CC BY
102
УДК [616.235-036.12]: 612.017.1
Т.О. Кострова*, Г.В. Лисаченко**, Л.Ф. Коломендина*, И.В. Мартыненко*, Н.А. Гольдшмидт*
E-mail: fire 63 @hotmail.ru
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ НАРУШЕНИЯ БАЛАНСА ЦИТОКИНОВ У ЛИЦ С ХРОНИЧЕСКИМИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ
*МУЗ «Клинический консультативнодиагностический центр», г Кемерово; **Кемеровская государственная медицинская академия
В последние годы в медицинских публикациях и средствах массовой информации появились многочисленные сведения об ухудшении здоровья населения России. В структуре заболеваемости 80% приходится на долю болезней органов дыхания. Проведенные в разных странах мира эпидемиологические исследования также свидетельствуют об устойчивом росте заболеваемости хроническими неспецифическими заболеваниями легких (ХНЗЛ), в частности ХОБЛ и хроническим бронхитом [1, 2, 8].
ХОБЛ - тяжелое заболевание, характеризующееся неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострений происходит нарастание бронхиальной обструкции [1-3], присоединяются осложнения, постепенно утрачивается трудоспособность [1,2].
Особенностью ХОБЛ является малосимптомное [3] течение в первые 10-15 лет, в связи с чем имеются определенные трудности ранней диагностики ХОБЛ, когда еще есть возможность частичной обратимости прогрессирующей обструкции дыхательных путей при использовании современных методов лечения, но отсутствуют методы постановки диагноза [8, 9, 10].
В настоящее время ХОБЛ занимает третье место в мире после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [8].
Актуальность проблемы приобретает особую значимость и в связи с тем, что благодаря достижениям медицины смертность от многих заболеваний неуклонно снижается, в частности от сердечно-сосудистых она снизилась на 20%, а от ХОБЛ увеличилась на 15% [1, 2].
При хронических неспецифических заболеваниях легких закономерно развиваются нарушения функции иммунной системы и цитокиновый дисбаланс [4, 6], усугубляющийся с увеличением продолжительности заболевания и тяжести клинического течения. Цитоки-ны - это медиаторы иммунной системы, необходимые
для ее развития и функционирования. Эти биорегуля-торные молекулы определяют тип и длительность иммунного ответа. Синтез цитокинов начинается тотчас в ответ на проникновение в организм микроорганизмов или повреждение тканей [11]. В целом без цитокинов иммунная система «мертва» [3].
По данным ВОЗ [10], одной из причин хрониза-ции следует считать развитие у больных вторичной иммунологической недостаточности, ведущей к снижению сопротивляемости организма к инфекционным агентам [14,15] и патологическому изменению синтеза цитокинов клетками продуцентами иммунной системы [4]. Цитокины являются одним из важнейших индукторов острой фазы воспаления [11]. Все они имеют ряд биохимических и функциональных характеристик, среди которых важнейшими являются: плейотропность и взаимозаменяемость биологического действия, отсутствие антигенной специфичности, проведения сигнала путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами, формирование цитокиновой сети [3-7]. Усиленный синтез цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм микроорганизмов или повреждение тканей [13].
Зарубежными и отечественными исследователями обсуждается проблема высокого уровня провоспали-тельных цитокинов и их связь с механизмами противо-инфекционного иммунного ответа [17]. Изучение взаимосвязи иммунного ответа микроорганизма осуществляется в зависимости от нозологической картины воспалительных заболеваний бронхолегочной системы, тяжести течения, длительности заболевании [13].
Установлена тесная взаимосвязь между тяжестью клинических проявлений, степенью вентиляционных нарушений, с одной стороны, и нарушениями цито-кинового статуса иммунной системы у лиц с хроническими неспецифическими заболеваниями легких [7, 8], с другой.
Целью нашего исследования явилась оценка патогенетической значимости нарушения баланса про- и противовоспалительных цитокинов в формировании иммунного воспаления при ХОБЛ и хроническом бронхите, установление наличия взаимосвязи между их содержанием в сыворотке крови и степенью тяжести заболевания.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для достижения поставленной цели в качестве объекта исследования были выбраны 132 человека, удовлетворяющие общим критериям включения и исключения в исследованиях и подписавшие форму информированного согласия. Из них 22 человека составляла группа здоровых лиц. Возраст обследованной группы - 132 человек (64 мужчин и 68 женщин) составил от 20 до 60 лет, в работе использованы периферическая кровь, сыворотка крови больных хроническим бронхитом и больных ХОБЛ с легкой, средней и среднетяжелой степенью течения, периферическая кровь, сыворотка здоровых доноров.
Диагноз ХОБЛ (I. 44) и ХБ (I. 41) был установлен по рекомендациям ВОЗ в соответствии с МКБ -10.
Критерием разделения пациентов на группы была степень тяжести течения ХОБЛ (легкая, средняя и среднетяжелая форма ХОБЛ). По клиническим вариантам ХОБЛ выделялись подгруппы: 40 человек с легким течением ХОБЛ-1 (18 мужчин и 22 женщины), 25 человек со средним течением ХОБЛ-2 (19 женщин и 6 мужчин), 23 человека со среднетяжелым течением ХОБЛ-3 (13 женщин и 10 мужчин). Всего пациентов с ХОБЛ - 88 человек. Пациенты с ХБ составляли группу из 22 человек (8 мужчин и 14 женщин).
Критериям включения соответствовали пациенты с ХОБЛ в стабильной фазе (вне обострения), с частотой обострений ХОБЛ не менее 3-4 раз в году, с показателями ОФВ 1 между >30% и < 80% от должного расчетного уровня, ОФВ 1/ФЖЕЛ< 70%, с увеличением ОФВ1 менее чем на 15% от исходного уровня спустя 15 минут после ингаляции 400 мкг сальбутамола, длительностью заболевания 10 лет и больше (15,0±3,2 года), сатурацией кислорода в покое >90%. Пациенты с хроническим простым бронхитом обследовались в период обострения заболевания. Критериями диагноза ХОБЛ являлись наличие у больного кашля, мокроты или одышки более двух последовательных лет и практически ежедневно в течение трех последовательных месяцев, данные спирометрии.
По критериям исключения не вошли пациенты с бронхиальной астмой, бронхоэктатической болезнью, легочным туберкулезом, муковисцидозом, онкопатологией, дыхательной недостаточностью и потребностью в кислородотерапии, почечной недостаточностью, тяжелой патологией печени (АСТ, АЛТ в 2 раза превышают нижнюю границу нормы), тяжелой артериальной гипертензией, не контролируемой терапией, нестабильной стенокардией напряжения, сердечной недостаточностью (III и IV NYHA), а также пациенты, которые принимали кортикостероиды (ингаляционные и пероральные) в течение 2 месяцев до проведения исследования.
Также учитывалось нежелание пациента соблюдать назначения врача.
Диагноз ХОБЛ у пациентов исходно был верифицирован и основывался на анамнестических данных, оценке симптомов и объективного статуса, результатах измерения воздушного потока.
Для оценки уровня про- и противовоспалительных цитокинов измеряли концентрацию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-d, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-2, ИФН - у
Определение концентрации про- и противовоспалительных цитокинов проводилось с помощью твердофазного иммуноферментного анализа на им-муноферментном анализаторе «Униплан», Россия. Были использованы наборы цитокинов производства
ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург, исследования проводились на базе иммунологической лаборатории МУЗ ККДЦ.
В методе использован «сэндвич» - вариант твердофазного иммуноферментного анализа. Для реализации этого варианта используются два моноклональных антитела с различной эпитопной специфичностью к интерлейкину. Одно из них иммобилизовано на твердой фазе (внутренняя поверхность лунок), второе конъюгировано с биотином. На первой стадии анализа содержащийся в калибровочных и исследуемых пробах биотин связывается одновременно с конъюгатом вторых антител, находящихся в растворе, и антителами, иммобилизованными на внутренней поверхности лунок. Количество связавшегося конъюгата прямо пропорционально количеству интерлейкина в исследуемом образце. На второй стадии анализа в лунки вносили авидин-пероксидазу [12]. После измерения оптической плотности раствора в лунках на основании калибровочной кривой определяли концентрацию цитокинов.
Для анализа полученного материала использовались методы статистической обработки (методы вариационной статистики).
Для каждой выборки данных оценивали следующие показатели: среднюю арифметическую величину, среднее квадратичное отклонение и ошибку средней арифметической величины.
Оценку статистической значимости различий средних величин проводили с использованием Ь-критерия Стьюдента. Вычисленное значение Ь-критерия сравнивалось с критическим значением 1;, определяемым по таблицам распределения Стьюдента для критического уровня значимости ркр = 0,05. При Ь > 1 гипотеза об отсутствии различий отвергалась.
Для определения статистической связи количественных признаков вычислялся коэффициент линейной корреляции (г), по которому вычислялось соответствующее значение Ь-критерия (Ь) и сравнивалось с критическим значением Ь , определяемым по таблицам распределения Стьюдента. При Ь > Ь коэффициент корреляции г считался статистически значимым.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При исследовании дисбаланса цитокинов в сыворотке крови больных с ХБ (24 человека) и ХОБЛ: ХОБЛ-1 (40 человек), ХОБЛ-2 (25 человек), ХОБЛ-3 (23 человека) ХБ и ХОБЛ выявлены различно увеличенные концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа и противовоспалительных ТЬ-2 зависимых - ИЛ-4, ИЛ-10 цитокинов (табл. 1).
Обнаруженные нами высокие концентрации про-воспалительных цитокинов свидетельствовали о высокой активности воспалительного процесса при обострении ХБ и его проявлениях на системном уровне. Был выявлен дисбаланс между двумя типами клеток
- ТЬ-1 и ТЬ-2. Функция ТЬ-1 подавлена, о чем свидетельствует снижение продукции ИФН-у и экспрессия рецепторов ИЛ-2. Это служит доказательством угне-
Таблица 1
Показатели нарушенного цитокинового статуса пациентов с ХНЗЛ Содержание цитокинов (в пг/мл) у больных с ХНЗЛ (М±m)
Цитокины пг/мл Здоровые доноры, п=22 Х.Б п=20 ХОБЛ-1 п=40 ХОБЛ-2 п=25 ХОБЛ-3 п=23
ИЛ-1Р пг/мл 20,8±3,1 96,2± 26,1*+ 22,11±2,0*+ 112±9,58*+ 775,8±124,1*
ИЛ-2 пг/мл 29,2±2,8 16,6 ±2,2*+ 46,6±20,5 23,44±3,2* 7,51±1,6*+
ИЛ-4 пг/мл 23,8±0,7 162,8±28,1* 68,51±1,6* 59,1±2,9*+ 38,46±1,79+
ИЛ-6 пг/мл 1,3±0,56 49,7 ±7,9*+ 1,12±0,19*+ 10,77±7,8+ 66,96±31,1*
ИЛ-8 пг/мл 18,7±6,8 373,4±28,2* 25,55±3,8* 37,22±9,3* 247,9±104,6*
ИЛ-10 пг/мл 1,87±1,1 72,5 ± 8,4*+ 1,91±0,63*+ 91,7±23,6*+ 179,9±14,2*
ФНО-а г/мл 0,01±0,01 24,1±0,9*+ 0,51±0,17*+ 0,36±0,14*+ 0,83±0,23*+
ИФН-у г/мл 64,4±2,9 25,1±1,1*+ 76,4±21,8*+ 36,44±10,0* 9,1±1,8* +
Примечание: (*) - различия статистически значимы по сравнению со здоровыми лицами; (+) - различия статистически значимы по сравнению с больными до лечения (р<0,05).
тения функции Т-клеточного звена иммунитета у лиц с рецидивирующим течением ХНЗЛ.
Цитокины образуют сеть взаимодействий, в рамках которых каждый цитокин обладает перекрещивающейся и синергической активностью с другими цитокинами [7, 11, 17]. При изучении показателей цитокинового статуса и определении уровней сывороточных цитокинов в группах обследуемых пациентов с ХОБЛ результаты свидетельствуют о статистически значимом повышении уровней следующих цитокинов: ФНО-а. ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 в сравнении с группой здоровых лиц (рис. 1).
Следует отметить, что более высокий уровень цитокинемии ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 наблюдался у пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ. Под влиянием ИЛ-1Р Т- клетки участвуют в распознавании чужеродного антигена, активируются
и продуцируют ИФН-у. Т- клетки играют роль дирижера воспалительной реакции [5, 7].
На фоне иммунной недостаточности у пациентов с ХОБЛ и ХБ стимул от активированных Т-клеток снижен, это ведет к хронизации, затяжному течению процесса, несмотря на достаточный синтез ИЛ-1Р [5, 6, 7].
Под влиянием ИЛ-1Р возрастает концентрация продуктов метаболизма фосфолипидов, при агрегации гранулоцитов повышаются процессы дегрануляции. ИЛ-1Р является сильным активатором выброса кортикостероидов, а высокие дозы кортикостероидов подавляют как воспалительный процесс, так и иммунные реакции [11, 17].
Диагностически значимый более 100-200 пг/мл подъем уровней цитокинов у большинства больных отмечен во 11-111 стадии ХОБЛ. По современным данным, ИЛ-4 в комплексе с гамма - интерфероном является ключевым фактором, определяющим тип иммунитета [11].
У пациентов обследуемых групп было отмечено динамическое снижение в соответствии со степенью тяжести течения ХОБЛ уровня ИЛ-4 на фоне резкого повышения уровней провоспалительных цито-кинов (рис. 2). Установлены отличия в динамике уровня цитокинов сыворотки пациентов от стадии ХОБЛ. Уровень ИЛ-4 на начальной стадии заболевания (ХОБЛ-1) являлся наиболее высоким, при увеличении степени тяжести течения он имел тенденцию к снижению: 68,51±1,6 пг/ мл (ХОБЛ-1), 59,1 ±2,9 пг/мл (ХОБЛ-2), 38,46±1,7 пг/мл (ХОБЛ-3), р<0,05. Уровень ИЛ-4 при среднетяжелой степени течения был статисти-
775.В0
* + 373.40
€ 2Л7.ВО 1
ш +■ т
пг.ш ■| ...
за.ао , 30 1&.7®
ХОБП1 (г^О) ХОЬЛ2(п=25| ХОБЛЗ (г>=23 > ХБ (П=20> ЭДоровь-с
(п=2?)
■ил-1$ вил-6 щил~а
Рис. 1. Цитокиновый профиль (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8) пациентов с ХОБЛ и ХБ: (*) - различия статистически значимы по сравнению со здоровой группой, (+) - при сравнении между группами, (р < 0,05)
Рис. 2. Цитокиновый профиль (ИЛ-4, ИЛ-1/3, ИЛ-6) пациентов с ХОБЛ и ХБ: (*) - различия статистически значимы по сравнению со здоровой группой, (+) - при сравнении между группами (р < 0,05)
чески значимо в 1,2 раза ниже, чем уровень ИЛ-4 при средней тяжести течения и статистически значимо в 1,8 раза ниже уровня легкой степени течения (ХОБЛ-1), р< 0,001.
Уровень ИЛ-4 при ХОБЛ легкой степени являлся статистически значимо более высоким (68,51±1,6) пг/ мл в отличие от ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, у которых выявляются пограничные значения у больных с клиническими проявлениями первой стадии заболевания при дальнейшем их статистически значимом нарастании у пациентов во второй и третьей стадии течения ХОБЛ.
Таким образом, концентрация ИЛ-4 снижалась (рис. 2) параллельно длительности течения ХОБЛ. Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови больных с анамнезом ХОБЛ более 20 лет был минимальным и составил 38,46±1,7 пг/мл (р<,001). ИЛ-4 обладает свойством подавлять секрецию цитокинов моноцитарного происхождения (ИЛ-1Р, ИЛ-6) [4-6], цитотоксичность макрофагов, поэтому сниженный в 2 раза уровень ИЛ-4 при среднетяжелой степени течения ХОБЛ коррелирует с прогрессированием тяжести течения ХОБЛ, сопровождающей поддержанием бактериальной инфекции на фоне иммунодефицитного состояния. Высокий уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-6 свидетельствует о продолжающемся воспалительном процессе, что связано с персистенцией инфекционного агента, в связи с этим возникает необходимость проведения адекватной терапии ХОБЛ.
Тогда как концентрация ИЛ-4 снижалась параллельно длительности течения ХОБЛ, уровень ИЛ-10 в сыворотке крови больных повышался и с анамнезом ХОБЛ более 20 лет был максимальным, составляя 179,9±14,2 пг/мл (р<0,001). Функция ИЛ-4 носит компенсаторный характер и выступает в качестве фактора, стабилизирующего течение заболевания. При снижении концентрации ИЛ-4 контррегулярно идет повы-
шение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ -1р, ИЛ - 6; рис. 2) что способствует хронизации и утяжелению степени течения ХОБЛ.
Противовоспалительный иммунный ответ тем сильнее, чем интенсивнее реактивность провоспали-тельного каскада [4-6]. У пациентов с тяжелым течением ХОБЛ при выраженной гиперпродукции про-воспалительных цитокинов не наблюдалось адекватно высокого уровня Т хелпер-1 зависимых цитокинов (ИЛ-2, ИФН-у). То есть, у пациентов со средней и среднетяжелой степенью течения ХОБЛ не наблюдалось адекватного противовоспалительного ответа.
Нами проведено исследование важнейшего эндогенного иммуномодулятора, способного активировать Т - клеточное звено иммунной системы и клеточную цитотоксичность - ИФН-у. Концентрация ИФН-у у пациентов с ХОБЛ снижалась параллельно степени тяжести ХОБЛ. Самая минимальная концентрация соответствовала ХОБЛ-3 и составила 9,10±1,05 пг/ мл (р<0,05), что в 3 раза было меньше нормативных показателей здоровой группы. Снижение уровня ИФН-у у пациентов с различной степенью тяжести ХОБЛ происходило контррегулярно увеличению концентрации ИЛ-10 (табл. 1). Возможно, ИЛ-10 ингибирует продукцию ИФН-у и весь ТЬ-1 ответ.
Характер исходных иммунологических показателей, а также уровни цитокинов сыворотки крови пациентов трех групп с ХОБЛ и группы с ХБ в целом одинаковы и связаны с однотипными механизмами развития патологического процесса, характеризующегося признаками рецидивирующего воспаления. Увеличение содержания ИЛ-4 при минимальных значениях ИЛ-2 и ИФН-у свидетельствует о преимущественной функциональной активности Т-хелперов
2-го типа. Между синтезом ИЛ-2 и ИФН-у существует прямая и обратная связь. ИЛ-2 вовлекается в продукцию ИФН-у и в то же время ИФН-у индуцирует секрецию ИЛ-2 Т - клетками. Эти два лимфокина выполняют регуляторную роль по отношению друг к другу. ИЛ-2 усиливает цитотоксический ответ Т -лимфоцитов.
Можно констатировать, что для ХБ в стадии обострения в сыворотке крови тестируется статистически значимое снижение Т- хелпер - 1 один зависимых цитокинов - ИФН гамма и ИЛ-2 (табл. 1), а также статистически значимое повышение концентраций провоспалительного цитокина ИЛ - 1р - индуктора гуморального звена иммунной системы, ИЛ-4 и ИЛ-6
- цитокина, участвующего не только в развитии про-воспалительных реакций, но и играющего значимую роль в процессах хронизации.
Таким образом, в процессе хронизации на фоне персистирующего инфекционного агента происходит истощение выработки ИФН-у активированными лимфоцитами, и именно с этим связано его значительное снижение. Степень подавления продукции ИФН-у указывает на тяжесть хронического процесса. Проведенные исследования позволяют сделать вывод, что из ряда ведущих иммунорегуляторных цитокинов, участвующих в реализации системного воспалительного ответа при ХНЗЛ, ведущее место принадлежит ФНО - а, ИФН - у, ИЛ - 10. Участие ИЛ - 1 в в развитии воспалительной реакции является опосредованным. Поэтому использование в качестве маркеров воспаления определение концентраций ФНО - а, ИФН - у, ИЛ - 10 позволяет прогнозировать течение заболевания, эффективность проводимой базисной терапии.
Обнаруженный дисбаланс сывороточных цито-кинов проявляется снижением уровней ТЬ-1 маркерных цитокинов (ИЛ-2, ИФН-у), значительным увеличением содержания провоспалительных ци-токинов (ФНО-а, ИЛ-1Р), а также ТЬ-2 маркерных
- противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10) по сравнению с изучаемыми показателями здоровых лиц. Увеличение и снижение концентрации цитокинов происходит параллельно тяжести течения ХОБЛ.
Повышение ИЛ-4 имеет контррегуляторный характер по отношению к провоспалительным цитокинам и выступает в качестве фактора, стабилизирующего течение заболевание.
Наряду с установленной цитокинемией определено повышение активности противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, что имеет компенсаторный характер и направлено на уменьшение продукции провоспалительных цитокинов с целью ограничения воспаления и говорит о преобладании ТЬ-2 типа иммунного ответа. У больных с тяжелым течением ХОБЛ при выраженной гиперпродукции провоспалительных цитокинов не наблюдается адекватного противовоспалительного ответа. Это, вероятно, связано со срывом ауторегуляторных механизмов, что ведет к массивному системному воспалению.
Динамика провоспалительных и противовоспалительных цитокинов указывает на разную степень выраженности воспалительного процесса бронхолегочной системы в группах обследуемых пациентов с ХОБЛ и ХБ. При этом степень увеличения первичных медиаторов воспаления находится в тесной зависимости от клинического варианта течения заболевания.
Действительно, согласно результатам настоящего исследования, нарушения продукции ИФН-у свидетельствуют о дизрегуляции клеточного иммунитета.
Выявленные нарушения функционирования иммунной системы, в частности при среднетяжелом течении ХОБЛ, связаны с дисбалансом активности основных цитокинов, являющихся медиаторами основных взаимодействий: ФНО-альфа формирует эффекторную фазу иммунного ответа на стадии пред-
ставления антигена Т- хелперам. ИЛ-1 способствует увеличению продукции ИЛ-4, который индуцирует дифференцировку СД4+ клеток в Т-хелперы второго типа. Содержание в сыворотке крови ИЛ -4, ИЛ- 6 может служить маркером выраженности воспалительной реакции, во многом определяющей как степень выраженности воспалительного процесса, так и период обострения заболевания.
Таким образом, проведено исследование дисбаланса цитокинов при ХОБЛ и ХБ. Установлено, что при ХОБЛ и ХБ имеется существенный дисбаланс цитокинов в сыворотке крови пациентов: увеличены уровни провоспалительных цитокинов ИЛ-ip, ФНО-а, ИЛ-6,ИЛ-8; снижен уровень ИЛ-2, ИФН-у, наблюдаются динамические изменения содержания противовоспалительных цитокинов. Определение сывороточных концентраций ИЛ-2 и ИФН - у необходимо использовать как маркер выраженности степени тяжести течения ХОБЛ и иммунной недостаточности. Иммунные нарушения при ХНЗЛ диктуют необходимость назначения комплексной терапии с включением иммунокорригирующих препаратов, действие которых направлено не только на подавление воспаления, но и на восстановление нарушенного звена иммунитета, измененного баланса цитокинов. Пациентам с дисбалансом цитокинов в составе комплексного лечения показано проведение иммунотерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алексеев В.Г. Очерки клинической пульмонологии /
B.Г. Алексеев, В.Н. Яковлев. - М., 2001. - 183 с.
2. Борисова A.M. Иммунодиагностика и иммунотерапия хронических неспецифических заболеваний легких /
A.M. Борисова // Терапевт. арх. - 2005. - № 3. - С. 62-66.
3. Витковский Ю.А. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гемостаза in vitro / Ю.А. Витковский // Иммунология. - 2004. - № 1. - С. 43-46.
4. Громова Е.Г. Динамика содержания TNF-a , IL-ip , IL-6, IL-4 и IL-2 у больных с хроническими заболеваниями легких / Е.Г. Громова // Иммунология. - 2002. - № 1. -
C. 61-62.
5. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / А.А. Дьяченко. - М.: Медицина, 2006. - 120 с.
6. Калинина Е.П. Цитокиновый дисбаланс у больных хроническим обструктивным бронхитом / Е. П. Калинина, Е. В. Исаченко, Т. И. Цывкина // Клин. медицина. - 2003.
- № 7. - С. 25-27.
7. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С.А. Кетлинский / Иммунология. - 2006. - № 2. - С. 77-79.
8. Клейнер А.И. Влияние социально-гигиенических факторов на заболеваемость органов дыхания / А.И. Клейнер,
B.И. Ефремова, Л.Е. Капелович // Терапевт. арх. - 1998.
- № 5. - С. 98-101.
9. Клиника и лечение хронического бронхита: сб. науч. трудов / ВНИИ пульмонологии. - Л., 2000. - 114 с.
10. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит: этиология и патогенез /А.Н. Кокосов, К.Г. Никулин // Терапевт. арх.
- 2002. - № 3. - С. 102-105.
11. Кукес Н.В. Критерии синдрома системного воспалительного ответа у больных ХОБЛ / Н.В. Кукес, А.А. Игонин // Пульмонология. - 2003. - № 4. - С. 15-21.
12. Маркелова Е.В. Неинвазивные методы оценки состояния иммунитета при заболеваниях легких / Е.В. Маркелова // Медицинская иммунология. - 2005. - № 2-3. - С. 261262.
13. Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Д. Бростофф, Д. Мейл.
- М.: Мир, 2000. - С. 50-64.
14. Хаитов P.M. Основные представления иммунодефицит-ных состояний /P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Medical Market. - 2005. - Вып.31. - С. 6-9.
15. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. - М.: Медицина, 2005. - 120 с.
16. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations / P Ball // Chest. - 1995. - V.108 (2).
- P 43-52.
17. Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease molecular and cellular mechanisms / PJ. Barnes, S.D. Shapiro, R.A. Pauwels // Eur Respir J. - 2003. - V. 22. - P 672-688.
PATHOGENETIC SIGNIFICANCE OF THE DISTURBANCE OF ^^OKINE BALANCE IN PERSONS HAVING CHRONIC NONSPECIFIC PULMONARY DISEASES
T.O. Kostrova, G.V. Lisachenko, L.F. Kolomen-dina, I.V. Martynenko, N.A. Goldschmidt
SUMMARY
Study data of сytokine imbalance in patients with chronic bronchitis (n=22) and chronic obstructive pulmonary disease (n=88) depending on clinical version of the disease course are represented in the article. Special features of immune disturbances with various forms of disease are revealed. Interrelation between severity of clinical manifestations, degree of ventilation disorders on one side and disturbances of сytokine status in patients with chronic unspecific diseases of lungs on the other is established. Dependence of immune response on the level of T-helper cytokines of the first or the second type is shown.
Сибирский
МЕАИЦИНСКИй
ЖYPHM
ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ЦЕHТPAЛЬHOЕ ИЗДAHИЕ
Издавался в г.Томске с 1923 по 1931 гг.
С1996 года возрождено издание журнала решением Президиума Томского научного центра СО РАМН.
Адрес в сети INTERNET:
http://www.medicina.tomsk.ru
В настоящее время продолжается подписка на первое полугодие 2008 года.
Стоимость журналов:
для индивидуальных
подписчиков б90 руб.
для организаций 1б10 руб. вкл. НДС
Тарифы на размещение рекламного материала Для отечественного рекламодателя:
1 черно-белая страница 1/2 черно-белой страницы 1/4 черно-белой страницы
1 цветная страница 1/2 цветной страницы
Наценки:
2-я стр. обложки - +40%
3-я стр. обложки - +25%
4-я стр. обложки - +35%
(плюс 5% налог на рекламу)
Подписку на журнал можно оформить:
• ДЛЯ ЮРИДИЧЕСКИХ ЛИЦ
прислав заявку с указанием полного названия заказчика, его почтового адреса, ИНН по адресу: бЗ4012, г. Томск, ул. Киевская, 111а, редакция «СМЖ»; факс (3822) 55-87-17.
E-mail: medicina@tomsk.ru
По заявке высылается счет для оплаты.
• ДЛЯ ИНДИВИДУ\ЛЬНЫХ ПОДПИСЧИКОВ: отправив почтовый перевод с указанием полных ф.и.о., почтового адреса и заказываемых номеров по адресу: бЗ4012, г. Томск, а/я 922, Коломийцеву Aндрею Юрьевичу, прислав копию квитанции почтового перевода по факсу редакции: (3822) 55-87-17.
4000 руб. 2200 руб. 800 руб. 8000 руб. 43GG руб.
