Physiology (Bethesda). — 2016. — №31 (2). — P. 131-146. doi: 10.1152/physiol.00033.2015.
29. Spinillo A., Gardella B., Bariselli S., Alfei A., Silini E.M., Bello B.D. Cerebroplacental Doppler ratio and placental histopathological features in pregnancies complicated by fetal growth restriction // J PerinatMed. — 2014. — №42 (3). — P. 321-328. doi:10.1515/jpm-2013-0128
30. Агеева М.И. Диагностическое значение допплерографии в оценке функционального состояния плода: дисс. ... д-ра мед. наук. — M., 2008. — 296 с.
31. Ishii H., Takami T., Fujioka T., Mizukaki N., Kondo A., Sunohara D., Hoshika A., Akutagawa O., Isaka K. Comparison of changes in cerebral and systemic perfusion between appropriate- and small-for-gestational-age infants during the first three days after birth // Brain Dev. — 2014. — №36 (5). — P. 380-387. doi: 10.1016/j. braindev.2013.06.006.
32. Flood K., Unterscheider J., Daly S., Geary M.P., Kennelly M.M., McAuliffe M.F., O'Donoghue K., Hunter A., Morrison J.J., Burke G., Dicker P., Tully E. C, Malone F. D. The role of brain sparing in the prediction of adverse outcomes in intrauterine growth restriction: results of the multicenter PORTO Study // Am J Obstet Gynecol. — 2014. — №211. — P. 288.
33. Козлова Е.М. Особенности позднего неонатального периода у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию: дисс. докт. ... мед. наук. — Н. Новгород: 2009. — 304 с.
34. Thompson J.A., Richardson B.S., Gagnon R., Regnault T.R. Chronic intrauterine hypoxia interferes with aortic development in the late gestation ovine fetus // J Physiol. — 2011. — №589 (Pt 13). — P. 3319-3332. doi: 10.1113/jphysiol.2011.210625
35. Fouzas S., Karatza A.A., Davlouros P.A., Chrysis D., Alexopoulos D., Mantagos S., Dimitriou G. Neonatal cardiac dysfunction in intrauterine growth restriction // PediatrRes. — 2014. — №75 (5). — P. 651-657. doi: 10.1038/pr.2014.22.
36. Figueras F., Gratacos E. Update on the diagnosis and classification of fetal growth restriction and proposal of a stage-based management protocol // FetalDiagnTher. — 2014. — №36 (2). — P. 86-98. doi: 10.1159/000357592
37. Cruz-Martinez R., Tenorio V., Padilla N., Crispi F., Figueras F., Gratacos E. Risk of ultrasound-detected neonatal brain abnormalities in intrauterine growth-restricted fetuses born between 28 and 34 weeks' gestation: relationship with gestational age at birth and fetal Doppler parameters // UltrasoundObstetGynecol. — 2015. — №46 (4). — P. 452-459. doi: 10.1002/uog.14920.
38. Gordijn S.J., Beune I.M., Thilaganathan B., Papageorghiou A., Baschat A.A., Baker P.N., Silver R.M., Wynia K., Ganzevoort W. Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure // UltrasoundObstetGynecol. — 2016. — №48 (3). — P. 333-339. doi: 10.1002/uog.15884.
39. Roza S.J., Steegers E.A., Verburg B.O., Jaddoe V.W., Moll H.A., Hofman A., Verhulst F.C, Tiemeier H. What is spared by fetal brain-sparing? Fetal circulatory redistribution and behavioral problems in the general population // Am J Epidemiol. — 2008. — №168 (10). — P. 1145-1152. doi: 10.1093/aje/kwn233.
40. Семина В.И., Степанова Ю.А. Перинатальная гипоксия: патогенетические аспекты и подходы к диагностике (обзор литературы). Часть 2 // Медицинская визуализация. — 2015. — №3. — P. 97-104.
41. Aditya I., Tat V., Sawana A., Mohamed A., Tuffner R., Mondal T. Use of Doppler velocimetry in diagnosis and prognosis of intrauterine growth restriction (IUGR): A Review // J Neonatal Perinatal Med. —
2016. — №9 (2). — P. 117-126. doi: 10.3233/NPM-16915132.
42. Castillo-Melendez M., Yawno T., Allison B.J., Jenkin G., Wallace E.M., Miller S.L. Cerebrovascular adaptations to chronic hypoxia in the growth restricted lamb // Int J DevNeurosci. 2015. — №45. — P. 55-65. doi: 10.1016/j.ijdevneu.2015.01.004.
43. Levine T.A., Grunau R.E., McAuliffe F.M., Pinnamaneni R., Foran A., Alderdice F.A. Early childhood neurodevelopment after intrauterine growth restriction: a systematic review // Pediatrics. — 2015. — №135 (1). — P. 126-141. doi: 10.1542/peds.2014-1143.
44. Gerstner B., DeSilva T.M., Genz K., Armstrong A., Brehmer F., Neve R.L., Felderhoff-Mueser U., Volpe J.J., Rosenberg P.A. Hyperoxia causes maturation-dependent cell death in the developing white matter. Version 2 // J Neurosci. — 2008. — №28 (5). — P. 1236-1245. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3213-07.2008.
45. Yif U., Kurul S.H., Kumral A., Cilaker S., Tugyan K., Geng S., Yilmaz O. Hyperoxic exposure leads to cell death in the developing brain // BrainDev. — 2008. — №30 (9). — P. 556-562. doi: 10.1016/j. braindev.2008.01.010.
