CC BY
22
© Коллектив авторов, 2008
Л.Д. Шакина, В.А. Ревякина, И.Е. Смирнов
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
В современной педиатрической практике диагностика пищевой аллергии (ПА) базируется на данных аллергологического анамнеза, выявлении специфических IgE к пищевым антигенам путем постановки кожных проб и в сыворотке крови, оценке результативности соблюдения элиминаци-онных диет, а также результатах двойного слепого метода постановки провокационных пищевых проб с использованием плацебо в качестве контроля [1]. ПА возникает преимущественно в первые годы жизни ребенка, когда развитие реакции гиперчувствительности (РГЧ) не всегда опосредуется через выработку специфических IgE. В связи с этим интерпретация результатов постановки кожных проб и данных определения специфических IgE в сыворотке крови у младенцев с ПА сопряжена с высоким риском получения ложноотрица-тельных результатов. Поиск методов повышения точности диагностики ПА в раннем детском возрасте должен быть основан на анализе возрастных особенностей иммунорегуляции и ее нарушений у этого контингента детей.
ПА — патологический процесс, обусловленный развитием РГЧ на пищевые антигены, поступающие в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) с пищей или образующиеся в кишечнике при переваривании ее компонентов [2]. Развитие РГЧ проходит несколько стадий: стадии сенсибилизации, патохимических и патофизиологических изменений. Возникновение сенсибилизации к пищевым аллергенам у детей раннего возраста обусловлено увеличением №2-клеток на фоне дефицита ТМ-клеток и IgA+В1-эффекторных клеток и/или иммунных клеток памяти (иммуномемориальных клеток). Созревание таких клеток индуцируется
презентацией их наивным формам пищевых аллергенов, которые образуются в кишечнике при переваривании пищевых компонентов. Такие аллергены получили название ингестивных пищевых аллергенов. Они отличаются высокой резистентностью к воздействию тепла и ферментов и относятся к полноценным аллергенам 1-го класса, которые при первом контакте приводят к развитию сенсибилизации, а при повторном вызывают развитие патохимической и патофизиологической стадии РГЧ. У детей раннего возраста ингестивные пищевые аллергены приводят к развитию ПА 1-го класса [3]. У детей старшего возраста ПА обусловлена присутствующими в пищевых продуктах аллергенами, неустойчивыми к воздействию тепла и ферментов. Такие аллергены могут быть отнесены к нутритивным аллергенам 2-го класса, поскольку они не могут индуцировать стадию сенсибилизации, но обладают способностью приводить к развитию последующих стадий РГЧ на фоне уже существующей сенсибилизации к ингестивным аллергенам 1-го класса при наличии у последних перекрестной реактивности к нутритивным аллергенам.
К развитию сенсибилизации к ингестивным пищевым аллергенам в первые недели и месяцы после рождения предрасполагает преобладание активности ТЪ2-клеток на фоне низкого числа зрелых иммуномемориальных B1- и Т-клеток, Тг-1 и ТЪ3-регуляторных клеток, а также отсутствие собственного синтеза ^А, ^М и IgG В1-клетками лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой кишечника (ЛТАСК). У детей, вскармливаемых грудным молоком (ГМ), развитию ПА препятствует поступление в большом количестве
с молозивом и незрелым грудным молоком имму-норегуляторного цитокина — трансформирующего фактора роста р (ТФРр), а также ^А, специфических к иммуногенам, образующимся в кишечнике матери (ингестивным иммуногенам), и презен-тируемым ее комменсальной микрофлорой_[4]. На протяжении первых 2 недель после рождения интенсивность синтеза 1дА заметно возрастает, а число ^А-продуцирующих В1-клеток остается доминирующим в первые 2 месяца после рождения, достигая максимума к первому году жизни ребенка [5]. Появлению 1дА+В1-клеток в ЛТАСК младенца способствуют иммунорегуляторные цитоки-ны: интерлейкин (ИЛ) 10 и ТФРр, поступающие в кишечник младенца в составе ГМ (их содержание наиболее высоко в молозиве и транзиторном ГМ), а также вырабатываемые регуляторными Т-клетка-ми ЛТАСК и колонизирующей ее комменсальной микрофлорой [6, 7]. Комменсальная микрофлора кишечника младенца имеет особое значение, потому что способностью вырабатывать 1дА обладают только В1-клетки, которым пищевые антигены презентируются дендритными клетками, нагруженными живой комменсальной микрофлорой [8].
Предотвращение сенсибилизации к пищевым антигенам в первые месяцы жизни ребенка обеспечивается своевременным включением механизмов толерантности к аллергенам, поступающим с пищей. Это обеспечивается индукцией функциональной и/или клональной анергии, делецией клона антиген-специфических эффекторных клеток, а также активной иммунорегуляцией. Последняя осуществляется путем выработки иммунорегуля-торных и иммуносупрессивных цитокинов толе-рогенными клетками ЛТАСК при их повторном контакте с аналогичными антигенами. Созревание толерогенных клеток индуцируется в ЛТАСК дендритными клетками 2-го типа, презентирующими ингестивные пищевые антигены в комплексе с кос-тимулирующими молекулами CD40, а также им-мунорегуляторными цитокинами ИЛ10, ТФРр и ретиноевой кислотой [9, 10]. В присутствии ИЛ10 и ТФРр часть наивных Т-клеток в процессе диффе-ренцировки приобретает фенотип регуляторных Тг1- или ТИ3-клеток. При повторном контакте с пищевым антигеном эти регуляторные Т-клетки сами продуцируют ИЛ10 и ТФРр, которые способствуют переключению в В1-клетках синтеза ^М на ^А [11]. Благодаря ретиноевой кислоте, Т-клетки приобретают способность экспрессировать на своей поверхности молекулы интегрин а4р7 и хемоки-новый рецептор ССИ9, обеспечивающие их миграцию к эффекторным участкам лимфоидной ткани верхних отделов ЖКТ и других органов [10]. Это обеспечивает становление как оральной толерантности к ингестивным и нутритивным пищевым иммуногенам, так и системной толерантности к толерогенам, презентируемым собственными ин-тактными клетками (аутотолерантности). Раство-
римые ингестивные пищевые аллергены презенти-руются энтероцитами в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса или молекулами CD1d, преимущественно CD8+ супрессорным T-клеткам [11, 12]. CD8+ клетки обладают способностью экспрессировать киллерные иммуноглобулиноподобные ингибиторные рецепторы (KIR), активация которых также обеспечивает поддержание пищевой и системной толерантности к безопасным для организма антигенам, презентируемым собственными интактными клетками [13].
Своевременному формированию пищевой толерантности на фоне естественного вскармливания способствует разнообразие пищевых антигенов, поступающих с ГМ вместе с комменсальной микрофлорой матери и пребиотиками, обеспечивающими колонизацию кишечника младенца комменсальной микрофлорой, а также нуклео-тидами и различными факторами роста, которые необходимы для поддержания темпов созревания и дифференцировки наивных клеток ЛТАСК [14]. У детей, вскармливаемых ГМ, оральная толерантность формируется под патронатом организма матери, так как презентация ингестивных пищевых антигенов наивным Т- и В1-клеткам ЛТАСК ребенка происходит в присутствии иммунорегуля-торных цитокинов и IgA, синтезированных эпителиальными клетками молочной железы матери [15]. Биопленка, образуемая IgA на поверхности слизистой оболочки кишечника младенца, обеспечивает защитный барьер для комменсальной микрофлоры и создает условия для иммунной экс-клюзии патогенной микрофлоры [16]. Поскольку накопление примированных ингестивными пищевыми аллергенами иммуносупрессорных, регуля-торных Т-клеток и иммуномемориальных В1-кле-ток обеспечивает становление и поддержание не только периферической (пищевой) толерантности, но и системной аутотолерантности, первые месяцы жизни являются для младенца «окном фортуны», или «благоприятным периодом реализации возможностей обучения иммунной системы» формировать механизмы толерантности к безопасным иммуногенам. Сбои в процессе обучения иммунной системы младенца в этом периоде становления иммунного гомеостаза приводят к развитию ПА со стойким смещением иммунного баланса в сторону преобладания продукции ТИ2-цитокинов, что предрасполагает к развитию аллергических и аутоиммунных заболеваний в более старшем возрасте. У детей, находящихся на естественном вскармливании, такие сбои могут быть вызваны наличием ПА у кормящей материи [17]. Задержка в обучении иммунной системы в первые месяцы жизни ребенка, вскармливаемого молочными смесями, обусловлена не только однообразием образующихся в его кишечнике ингестивных пищевых антигенов, но и отсутствием иммуноглобулинов,
факторов роста и дифференцировки наивных клеток, через которые могло быть опосредовано патронирование организмом матери обучения иммунной системы ее ребенка [18].
У младенцев, находящихся на естественном вскармливании, клинические симптомы ПА возникают в возрасте от 2 недель до 4 месяцев, как правило, на фоне аллергического воспаления слизистой оболочки нижних отделов ЖКТ, которое приводит к развитию мукозного проктита/ проктоколита [19] и энтеропатии [20]. У детей, находящихся на естественном вскармливании, источниками ингестивных пищевых аллергенов в большинстве случаев являются белки коровьего молока или сои, употребляемые в пищу кормящей матерью [20].
Возникающие в первые месяцы жизни аллергические поражения нижних отделов ЖКТ у младенцев, находящихся на естественном вскармливании, как правило, имеют доброкачественное течение. Так, симптомы мукозного эозинофиль-ного проктоколита (МЭПК), проявления которого становятся заметными в возрасте от 2 недель до 4 месяцев, исчезают в течение первых 2 лет жизни [21, 22]. Клинические признаки МЭПК — наличие крови в кале, слизистый или водянистый кал, хроническая диарея, вздутие живота возникают через 1-3 ч после переваривания пищи. В отличие от клинической картины поражения тонкого кишечника и верхних отделов ЖКТ, при мукозном колите или проктоколите нетипичны такие симптомы, как рвота, отсутствие прибавки в весе, выраженная анемия. Переход матери на элиминационную диету или на искусственное вскармливание ребенка смесями на основе глубокого гидролиза казеина или смесями на основе аминокислот может приводить к заметному снижению выраженности симптомов заболевания в течение 48-72 ч [23].
При лабораторном обследовании детей с МЭПК наличие иммунологических нарушений может быть подтверждено повышением общего числа эо-зинофилов в периферической крови (>300/д1) и в кале, высоким содержанием в сыворотке эозино-фильного катионного белка (>14,7 мкг/л), фактора активации тромбоцитов (>6 мкмоль/л/мин) и уровня эотаксина в плазме крови (>60 пкг/мл) [23, 24]. МЭПК не является ^Е-опосредованным заболеванием, и поэтому кожные прик-тесты дают отрицательные результаты [25]. На протяжении первого года жизни у таких детей развивается толерантность к пище, что также является подтверждением диагноза МЭПК [26].
Ранний (до 4-6 месяцев) переход на смешанное и искусственное вскармливание связан с риском нарушения становления пищевой толерантности, поскольку у таких младенцев в ЖКТ поступают пищевые антигены, презентируемые наивным клеткам ЛТАСК в отсутствие синтезированных в организме матери иммунорегуляторных цитоки-
нов и IgA. Это приводит к искажению процессов презентации пищевых антигенов в ЛТАСК младенца, так как вместо фенотипа регуляторных (Tri, Th3 и MR1) Т-клеток в процессе дифферен-цировки, инициированной презентацией пищевого антигена, наивные Т-клетки приобретают фенотип №2-клеток [27]. Избыток вырабатываемых №2-клетками цитокинов приводит к чрезмерной активации эозинофилов и переключению синтеза IgA В1-клетками ЛТАСК на IgM. Снижение интенсивности синтеза IgA создает предпосылки для нарушения биопленки на поверхности слизистой оболочки кишечника младенца, что нарушает структуру комменсальной микрофлоры и также создает предпосылки для повышения активности аллергического воспаления в ЛТАСК [28].
У детей, находящихся на смешанном и искусственном вскармливании, в течение первого месяца жизни ПА проявляется в виде белковой энтеропатии (БЭП). У большинства детей БЭП связана с возникновением РГЧ на белки коровьего молока (БКМ): ß-лактоглобулин приводит к развитию ПА, опосредованной через выработку IgG4 и IgG1, протекающей в виде замедленных реакций; а1-казеин индуцирует ПА, опосредованную через выработку специфического IgE и протекающую как реакция немедленного типа [29]. Развитие ПА к БКМ в раннем детском возрасте опосредуется через смещение иммунного баланса в направлении преобладания активности №2-клеток за счет снижения активности Thi-кле-ток, темпов созревания регуляторных CD4+CD25+ T-клеток и связанным с ним падением темпов продукции ТФРß и синтеза IgA [30, 31]. Клинически БЭП, обусловленная аллергией к БКМ, проявляется беспокойным поведением ребенка, стойкой диареей, кишечными коликами, рвотой, запорами, наличием крови в стуле, а также симптомами поражения кожи и респираторными симптомами — кашлем и свистящим дыханием [32]. Повторное введение БКМ после соблюдения элиминационной диеты может приводить к обильной повторной рвоте в течение 2-3 ч после переваривания молока, в 20% случаев это может приводить к развитию гиповоле-мического шока. При тяжелом течении ПА развивается белоктеряющая энтеропатия, сопровождающаяся отеками, растяжением живота и в отдельных случаях анемией [20].
Диагноз ПА при БЭП подтверждается положительным аллергологическим анамнезом, уменьшением выраженности клинических проявлений после перевода ребенка на вскармливание смесями на основе полного гидролиза молока или аминокислот, выявлением специфических IgE к БКМ путем постановки кожных проб и определения в сыворотке крови радиоиммунологическим (RAST) или иммуноферментным (ELISA) методами с использованием диагностических наборов (UniCAP system, Pharmacia, и ADVIA Centaur immunoassay system, Bayer Diagnostics, IMMULITE 2000 3g
Allergy), результатами постановки провокационных пищевых проб двойным слепым методом с использованием плацебо в качестве контроля [33].
При лабораторном обследовании детей в возрасте 13-18, 19-24 и 24-36 месяцев наличие клинической реактивности на БКМ можно предполагать с точностью 95%, если величина уровня специфического IgE к молоку превышает 2,7; 9 и 24 кЕ(А)/л и 2; 4,2 и 9 кЕ(А)/л к казеину (см. таблицу). Специфичность такого определения составляет 90% [34].
Наличие ПА к БКМ подтверждается повышением уровня специфического IgE к aSj-казеину или Р-лактоглобулину, IgGx и IgG4 к aSj-казеину и Р-лактоглобулину, IgA к к-казеину и а-лактальбуми-ну [35, 36]. Высокий уровень специфического IgG4 в сочетании с низким уровнем специфического IgE свидетельствуют о возможности становления толерантности к БКМ [35]. Раннее увеличение уровня IgE к БКМ свидетельствует о высоком риске пер-систирования аллергии на БКМ, возникновения побочных реакций на другие пищевые продукты, а также развития риноконъюнктивита и бронхиальной астмы в более старшем возрасте [37]. Критерием персистирования аллергии к коровьему молоку в более старшем возрасте может служить наличие IgE-антител к, по крайней мере, одному из 3 эпи-топов, образуемых 123-132 аминокислотами в молекуле а^)-казеина, 171-180 аминокислотами молекулы а^2)-казеина, а также 155-164 аминокислотами молекулы к-казеина [38].
При введении в качестве прикорма и твердой пищи злаков ПА у детей грудного возраста может проявляться БЭП, обусловленной РГЧ на глютен — белок, присутствующий в злаках [39]. Риск возникновения ПА на злаки возрастает при их первом введении в качестве прикорма в возрасте более 6 мес [40]. Белковая глютеновая энтеро-патия (целиакия) у детей раннего возраста может сопровождаться развитием мальабсорбции, что, в свою очередь, приводит к изменению активности ребенка (вялости, адинамии, раздражительности), потере аппетита, развитию диареи, метеоризма, гипотрофии, псевдоасцита, снижению тургора тканей, мышечного тонуса, нарушению белкового, липидного и кальциевого обмена, отсутствию прибавки в весе и задержке физического развития. Выраженность указанных симптомов снижается при соблюдении безглютеновой диеты. Триггерами развития РГЧ при целиакии становятся пептиды, образующиеся при деамидировании присутствующего в злаках глиадина [41]. Презентация таких пептидов сопровождается созреванием В-клеток, вырабатывающих в повышенных количествах IgA к тканевой трансглютаминазе (ТТГ), сходной по пространственной структуре с пептидами де-амидированного глиадина. Связываясь с антигенами, презентируемыми собственными клетками больного (сингенами), IgA повышают проницаемость стенки тонкого кишечника. Лигирование
IgA toll-подобными рецепторами 4, экспрессиру-емыми моноцитами, сопровождается активацией этих клеток и последующим увеличением интенсивности синтеза IgA [42]. При лабораторном обследовании диагноз целиакии подтверждается при выявлении IgA к ТТГ в сыворотке крови и в слюне. При использовании в качестве пороговой величины уровня IgA-ТТГ в сыворотке 10 Ед/мл чувствительность и специфичность диагностики целиакии достигает соответственно 94% и 97%, с надежностью положительного и отрицательного прогноза в 98% и 92,4% [43]. При дефиците IgA диагностическую ценность может представлять определение IgG-ТТГ или IgG4 [44]. При проведении скрининговых обследований для выявления целиакии разработан иммунохроматографический метод выявления IgA-ТТГ в капиллярной крови с использованием диагностического набора Biocard coeliac disease test kit (AniBiotech), который позволяет определять IgA-антитела к ТТГ с помощью антигена трансглютаминазы, присутствующего в эритроцитах исследуемой крови [45].
Приведенные данные о патогенетических особенностях поражения нижних отделов ЖКТ в первые годы жизни ребенка могут быть использованы для разработки новых методов таргетной диагностики ПА у детей раннего возраста. Это имеет особое значение не только для благоприятного развития грудного ребенка, но и для профилактики развития аллергических и аутоиммунных заболеваний у детей старшего возраста и подростков. Весьма вероятно, что оценка уровня эотаксина-3 в крови у детей с МЭПК позволит разработать критерии интенсивности эозинофильного воспаления и показатели эффективности его коррекции у детей, вскармливаемых ГМ, при соблюдении матерью элиминационной диеты. Выявление дефицита синтеза специфических IgA к основным пищевым аллергенам при гастроинтестинальных поражениях нижних отделов ЖКТ позволит разработать новые методы мониторинга становления оральной толерантности в раннем детском возрасте. Это дает дополнительные возможности профилактики развития пищевой интолерантности путем адекватного выбора тактики введения прикорма и перевода грудного ребенка на твердую пищу.
Таблица
Уровень специфического IgE к молоку и казеину у детей с клинической реактивностью к БКМ
Возраст, месяцы Уровень специфического IgE, rE(A)^
к молоку к казеину
13-18 2,7 2
19-24 9 4,2
24-36 24 9
ЛИТЕРАТУРА
1. Баранов АА., Субботина ОА., Балаболкин И.И. Гастроин-тестинальная пищевая аллергия у детей. М.: Династия, 2002.
2. Ревякина ВА., Гамалеева А.В. Профилактика пищевой аллергии у детей с риском развития атопии. Леч. врач. 2006; 1: 8-11.
3. Mansueto P, Montalto G, Pacor ML et al. Food allergy in gastroenterologic diseases: Review of literature. World J. Gastroenterol. 2006; 48 (12): 7744-7752.
4. Hanson LA, Korotkova M, Telemo E. Breast-feeding, infant formulas, and the immune system. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003; 90 (6) (3): 59-63.
5. Brandtzaeg P. Mucosal immunity: integration between mother and the breast-fed infant. Vaccine. 2003; 21: 3382-3388.
6. Ando T, Hatsushika K, Wako M et al. Orally administered TGF-beta is biologically active in the intestinal mucosa and enhances oral tolerance. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120 (4): 916-923.
7. Ogawa J, Sasahara A, Yoshida T et al. Role of transforming growth factor-beta in breast milk for initiation of IgA production in newborn infants. Early Hum. Dev. 2004; 77 (1-2): 67-75.
8. Macpherson AJ, Geuking MB, McCoy KD. Immune responses that adapt the intestinal mucosa to commensal intestinal bacteria. Immunology. 2005; 115(2): 153-162.
9. Smith DW, NaglerAnderson C. Preventing intolerance: the induction of nonresponsiveness to dietary and microbial antigens in the intestinal mucosa. J. Immunol. 2005; 174 (7): 3851-3857.
10. Mora JR, Iwata M, Eksteen B et al. Generation of Gut-Homing IgA-Secreting B Cells by Intestinal Dendritic Cells. Science. 2006; 314 (5802): 1157-1160.
11. Shanahan F. Nutrient Tasting and Signaling Mechanisms in the Gut Mechanisms of immunologic sensation of intestinal contents. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000; 278 (2): 191-196.
12. Brimnes J, Allez M, Dotan I et al. Defects in CD8+ regulatory T cells in the lamina propria of patients with inflammatory bowel disease. J. Immunol. 2005; 174 (9): 5814-5822.
13. Warren HS, Rana PM, Rieger DT et al. CD8 T cells expressing killer Ig-like receptors and NKG2A are present in cord blood and express a more naHve phenotype than their counterparts in adult blood. J. Leukoc. Biol. 2006: 79 (6): 1252-1259.
14. Verhasselt V, Milcent V, Cazareth J et al. Breast milkmediated transfer of an antigen induces tolerance and protection from allergic asthma. Nat. Med. 2008; 14 (2): 170-175.
15. Böttcher MF, Jenmalm MC, Garofalo RP, Bö^ksten B. Cytokines in breast milk from allergic and nonallergic mothers. Pediatr. Res. 2000; 47 (1): 157-162.
16. Corthesy B. Roundtrip ticket for secretory IgA: role in mucosal homeostasis? J. Immunol. 2007; 178 (1): 27-32.
17. Rigotti E, Piacentini GL, Ress M et al. Transforming growth factor-beta and interleukin-10 in breast milk and development of atopic diseases in infants. Clin. Exp. Allergy. 2006. 36 (5): 614-618.
18. Ciardelli L, Garofoli F, Avanzini MA et al. Escherichia coli specific secretory IgA and cytokines in human milk from mothers of different ethnic groups resident in northern Italy. Int. J. Im-munopathol. Pharmacol. 2007; 20 (2): 335-340.
19. Mueller S. Classification of eosinophilic gastrointestinal diseases. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2008; 22 (3): 425-440.
20. Sicherer SH. Clinical aspects of gastrointestinal food allergy in childhood. Pediatrics. 2003; 111 (6-3): 1609-1616.
21. Arvola T, Ruuska T, Keränen J et al. Rectal bleeding in infancy: clinical, allergological, and microbiological examination. Pediatrics. 2006; 117 (4): 760-768.
22. Ohtsuka Y, Shimizu T, Shoji H et al. Neonatal transient eosinophilic colitis causes lower gastrointestinal bleeding in early infancy. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2007; 44 (4): 501-505.
23. Chang JW, Wu TC, Wang KS et al. Colon mucosal pathology in infants under three months of age with diarrhea disorders. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002; 35 (3): 387-390.
24. Hossny E, Aboul-Magd M, Bakr S. Increased plasma eo-
taxin in atopic dermatitis and acute urticaria in infants and children. Short Communication. Allergy. 2001; 56 (10): 996-1002.
25. Maloney J, Nowak-Wegrzyn A. Educational clinical case series for pediatric allergy and immunology: allergic proctocoli-tis, food protein-induced enterocolitis syndrome and allergic eosi-nophilic gastroenteritis with protein-losing gastroenteropathy as manifestations of non-IgE-mediated cow's milk allergy. Pediatr. Allergy Immunol. 2007; 18 (4): 360-367.
26. Lake AM. Food-induced eosinophilic proctocolitis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000; 30: 58-60.
27. Blazquez AB, Berin MC. Gastrointestinal dendritic cells promote Th2 skewing via 0X40L. J. Immunol. 2008; 180 (7): 4441-4450.
28. Rothenberg M.E. Eosinophilic gastrointestinal disorders (EGID). J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 113 (1): 11-28.
29. Sletten GB, Halvorsen R, Egaas E, Halstensen TS. Changes in humoral responses to beta-lactoglobulin in tolerant patients suggest a particular role for IgG4 in delayed, non-IgE-mediated cow's milk allergy. Pediatr. Allergy Immunol. 2006; 17 (6): 435-443.
30. Karlsson MR, Rugtveit J, Brandtzaeg P. Allergen-responsive CD4+CD25+ regulatory T cells in children who have outgrown cow's milk allergy. J. Exp. Med. 2004; 199 (12): 1679-1688.
31. Walker-Smith J. Cow's milk allergy: a new understanding from immunology. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003; 90 (6) (3): 81-83.
32. Kvenshagen B, Halvorsen R, Jacobsen M. Adverse reactions to milk in infants. Acta Paediatr. 2008; 97 (2): 196-200.
33. Prates S, Morais-Almeida M, Matos Vet al. In vitro methods for specific IgE detection in cow's milk allergy. Allergol. Im-munopathol. 2006; 34 (1): 27-31.
34. Garcia-Ara MC, Boyano-Martinez MT, Diaz-Pena JM et al. Cow's milk-specific immunoglobulin E levels as predictors of clinical reactivity in the follow-up of the cow's milk allergy infants. Clin. Exp. Allergy. 2004; 34 (6): 866-870.
35. Ruiter B, Knol EF, van Neerven RJ et al. Maintenance of tolerance to cow's milk in atopic individuals is characterized by high levels of specific immunoglobulin G4. Clin. Exp. Allergy. 2007; 37 (7) 1103-1110.
36. Meulenbroek AJ, Zeijlemaker WP. Human IgG Subclasses: Useful diagnostic markers for immunocompetence. Sanquin formerly CLB. 1996.
37. H0st A. Frequency of cow's milk allergy in childhood. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002; 89 (6) (1): 33-37.
38. Järvinen KM, Beyer K, Vila L et al. B-cell epitopes as a screening instrument for persistent cow's milk allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 110 (2): 293-297.
39. Рославцева ЕА., Лысиков ЮА., Лаврова Т.Е., Боровик Т.Э. Проблемы иммунологической диагностики целиакии у детей. Бюллетень сибирской медицины. 2005. Приложение 2: 56-60.
40. Poole JA, Barriga K, Leung DY et al. Timing of initial exposure to cereal grains and the risk of wheat allergy. Pediatrics. 2006; 117 (6): 2175-2182.
41. Korponay-Szaby IR, Vecsei Z, Kiraly R et al. Deamidated gliadin peptides form epitopes that transglutaminase antibodies recognize. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008; 46 (3) 253-261.
42. Zanoni G, Navone R, Lunardi C et al. In celiac disease, a subset of autoantibodies against transglutaminase binds toll-like receptor 4 and induces activation of monocytes. PLoS Med. 2006; 3 (9): 358.
43. Poddar U, Thapa BR, Nain CK et al. Is tissue trans-glutaminase autoantibody the best for diagnosing celiac disease in children of developing countries? J. Clin. Gastroenterol. 2008; 42 (2) 147-151.
44. NIH Consensus Development Conference on Celiac Disease. NIH Consens State Sci Statements. 2004; 21 (1): 1-23.
45. Nemec G, Ventura A, Stefano M et al. Looking for celiac disease: diagnostic accuracy of two rapid commercial assays. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101: 597-1600.
