CC BY
43
Патогенетические аспекты предрака толстой кишки: ключ к решению проблемы колоректальной аденокарциномы
1 12 1 Донченко Д.В., Рагимов В.А., Дехисси Е.И., Станоевич У.С.
1ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, г. Москва 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д.86
о
2ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России, 119991, город Москва, Трубецкая улица, 8 стр.2
Информация об авторах
Донченко Дарья Валерьевна - клинический ординатор хирургического отделения абдоминальной онкологии ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, SPIN-код автора: 2163-9550.
Рагимов Вадим Абдурагимович - младший научный сотрудник научно-исследовательского отдела хирургии и хирургических технологий ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, SPIN-код автора: 8984-9543
Дехисси Екатерина Игоревна. к.м.н., ассистент кафедры общей хирургии Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России, SPIN-код автора: 3150-2127.
Станоевич Углеша Спасоевич - д.м.н., старший научный сотрудник научно-исследовательского отдела хирургии и хирургических технологий ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, SPIN-код автора: 8988-3420.
Контактное лицо: Донченко Дарья Валерьевна, [email protected]
тел. 8-926-545-22-46 Резюме
В настоящее время рак желудочно-кишечного тракта является наиболее частой локализацией среди всех опухолей. Первое место среди злокачественных новообразований пищеварительного тракта занимает колоректальный рак. Принимая во внимание зависимость заболеваемости от внешних факторов окружающей среды, на которые можно воздействовать и образ жизни человека, его можно считать потенциально предупреждаемым заболеванием. В настоящее время одной из самых актуальных задач онкологии является раннее выявление факторов риска и скрининг колоректального рака с целью диагностики и лечения предраковых заболеваний.
Ключевые слова: предраковые заболевания, колоректальный рак, ожирение, эпигенетическая терапия.
Pathogenetic aspects of precancerous colon: the key to solving the problem of colorectal
adenocarcinoma
1 1 2 1 Donchenko D. V. Rahimov V. A., Denisse E. I., Stanojevic U. S.
Donchenko D. V. - clinical resident of the surgical Department of abdominal Oncology of the FSBI "Russian scientific center of radiology" of the Ministry of health of the Russian Federation, SPINcode of the author: 2163-9550.
Rahimov V. A., - Junior researcher of the research Department of surgery and surgical technologies FSBI "Russian scientific center of radiology" of the Ministry of health of the Russian Federation, SPIN-code of the author: 8984-9543
Denisse E. I., - Ph.D, lecturer, Department of General surgery of the First MGMU named after I. M. Sechenov of Ministry of healthcare, the SPIN-code author: 3150-2127.
Stanojevic U.S. - MD, senior researcher of the research Department of surgery and surgical technology, FSBI "Russian scientific center of roentgenology and radiology" of the Ministry of health of the Russian Federation, the SPIN-code author: 8988-3420.
Contact person: Daria Donchenko V., [email protected] Tel. 8-926-545-22-46
1Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of Russia, Moscow 117997, Moscow, Profsoyuznaya Street, 86
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Trubetskaya street, 8, Stroenie 2.
Summary
Currently, cancer of the gastrointestinal tract is the most common localization among all tumors. The first place among the malignant tumors of the digestive tract is colorectal cancer. Taking into account the dependence of morbidity on external environmental factors, which can be affected and human lifestyle, it can be considered a potentially preventable disease. Currently, one of the most urgent tasks of Oncology is the early detection of risk factors and screening of colorectal cancer for the diagnosis and treatment of precancerous diseases. Key words: precancerous diseases, colorectal cancer, obesity, epigenetic therapy.
Колоректальный рак (КРР) наряду с рядом других эпителиальных опухолей ассоциирован с особенностями уклада и стиля жизни той или иной человеческой популяции в большей степени, чем с этнической принадлежностью. Значимыми факторами риска ненаследственного КРР являются особенности питания и уровень физической активности, которые непосредственно влияют на состав кишечной микробиоты, эвакуаторную функцию
толстой кишки, развитие положительного энергетического баланса, что также связано с повышенным риском ожирения и сахарного диабета 2 типа.
По данным ВОЗ, в 2018 году зарегистрировано 1 849 518 новых случаев КРР, а частота выявления на поздних стадиях достигла 70-75%. За этот же период КРР унес жизни 880 792 человек [54].С клинических позиций, группу высокого риска по КРР формируют лица с хроническими воспалительными заболеваниями (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), аденомами (аденоматозный полип) толстой кишки, дисплазией эпителия и гамартомами [10, 23], а также муковисцидозом. Ряд из перечисленных состояний ассоциированы с генетической предрасположенностью в рамках того или иного генетического синдрома.
На долю наследственного рака толстой кишки приходится от 5 до 15 % всех новообразований толстой кишки [45]. Среди них самым изученным и часто встречающимся является семейный аденоматозный полипоз (САП) - аутосомно-доминантное заболевание, характеризующийся развитием большого числа аденом, (от 100 до нескольких тысяч после первого десятка лет жизни), на слизистой оболочке толстой кишки с прогрессивным ростом и обязательной малигнизацией при отсутствии своевременного лечения. САП стал первым заболеванием, ассоциированным с КРР, для которого был идентифицирован ген предрасположенности APC (Adenomatous Polyposis Coli), локализованный в регионе 5q22.2. В клетках эпителия толстой кишки белок АРС играет ключевую роль в контроле клеточного цикла (Wnt - сигнального пути), межклеточной адгезии и регуляции клеточной миграции [33,38].
Отсутствие обнаружения мутаций гена АРС при типичной клинической картине САП заставил исследователей проводить дальнейший поиск других генов-кандидатов, связанных с данным заболеванием. Так, в 2002 году был обнаружен ген MUTYH (Mut Yhomologue), расположенный на 1 хромосоме в регионе 1р34.1 и включающий 16 кодирующих экзонов. Ген MUTYH участвует в репарации окислительных повреждений ДНК
[7,19, 57]. MUTYH-ассоциированный полипоз - аутосомно-рецессивная форма семейного полипоза и клинически проявляется «ослабленной формой» семейного аденоматоза толстой кишки [52, 58].
Вторым по частоте встречаемости наследственным КРР, является рак толстой кишки, возникающий на фоне синдрома Линча (HNPCC, hereditary non-polyposis colorectal cancer). На данный момент обнаружены несколько генов, достоверно ассоциированных с развитием синдрома Линча: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, MLH3, EPCAM. Основная доля пациентов имеют мутации MLH1, MSH2, MSH6, тогда как мутации hMSH6, PMS2, TACSTD1 (EPCAM) встречаются относительно нечасто и, как правило, ассоциированы с менее выраженным семейным анамнезом. Данные гены кодируют белки, участвующие в системе репарации неспаренных оснований (система MMR). Инактивация генов системы MMR приводит к возникновению в опухоли микросателлитной нестабильности [11]. Микросателлитная нестабильность встречается более чем в 90% КРР, обусловленных синдромом Линча. Как и в случае с семейным аденоматознм полипозом, представленные мутации обнаруживаются не у всех пациентов с HNPCC, поэтому продолжаются исследования, направленные на поиск других генов предрасположенности к КРР [2, 37, 40, 43].
Описаны и другие генетические синдромы, связанные с повышенным риском КРР: синдром Пейтц-Егерса, синдром ювенильного полипоза, наследственный синдром геморрагий- телеангиоэктазий, синдром гиперпластического полипоза, синдром Коудена, синдром Бирт-Хогг-Дьюба и др. [23]. Необходимо подчеркнуть, что повышенный риск КРР обнаружен и при мутациях генов BRCA1 и BRCA2, предрасполагающих к раку молочных желез, яичников, эндометрия [43, 2, 36, 38, 40, 47].
Развитие злокачественного поражения толстой кишки в молодом возрасте, первичная множественность, отягощенный семейный анамнез по злокачественным эпителиальным поражениям органов желудочно-кишечного тракта, органов репродукции и
др. заставляют подозревать наличие генетической предрасположенности к развитию заболевания, в том числе при отсутствии мутаций в исследуемых локусах определенных генов.
Применительно к спорадическому КРР, по мнению большинства исследователей, является основным фактором риска служат хронические воспалительные заболевания толстой кишки [5]. Риск малигнизации увеличивается с продолжительностью течения заболевания и возрастает до 20% через 30 лет после его дебюта. Другими значимыми факторами служат распространенность поражения, молодой возраст и наличие осложнений [50]. СоЫ^ et а1. считает, что практически 50% всех онкологических заболеваний возможно предотвратить путем своевременного и адекватного лечения воспалительных заболеваний [20, 14].
Патогенетическое влияния хронической воспалительной реакции при КРР предполагает нарушение процессов гликозилирования и сульфатирования муцина [44], а также нарастание аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста и прямое генотоксическое действие реактивного кислорода, азота, цитокинов, образующихся в результате воспалительного процесса [35].
Воспалительные процессы в толстой кишке способствуют и изменению состава микробиоты и активизируют иммунные механизмы канцерогенеза [24]. Дисбиоз является важным этиологическим фактором в инициации и прогрессировании КРР, связан с формированием генотоксического стресса, способствующего генетическим и эпигенетическим изменениям кишечного эпителия с поддержанием воспалительного состояния слизистой оболочки, которые вместе с окислительным и нитрозативным стрессами могут приводить к КРР [26].
Ожирение также сопровождается повышением уровня провоспалительных цитокинов (ГЬ1, ГЬ6, Т№а, ГЬ17, Ш^) в сыворотке крови. В свою очередь, преимущественно висцеральное отложение жировой ткани приводит к нарушению секреции
адипокинов, высвобождению жирных кислот и к развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа. Согласно мнению большинства исследователей, именно ожирение и сахарный диабет 2 типа, вносят большой вклад в рост заболеваемости КРР [29, 8, 9, 4]. Инсулин и связанные с ним факторы роста (инсулиноподобный фактор роста, сосудистый фактор роста, фактор роста гепатоцитов) непосредственно стимулируют ангиогенез, способствуют клеточной инвазии и усиливают пролиферацию, что промотирует злокачественную трансформацию [4, 33]. Согласно недавнему исследованию, при наборе каждых 5 дополнительных килограмм избыточного веса наблюдается повышение риска КРР на 3% [33].
Важнейшим аспектом для понимания роли ожирения в инициации и прогрессии КРР является системный характер воспалительной реакции при данной патологии. Развивающаяся гипертрофия адипоцитов и гипоксия запускает фиброз и инфильтрацию макрофагами экстрацеллюлярного матрикса, нарушает процессы захвата и высвобождения свободных жирных кислот, ангиогенез, что в свою очередь приводит к стимуляции хронической системной воспалительной реакции, гиперсекреции провоспалительных, проатерогенных и протромбогенных адипокинов и снижении продукции адипонектина [14, 15, 16, 4]. Еще одним ключевым цитокином, связанным с процессом злокачественной трансформации на фоне воспаления, является фактор некроза опухоли [52]. Необходимо подчеркнуть, что, как локальная, так и системная, воспалительная реакция имеет свою патогенетическую роль на всех этапах онкогенеза.
Повышенный риск имеют пациенты с муковисцидозом (МВ), так как взрослые пациенты с данным заболеванием имеют высокую частоту возникновения аденоматозных полипов. Частота встречаемости аденоматозных полипов толстой кишки выше у пациентов мужского пола. Фонд муковисцидоза (CFF) разработал руководство по скринингу КРР у взрослых пациентов и на данный момент идет повсеместное активное внедрение данных рекомендаций [41, 58, 30].
Взрослые, пережившие злокачественные новообразования в детском возрасте, которые получали облучение брюшной полости, так же подвергаются значительному увеличению риска последующих желудочно-кишечных новообразований, большинство из которых составляют колоректальный рак. Американская детская онкологическая группа рекомендует проводить колоноскопию каждые 5 лет для выживших детей, перенесших онкопатологию в детском возрасте, которые получили облучение брюшной полости в 30 Гр или более, при этом обследование начинается через 10 лет после облучения [31, 49].
Несмотря на такое разнообразие предраковых заболеваний или процессов, КРР развивается на фоне длинной цепи сходных предшествующих молекулярных изменений [17]. Канцерогенез является этапным процессом и условно подразделяется на три стадии: инициации, промоции и прогрессии. В стадии инициации под воздействием канцерогена возникают эпигенетические изменения - опухолевый генотип. Это состояние сохраняется после прекращения действия канцерогена, но изменение признаков инициации возможно, клетка еще сохраняет нормальный фенотип до момента действия промотора [18]. Стадия промоции может быть вызвана канцерогеном или различными неспецифическими раздражителями (промоторами). Происходит активация сигнальных путей пролиферации опухолевых клеток, что приводит к формированию клинически выявляемого новообразования.
Опухолевые клетки подвергаются постоянному направленному отбору под действием иммунной системы. В связи с этим происходят качественные изменения фенотипа опухолевых клеток, вместо одного возникают множественные опухолевые клоны (стадия прогрессии) [6]. Мутации гена Р53, кодирующего белок Р53, приводят к нарушению ядерного механизма запрограммированной гибели клеток. Собственно, нарушение в работе гена Р53 и устанавливает границу между аденомой и злокачественной опухолью [53]. Именно этот ген отвечает за индукцию апоптоза в ответ на повреждение ДНК клетки. Мутации Р53 выявляются в 75 % наблюдений КРР [52].
В 1990 году была предложена генетическая модель канцерогенеза КРР, согласно которой, злокачественная трансформация аденомы в аденокарциному - это многоэтапный процесс генетических изменений, в основе которых лежат активирующая мутация гена KRAS и инактивирующая мутация генов АРС и Р16, а также потеря некоторых хромосомных участков содержащих гены-супрессоры опухолевого роста [27]. Тем не менее, ни модель Fearon и Vogelstein, ни другие модели развития КРР, не позволяют выделить единственный механизм развития данного заболевания. Это, вероятнее всего, связано с выраженным полиморфизмом и «молекулярной пластичностью опухоли». В литературных источниках можно найти десятки сигнальных путей участвующих в инициации и этапной трансформации нормального эпителия толстой кишки в аденому. В целом, КРР характеризуется изменениями внутриклеточных сигналов с активацией активаций протоонкогенов ответственных за пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, ангиогенез, ремоделирование межклеточного матрикса и др. [13, 35, 42].
С позиций молекулярного онкогенеза указанные изменения носят весьма гетерогенный характер. Jass J.R. предложил выделять 5 вариантов КРР на основании статуса «метиляторного фенотипа» (высокий, средний или стабильный) и степени хромосомной нестабильности, а также подтипы на основании наличия мутаций генов BRAF, APC, метилирования промотора гена MLH1: (1) CIMP-H / MSI-H, (2) CIMP-H / non-MSI-H, (3) CIMP -L / не-MSI-H, (4) CIMP-0 / не-MSI-H и (5) CIMP-0 /MSI-H [28, 35]. Были выявлены и охарактеризованы клинико-морфологические параллели молекулярным вариантам КРР: преимущественная локализация в правом или левом углу ободочной кишки, половая и возрастная структура патологии, наличие некрозов.
На молекулярном уровне известно несколько генетических изменений, связанных с канцерогенезом толстой кишки. Самое раннее повреждение связано с мутацией гена аденоматозного полипоза (APC), находящегося в длинном плече 5q хромосоме. Ген APC (Adenomatous Polyposis Coli gene) является геном-супрессором опухолевого роста, основные
функции которого заключаются в участие регуляции транскрипции, апоптозе, адгезии и контроле клеточного цикла. Нарушения в гене АРС инициируют гиперплазию эпителия и, если последуют мутации других генов, - рост опухоли [42].
В альтернативном пути развития КРР (около 5% всех случаев карцином), начальной является мутация в системе MMR (путь Lynch-синдрома). Это связано с мутациями генов PMS2, MSH6, MSH2 и MLH1. Данная молекулярная особенность обнаруживается в более чем в 90% наблюдений синдрома Линча [56].
Оставшиеся 35% колоректальных карцином имеют в основе микросателлитную нестабильность и соответствуют зубчатому пути развития. Зубчатый полипозный синдром связан с биаллельной мутацией гена MUTYH. Три центральных молекулярных компонента этого профиля отличают его от классической последовательности аденома-рак и включают в себя микросателлитную нестабильность (MSI), CpG island — метиляторный фенотип (CIMP — CpG island methylator phenotype) и мутации в онкогенах BRAF (KRAS). Риск КРР при этом синдроме очень высок и составляет более 50%, возможно наличие синхронных или метахронных аденокарцином. Они, как правило, сопровождаются MSI-H и представлены морфологической картиной зубчатой опухоли. Предшественниками эпителиальных образований являются очаги абберантных крипт. Около 20% колоректальных карцином продемонстрировали распространенные дефекты в метилировании ДНК (CIMP-положительный профиль), мутации в онкогенах BRAF (KRAS), микросателлитную нестабильность, и многие из них могут возникнуть из зубчатых полипов [1, 21].
Своевременное удаление полипов толстой и прямой кишки, по данным ряда авторов, может привести к снижению заболеваемости данной патологией на 80% [39, 27]. Известно, что более 95% колоректального рака развивается на фоне полипов, и вполне вероятно, что изучение молекулярной составляющей этой части приведет к пониманию причин пластичности и множества вариантов молекулярных подтипов опухолей ободочной и прямой кишки.
Морфологическое исследование удаленных полипов позволяет дифференцировать гиперпластические полипы и аденомы (аденоматозные полипы) толстой кишки. Опасностью онкологической трансформации обладают последние, в которых, с течением времени, по мере накопления эпигенетических и генетических изменений нарастает дисплазия, в конечном итоге результирующая в аденокарциному [3]. С морфологических позиций главным предиктором малигнизации слизистой оболочки толстой кишки является степень дисплазии. Исследователи клиники Mayo установили, что тяжелая дисплазия ассоциирована с 9-кратным увеличением риска развития КРР [55].
Однако точный риск и время злокачественного перехода дисплазии не установлены. Классические и дополнительные морфологические методы, включая электронную микроскопию, не позволяют определить обратимость процесса. Краевский и соавт. предполагают, что слабая и умеренная дисплазия в большинстве случае подвергаются обратному развитию, а вероятность перехода тяжелой дисплазии в рак составляет 8-75%. Четкие морфологические критерии слабой дисплазии отсутствуют и трудно различимы с регенераторными изменениями и гиперплазией [5].
Колоноскопия рассматривается самым информативным исследованием, в том числе, с целью скрининга предрака и рака толстой кишки. Чувствительность метода достигает 98%, специфичность 99% для полипов размером более 6 мм [48]. К сожалению, полный охват населения определенного возраста колоноскопией неосуществим с экономических позиций, что требует применения другой стратегии первичного скрининга. Важнейшая роль в снижении заболеваемости КРР придается разработке и применению специальных программ обследования населения, направленных на выявление облигатных предраковых заболеваний [25]. В связи с выше изложенным особую актуальность носят исследования, направленные на поиск молекулярных маркеров канцерогенеза толстой кишки, которые могли бы использоваться в качестве неинвазивного скрининга КРР с обязательным последующим проведением колоноскопии.
В настоящее время наиболее распространенным неинвазивным методом скрининга КРР является анализ кала на скрытую кровь. Выявлено 18% снижение смертности при выполнении теста 1 раз в два года, а мета-анализ показал 16% снижение [32]. Однако чувствительность метода для предрака и раннего рака толстой кишки низкая.
Лучшей профилактикой КРР является здоровый образ жизни, но также необходимы профилактические мероприятия, направленные на своевременное выявление предраковых заболеваний и КРР с помощью биомаркеров в доклинической стадии заболевания. Это позволит увеличить шанс на благоприятное течение болезни [22].
В настоящее время разработаны методы диагностики с биомаркерами ДНК, РНК, микроРНК и белка в образцах плазмы, кала и мочи. В качестве биомаркеров для ранней диагностики используют мутации гена APC, гиперметилирование Septine 9 с чувствительностью до 89%. Данное исследование увеличивают приверженность пациентов к проведению скрининга, а также при комбинации нескольких биомаркеров повышают чувствительность и специфичность методов диагностики [12].
В настоящее время доказано, что 52-57% случаев КРР связаны с образом жизни и факторами окружающей среды, до 90% случаев рака можно предотвратить, если эти факторы исключить из жизни пациентов [46]. Таким образом, можно обоснованно предполагать, что здоровый образ жизни, является наиболее эффективной профилактикой колоректального рака. С целью профилактики онкологических заболеваний интенсивно разрабатываются диагностические методы, позволяющие проводить полный мониторинг колоректального рака. Проводится поиск наиболее эффективных эпигенетических препаратов, целенаправленно регулирующих злокачественные процессы на ранних стадиях. В практику внедряются мультитаргетные препараты, влияющие на молекулярный уровень заболевания. Основная цель эпигенетической терапии — реверсия патологического онкогенного эпигенома.
Список литературы
1. Агейкина Н. В., Дуванский В. А., Князев М. В., Мальков П. Г., Данилова Н. В., Харлова О. А. Альтернативный путь развития колоректального рака. Гистогенетические и молекулярные особенности зубчатых поражений. ЭиКГ. 2014. № 7 (107).
2. Ачкасов С.И., Цуканов А.С., Семенов Д.А., Шубин В.П., Поспехова Н.И. Синдром Линча в практике колопроктологического стационара. Колопроктология №1 (51). 2015. С. 60.
3. Белоус Т.А. Патоморфология предраковых состояний толстой кишки. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и Колопроктологии. 2002. Т. 12. № 4. С. 50-55.
4. Дехисси Е.И. Изучение влияния степени, характера отложения и метаболической активности жировой ткани на прогноз колоректального рака Автореф. дисс. ... к.м.н. Москва. 2015. 19 с.
5. Краевский Н.А., Смольникова А.В., Саркисова Д.С. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Москва. Медицина. 1993. С. 560.
6. Лыжко Н.А. Молекулярно-генетические механизмы инициации, промоции и прогрессии опухолей. Российский биотерапевтический журнал. 2017. № 4.
7. Мосолова М. Ю., Нестеренко З. А., Казачкина Е. О., Агишева К. В. Молекулярно-генетические аспекты канцерогенеза в толстой кишке. Молодой ученый. 2016. № 27. С. 258261.
8. МисниковаИ.В. Сахарный диабет и рак. РМЖ. 2016. № 20. С. 1346-1350.
9. Никитенко Т.М. и др., Метаболический синдром как фактор риска колоректального рака. Ожирение и метаболизм. 2017. № 2.
10. Парфенов А.И. Воспалительные заболевания кишечника в XXI веке. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012. № 3. С. 3-6.
11. Поспехова Н.И., Цуканов А.С., Шубин В.П., и др. Молекулярно-генетическая диагностика основных наследственных форм колоректального рака. Медицинский алфавит. 2014. № 2. С. 11-15.
12. Соколова Е.А., Боярских У.А., Ширшова А.Н., и др. Биомаркеры для своевременной диагностики колоректального рака. Клиническая лабораторная диагностика. 2015. № 12.
13. Станоевич У. Клиническое значение результатов молекулярно-генетических исследований толстой кишки при колоректальном раке: автореферат дис. ... доктора медицинских наук. Москва, 2016. 42 с.
14. Станоевич У., Дехисси Е., Чхиквадзе В. Колоректальный рак при ожирении: патогенетические аспекты. Врач. 2012. № 8. С. 23-26.
15. Чумакова Г.А., Кузнецова Т.Ю., Дружилов М.А., Веселовская Н.Г. Висцеральное ожирение как глобальный фактор сердечно-сосудистого риска. РКЖ. 2018. № 23 (5).
16. Чхиквадзе В., Станоевич У., Дехисси Е. и др. Роль адипокинов в прогрессировании колоректального рака. Врач. 2015 № 6. С. 61-63.
17. Шабад Л.Ы. Предрак в экспериментальном аспекте. Москва. Медицина. 1967. С. 384.
18. Эренпрейс Я.Г. Современные концепции опухолевого роста. Рига. Зинатне, 1987. 341 с.
19. Al-Tassan N., Chmiel N.H., Maynard J. et al. Inherited variants of MYH associated with somatic. G:C-->A mutations in colorectal tumors. Nat Genet. 2002. V. 30. No. 2. Р. 227-232.
20. Bartsch H., Nair J. Chronic inflammation and oxidative stress in the genesis and perpetuation of cancer: Role of lipid peroxidation, DNA damage, and repair. Langenbecks Arch. Surg. 2006. V. 391. No. 5. Р. 499-510.
21. Berlin J. Beyond exon 2--the developing story of RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013. V. 369. No. 11. P.1059-1060.
22. Binefa G., Rodriguez-Moranta F., Teule A., Medina-Hayas M. Colorectal cancer: from prevention to personalized medicine. World J Gastroenterol. 2014 V. 20. N. 22. P. 6786-6808.
23. Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO classification of tumours of the digestive system. 2010. No. V.3. No. 3. Р.417
24. Boulangé C.L., Neves A.L., Chilloux J., et al. Impact of the gut microbiota on inflammation, obesity, and metabolic disease. Genome Med. 2016. V. 8. No. 1. P. 42.
25. Bretthauer M. Evidence for colorectal cancer screening. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010. V. 24. No. 4. P. 417-425.
26. Brennan C. A., Garrett W. S. Gut Microbiota, Inflammation, and Colorectal Cancer. Annu Rev Microbiol. 2016. V. 70. P. 395-411.
27. Enestvedt B.K., Tofani C., Laine L.A., et al. 4-Liter split-dose polyethylene glycol is superior to other bowel preparations, based on systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012. V. 10. No. 11. P. 1225-1231.
28. Fearon E.R. Molecular genetics of colorectal cancer. Annu Rev Pathol. 2011. V. 6. P.479-507.
29. Garg S. K., Maurer H., Reed K., Selagamsetty R. Diabetes and cancer: two diseases with obesity as a common risk factor. Diabetes Obes Metab. 2014. V. 16. No. 2. P. 97-110.
30. Hadjiliadis D., Khoruts A., Zauber A.G., et al. Cystic fibrosis colorectal cancer screening consensus recommendations. Gastroenterology. 2018. V. 154. No. 3. P.736-745.
31. Henderson T.O., Oeffinger K.C., Whitton J., Leisenring W., et al. Summaries for patients. Increased risk for gastrointestinal cancer in childhood cancer survivors. Ann Intern Med. 2012. V. 156. No. 11. P. 1-36.
32. Hewitson P., Glasziou P., Watson E., Towler B., Irwig L. Cochrane systematic review of colorectal cancer screening using the fecal occult blood test (hemoccult): an update. Am J Gastroenterol. 2008. V. 103. No. 6. P. 1541-1549.
33. Karahalios A., English D.R., Simpson J.A. Weight change and risk of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2015. V. 181. No. 11. P. 832-845.
34. Kerr S.E., Thomas C.B., Thibodeau S.N., et al. APC germline mutations in individuals being evaluated for familial adenomatous polyposis: a review of the Mayo Clinic experience with 1591 consecutive tests. J Mol Diagn. 2013. V. 15. No. 1. P. 31-43.
35. Kim Y.H., Kakar S., Cun L., et al. Distinct CpG island methylation profiles and BRAF mutation status in serrated and adenomatous colorectal polyps. Int J Cancer 2008. V. 123. No. 11. P.2587-2593.
36. Kurman R., Carcangiu M., Herrington C., et al. World Health Organization classification of tumours of the female reproductive organs. 4th ed. Lyon: IARC. 2014. P. 125-35.
37. Latham A., Srinivasan P., Kemel Y., et al. Microsatellite instability is associated with the presence of Lynch syndrome pan-cancer. J Clin Oncol. 2019. V. 37. No. 4. P. 286-295.
38. Leoz M.L., Carballal S., Moreira L., et al. The genetic basis of familial adenomatous polyposis and its implications for clinical practice and risk management. Appl Clin Genet. 2015. V. 8. P. 95-107.
39. Lieberman D.A., Weiss D.G., Bond J.H., et al. Use of colonoscopy to screen asymptomatic adults for colorectal cancer: Veterans Affairs Cooperative Study Group 380. N Engl J Med. 2000. V. 343. No. 3. P. 162-168
40. Lynch H. T., Snyder C.L., Shaw T.G., et al. Milestones of Lynch syndrome: 1895-2015. Nat Rev Cancer. 2015. V. 15. No. 3. P. 181-194.
41. Maisonneuve .P, Marshall B.C., Knapp E.A., Lowenfels A.B. Cancer risk in cystic Fibrosis: A 20-year nationwide study from the United States. J Natl Cancer Inst. 2013. V. 105. No. 2. P. 122-129.
42. Morson B.C., Dawson L.M.P. Gastrointestinal pathology. Oxford. London. 1990. P. 748.
43. Muller A., Edmontson T.B., Dietmaer W., et al. MSI-testing in hereditary non-polyposis colorectal carcinoma (HNPCC). Dis Markers. 2004. V. 20. No. 4-5. P. 225-236.
44. Nuako K.W., Ahlquist D.A., Mahoney D.W., et al. Familial predisposition for colorectal cancer in chronic ulcerative colitis: A case control study. Gastroenterology. 1998. V. 115. No. 5. P. 1079-1083.
45. Park J.G., Kim I.J. Hereditary colorectal cancer. Korean J Gastroenterol. 2005. V. 45. No. 2. P. 78-87.
46. Parkin D.M., Boyd L. Cancers attributable to dietary factors in the UK in 2010. III. Low consumption of fibre. Br J Cancer. 2011. V. 105 Suppl 2. P. 27-30.
47. Phelan C. M., Iqbal J., Lynch H.T., et al. Incidence of colorectal cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from a follow-up study. Br J Cancer. 2014. V. 110. No. 2. P. 530-534.
48. Rockey D.C., Paulson E., Niedzwiecki D., et al. Analysis of air contrast barium enema, computed tomographic colonography, and colonoscopy: prospective comparison. Lancet. 2005. V. 365. No. 9456. P. 305-311.
49. Shadad A., Sullivan F., Martin J., & Egan L. Gastrointestinal radiation injury: Symptoms, risk factors and mechanisms. World J Gastroenterol. 2013. V. 19. No. 2. P. 185-198.
50. Sethi G., Sung B., Aqqarwal B.B. TNF: a master switch for inflammation to cancer. Front biosci. 2008. V. 13. P. 5094-5107.
51. Schlüssel A.T. The evolution of colorectal cancer genetics—Part 1: from discovery to practice. J gastrointest oncol. 2014. V. 5. No. 5. P. 326-335.
52. Sieber O., Lipton L., Heinimann K., et al. Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germ line mutations in MYH. N Engl J Med. 2003. V. 348. No. 9. P. 791-799.
53. Takahashi M., Wakabayashi K. Gene mutations and altered gene expression in azoxymethane-induced colon carcinogenesis in rodents. Cancer Sci. 2004. V. 95. No. 6. P. 475-480.
54. The Global Cancer Observatory. All Rights Reserved. September, 2018.
55. Tomas C., Soyer P., Dohan A., et al. Update on imaging of Peutz-Jeghers syndrome. World J gastroenterol. 2014. V. 20. No. 31. P. 10864-10875.
56. Vasen H.F., Möslein G., Alonso A., et al. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis cancer. J med genet. 2007. V. 44. No. 6. P. 353-362.
57. Yamaguchi S., Ogata H., Katsumata D. et al. MUTYH-associated colorectal cancer and adenomatous polyposis. Surg Today. 2014. V.44. No. 4. P. 593-600.
58. Yamada A., Komaki Y., Komaki F., et al. Risk of gastrointestinal cancers in patients with cysticfibrosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2018. V. 19. No. 6. P.758-767.
