CC BY
9Для цитирования:
Оганов В.В., Строков И.А. Патогенетическая терапия диабетической полиневропатии // Фармакология & Фармакотерапия. 2021. № 2. С. 18-24. БО! 10.46393/2713-2129_2021_2_18_24
Адрес для переписки:
Строков Игорь Алексеевич, strigoral@mail.ru
Ключевые слова:
диабетическая полиневропатия, патогенетическая терапия, эффективность альфа-липоевой кислоты, эффективность бенфотиамина, симптом-модифицирующее действие, болезнь-модифицирующее действие
Аннотация
Диабетическая полиневропатия (ДПН) - самое частое осложнение сахарного диабета (СД), наблюдается почти у 50% больных СД 1-го и 2-го типов. Только хорошая компенсация СД уменьшает риск развития и прогрессирования ДПН при СД 1-го типа, но не влияет на формирование и прогрессирование ДПН при СД 2-го типа. В этой связи важно проведение патогенетического лечения ДПН препаратами, действующими на механизмы клеточной патологии при СД. Основным препаратом лечения ДПН является естественный антиоксидант альфа-липоевая кислота (АЛК). Другой препарат - бенфотиамин, жирорастворимый тиамин, уменьшает метаболические нарушения. Возможна комбинация этих препаратов при лечении ДПН. В обзоре рассматриваются основные рандомизированные контролируемые исследования эффективности при ДПН АЛК и бенфотиамина.
PATHOGENETIC THERAPY OF DIABETIC POLYNEUROPATHY
V.V. Oganov, I.A. Strokov Sechenov First Moscow State Medical University
For correspondence:
Igor A. Strokov, strigoral@mail.ru
Key words:
diabetic polyneuropathy, pathogenetic therapy, efficacy of alpha-lipoic acid, efficacy of benfotiamine, symptom-modifying effect, disease-modifying effect
For citation:
Oganov V.V., Strokov I.A. Pathogenetic therapy of diabetic polyneuropathy // Pharmacology & Pharmacotherapy. 2021. № 2. P. 18-24.
DOI 10.46393/2713-2129_2021_2_18_24
Annotation
Diabetic polyneuropathy (DPN) is the most common complication of diabetes mellitus (DM) and is observed in almost 50% of patients with type 1 and 2 diabetes. Only good compensation for diabetes reduces the risk of developing and progression of DPN in type 1 diabetes, but does not affect the formation and progression of DPN in type 2 diabetes. In this regard, it is important to conduct pathogenetic treatment of DPN with drugs acting on the mechanisms of cellular pathology in diabetes mellitus. The main treatment for DPN is the natural antioxidant alpha lipoic acid. Another drug, benfotiamine, a fat-soluble thiamine, reduces metabolic disturbances. A combination of these drugs is possible in the treatment of DPN. The review reviews the main randomized controlled trials of the efficacy of alpha-lipoic acid and benfotiamine in DPN.
В декабре 2019 г. в городе Пусан (Республика Корея) прошел очередной конгресс Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), на котором было представлено 9-е издание Диабетического атласа IDF. В новом выпуске Диабетического атласа IDF представлены данные из 255 источников (эпидемиологические исследования, медицинские отчеты) из 138 стран мира. Атлас IDF является авторитетным источником сведений о распространенности сахарного диабета (СД). Со времени публикации первого Диабетического атласа IDF в 2000 г. предполагаемая распространенность (1-го и 2-го типов СД, с установленным диагнозом и без него) среди людей в возрасте 20-79 лет возросла с 151 млн до 463 млн больных в наши дни. Эксперты IDF прогнозируют, что к 2030 г. у 578 млн человек будет СД, а к 2045 г. это число достигнет 700 млн, что важно, так как во всем мире СД входит в число 10 основных причин смертности. Число больных СД как 2-го, так и 1-го типа в мире продолжает быстро увеличиваться, оправдывая суждение Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о СД как об «эпидемии неинфекционного заболевания». Увеличение числа и продолжительности жизни больных СД определяет высокое распространение поздних осложнений СД, в том числе диабетической полиневропатии (ДПН), которая является самой часто выявляемой полиневропатией в мире.
Распространенность ДПН у больных СД 1-го и 2-го типов широко варьирует от региона к региону, от страны к стране. При исследовании распространенности ДПН в регионе Юго-Восточной Азии она колебалась от 33 до 58% в разных странах [1]. По данным Государственного регистра СД 2017 г., распространенность ДПН в России составляет 33,6% у больных СД 1-го и 18,6% у больных СД 2-го типа [2]. Многое в исследовании распространенности ДПН зависит от используемых методов диагностики. Диагностика ДПН в эпидемиологических исследованиях должна основываться на стандартных критериях. Оптимальным методом, позволяющим судить о наличии ДПН у пациентов с СД, является разработанный в клинике Мейо композиционный счет - NIS-LL (Neuropathy Impairment Score Low Limbs - Счет невропатического дефицита в ногах) + 7 электрофизиологических тестов [3]. При выявлении ДПН важно опираться не на сенсорные феномены, отмечаемые самими больными, а на наличие неврологического дефицита, который в большей мере отражает функциональное и морфологическое состояние соматических нервных волокон. Именно в этой связи используется шкала NIS-LL, оценивающая силу мышц, состояние рефлексов и чувствительности в ногах. При электрофизиологическом (ЭМГ) обследовании анализируют амплитуды М-ответа, скорости проведения возбуждения (СРВ) и резидуальной латенции при стимуляции двигательных нервов (n. peroneus, n. tibialis), а также амплитуду чувствительного (S) отве-
та и СРВ при антидромной или ортодромной стимуляции чувствительного нерва (n. suralis).
При проведении эпидемиологических исследований и выявлении распространенности ДПН важно определение представленности различных стадий ДПН в обследуемых когортах больных. Принципы определения стадий ДПН разработаны P.J. Dyck из клиники Мейо и подтверждены на совещании Торонтской группы ведущих экспертов по ДПН в 2010 г. [4]. Пациентов без ДПН по данным клинического и ЭМГ-обследования обозначают как ДПН-0. Больные, имеющие ДПН (по данным ЭМГ) и допустимо 2 балла по шкале NIS-LL, но не предъявляющие каких-либо невропатических жалоб, относятся к стадии ДПН-1 (субклиническая стадия). К стадии ДПН-2 относят больных с ДПН, у которых выявляются изменения при ЭМГ-обследовании, имеются неврологический дефицит по шкале NIS-LL > 2 баллов и типичные невропатические сенсорные феномены (боль, жжение, онемение, парестезии). В том случае, если ДПН вызывает нарушение социальной и/или трудовой адаптации, устанавливают стадию ДПН-3. Важно понимать, что без проведения ЭМГ-исследования самую раннюю субклиническую стадию выявить невозможно.
При обследовании 120 стационарных больных с СД 1-го типа в Москве с использованием не только определения позитивной и негативной невропатической симптоматики, но и ЭМГ ДПН выявлена у 68% пациентов, причем у 45,8% больных была субклиническая стадия [5]. У 696 амбулаторных больных СД 1-го типа в Москве с использованием клинического обследования и ЭМГ распространенность ДПН составила 58,3%, а субклиническая стадия определена у 45,3% пациентов [6]. При когортном обследовании в Москве с использованием шкалы NIS-LL и ЭМГ 103 стационарных больных СД 2-го типа ДПН выявлена у 74,7% пациентов (n = 77) [7]. При распределении больных с ДПН в исследованной когорте по стадиям несколько неожиданной оказалась высокая частота выявления симптомной ДПН (2-я стадия) - 41%, в то время как частота выявления субклинической стадии составила только 33%. По данным других исследований, частота выявления ДПН у стационарных больных СД составляет чуть более 30% [8]. Нельзя исключить, что в последние годы в стационар госпитализируются более тяжелые больные только по необходимости, что определило столь высокую распространенность ДПН у обследованной когорты и преобладание симптомной ДПН. Высокая частота выявления субклинической (1-я стадия) ДПН поднимает вопрос о необходимости более широкого использования ЭМГ для обследования больных СД, так как при отсутствии такого обследования огромная масса больных с уже имеющейся патологией периферических нервов не будет получать патогенетического лечения, хотя оно им уже безусловно требуется.
Современная терапия ДПН основывается на нескольких принципах. Во-первых, необходимо влиять на основополагающие механизмы клеточной патоло-
гии при СД: обеспечить хороший контроль СД, добиваясь максимально возможного обеспечения целевых цифр гликемии; влиять на образование больных в области СД (неоднократные беседы с врачом, посещение школ для больных СД, чтение литературы для больных и т.д.) для достижения адекватного образа жизни (диета, физическая нагрузка, режим труда и отдыха, уменьшение кардиоваскулярных рисков, строгое соблюдение приема или введения сахароснижающих препаратов). Во-вторых, проведение патогенетической терапии ДПН, причем здесь должен действовать подход «ранняя диагностика и раннее назначение терапии». В-третьих, при наличии болевого синдрома параллельно с патогенетической терапией следует назначать блокаторы невропатической боли (антиконвульсанты, антидепрессанты, пластыри с лидокаином и высокодозным капсаицином).
Хороший контроль гликемии с достижением целевых цифр уменьшает риск развития сосудистых нарушений и ДПН при 1-м типе СД, но не исключает развитие ДПН и не может привести к излечению от ДПН. У больных со 2-м типом СД исследования не показали достоверного влияния интенсивной терапии СД на уменьшение риска развития и прогрессирования ДПН, как и терапии, направленной на уменьшение кар-диоваскулярных рисков.
Современная патогенетическая терапия ДПН основана на представлениях о механизмах формирования клеточной патологии в условиях гипергликемии при СД [9]. Причиной развития поражения клеточных структур является оксидативный стресс, обусловленный образованием большого количества свободных радикалов и слабостью собственной антиоксидантной системы клеток. Оксидативный стресс вызывает активацию основных механизмов нарушения метаболизма: полиоловый путь, гексозамин, протеинкиназа С, накопление конечных продуктов гликирования. Важную роль в развитии клеточной патологии играет поражение сосудов микроциркуляторного русла. В результате метаболических нарушений у больных СД возникает эндоте-лиальная дисфункция, обедняется эндоневральный кровоток, увеличивается извитость капилляров, снижается число капилляров, возрастает перикапиллярный отек, что приводит к ишемии и гипоксии клеточных структур.
В соответствии с представлением о механизмах клеточной патологии, при СД для патогенетической терапии используются препараты, обладающие антиок-сидантным эффектом (альфа-липоевая кислота (АЛК), Актовегин), уменьшающие метаболические клеточные нарушения (тиамин, бенфотиамин), сокращающие активацию полиолового пути утилизации глюкозы (ингибиторы альдозоредуктазы: Эпалрестат, Ранирестат). Во многих странах Европы, Северной и Южной Америки наиболее широко применяют АЛК и бенфотиамин, Актовегин часто используют в Австрии, России и странах Восточной Европы, а Эпалрестат - только в Японии (много лет) и в последние годы в Индии, но не в Европе или США, так как в этих регионах он показал гепатотоксичность.
Наиболее хорошо доказана эффективность при ДПН альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты, естественного жирорастворимого антиоксиданта. В России в аптечной сети имеется много препаратов АЛК различных фирм, как отечественных, так и зарубежных. Разными фирмами АЛК выпускается в виде различных лекарственных форм: в дозах 300 и 600 мг - для приема перо-рально и в виде концентрата в ампулах и флаконах - для парентерального введения. В частности, препарат Тио-гамма (фирма «Верваг Фарма», Германия) представлен на рынке в форме таблеток в дозировке 600 мг, обеспечивающей эффективную суточную дозу, и в форме готового раствора для инфузий, не требующего дополнительного разведения.
В организме АЛК восстанавливается до дигидро-липоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты. Сама дигидролипоевая кислота не используется в качестве лекарства, так как при хранении быстро разрушается. В экспериментальных исследованиях на животных с СД показано, что АЛК действует на все основные механизмы, определяющие поражение периферических нервов [10].
Все клинические исследования АЛК можно разделить по способу введения: внутривенно капельно и перорально. Кроме того, эти рандомизированные пла-цебоконтролируемые исследования (РКИ) можно разделить на короткие курсы - от месяца до полугода и более продолжительные - от 2 до 4 лет (табл. 1).
Впервые эффективность внутривенного введения АЛК у больных СД с симптомной ДПН доказана в РКИ ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy), проведенном в Германии [11]. Инфузии АЛК в дозах 100, 600 и 1200 мг или плацебо проводили больным в течение 3 недель. Основным критерием оценки ДПН служила шкала TSS (Total Symptom Score), которая позволяла оценить интенсивность и частоту в течение последних 24 часов основных позитивных невропатиче-
Таблица 1. Внутривенные короткие введения препарата АЛК
Исследование, год Тип СД (n) Доза АЛК, мг/день Длительность Показатели
ALADIN, 1995 СД 2 (328) 100, 600, 1200/ плацебо в/в 3 недели TSS+ NDS+ HPAL+
ALADIN III, 1999 СД 2 (508) 600 в/в, 1800 п.о. 3 недели 6 месяцев TSS+ NIS+ NIS-LL+
SYDNEY, 2003 СД 1 (30) СД 2 (90) 600/ плацебо в/в 3 недели TSS+ NSC+ NIS+
Строков И.А. и др., 1999 СД 2 (50) 600/ плацебо в/в 3 недели TSS+ NIS-LL+ EMG+
Примечание. в/в - внутривенно капельно; п.о. - перорально; + -достоверное улучшение по сравнению с плацебо; TSS - Total Symptom Score (Шкала симптомов невропатии); NIS - Neuropathy Impairment Score (Счет невропатического дефицита); NIS-LL - Neuropathy Impairment Score Low Limb (Счет невропатического дефицита в ногах); NDS - Neuropathy Disability Score (Невропатический дисфункциональный счет); NSC -Neuropathy Symptoms and Changes (Невропатические симптомы и знаки); HPAL (Hamburg Pain-Adjective List) - Гамбургский счет боли; EMG -электромиография.
ских симптомов (стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии). Счет по шкале TSS при использовании АЛК в дозах 600 и 1200 мг достоверно снижался через 3 недели по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р < 0,002). Различий при введении доз 600 и 1200 мг не было.
В дальнейшем в Германии и России было проведено несколько исследований, подтвердивших достоверное уменьшение сенсорных жалоб у больных СД с ДПН по шкале TSS и уменьшение неврологического дефицита по шкале NIS-LL [12, 13], а в одном исследовании было отмечено и улучшение ЭМГ-показателей [14].
В исследовании ALADIN III, проведенном в Германии, применялись амбулаторно инфузии 600 мг АЛК в сравнении с плацебо в течение 3 недель у больных СД 2-го типа. Показано уменьшение жалоб и неврологического дефицита у больных СД 2-го типа с ДПН при внутривенном введении АЛК. Особенностью этого РКИ был второй этап, когда больные получали перорально АЛК еще в течение 6 месяцев и положительный эффект сохранялся [15].
Немецкими врачами проведен метаанализ четырех исследований по эффективности инфузий 600 мг АЛК в течение 3 недель. Сравнили результаты, полученные у 716 больных ДПН, которые получали АЛК, и 542 больных, которые получали плацебо [16]. Выявлено достоверное уменьшение выраженности сенсорных феноменов суммарно по шкале TSS в сравнении с плацебо и достоверное уменьшение отдельных симптомов (онемение, боль, жжение, парестезии) (p < 0,05). Метаанализ динамики шкалы NIS-LL сделан для трех исследований и показал достоверное уменьшение неврологического дефицита. В метаанализе эффективности инфузий АЛК в течение 3 недель, проведенном в Нидерландах, показано достоверное уменьшение болевого синдрома при симптомной ДПН [17]. Уменьшение боли при терапии АЛК, возможно, связано не только с улучшением состояния периферических нервов, но и с модуляцией Т-типа кальциевых каналов [18].
Следует отметить, что уменьшение позитивной и негативной невропатической симптоматики происходит не только во время введения препарата, но и сохраняется при отмене АЛК в течение длительного времени. В исследовании, проведенном в России, показано, что после трехнедельного внутривенного введения АЛК в течение первого месяца после окончания введения препарата наблюдается дальнейшее улучшение состояния (уменьшение баллов по шкале TSS), а уменьшаться эффект лечения начинает только через 6 месяцев [19] (табл. 2).
Таблица 2. Продолжительность эффекта трехнедельного курса лечения в/в введением АЛК (шкала ТББ, баллы) [19]
Лечение До лечения После лечения Через месяц Через 6 месяцев
Плацебо 9,78 ± 1,23 6,16 ± 1,95 6,52 ± 1,61 7,36 ± 1,31
АЛК 9,46 ± 1,01 3,29 ± 1,49* 2,60 ± 1,18* 4,39 ± 2,01*
р < 0,05.
Безусловно, для амбулаторных больных с ДПН более удобным является прием таблеток АЛК, кроме того, некоторые больные не хотят проводить лечение инфузиями препарата. Оценка эффективности таблети-рованной формы АЛК крайне важна. В таблице 3 представлены основные РКИ применения таблеток АЛК.
Таблица 3. Эффективность приема таблетированной формы АЛК
Исследование, год Тип СД (n) Доза АЛК, мг/день Длительность Показатели
ORPIL, 1999 СД 2 (24) 1800 таб/ плацебо 3 недели TSS+ HPAL+ NDS+
DEKAN, 1997 СД 2 (73) 800 таб/ плацебо 4 месяца HRV+
SYDNEY 2, 2006 СД 1 (30) СД 2 (151) 600, 1200, 1800 таб/ плацебо 5 недель TSS+ NSC+ NIS+
El-Nahas M.R., 2020 СД 2 (200) 1200 таб/ плацебо 6 месяцев NSS+ NDS+ VPT+
Примечание. таб - перорально; + - достоверное улучшение по сравнению с плацебо; TSS - Total Symptom Score (Шкала симптомов невропатии); NIS -Neuropathy Impairment Score (Счет невропатического дефицита); NDS -Neuropathy Disability Score (Невропатический дисфункциональный счет); NSC - Neuropathy Symptoms and Changes (Невропатические симптомы и знаки); HPAL - Hamburg Pain-Adjective List (Гамбургский счет боли); VRT -Vbration Perception Threshold (Порог вибрационной чувствительности); HRV - Heart Rate Variability (Вариабельность ритма сердца).
Эффективность таблеток АЛК впервые показана в исследовании Oral Pilot (ORPIL) Study, в котором использовали прием в течение 3 недель таблеток АЛК 600 мг 3 раза в день (суммарная дневная доза 1800 мг) в группе больных СД 2-го типа с ДПН в сравнении с эффектом плацебо [20]. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе АЛК (p = 0,021), как и баллы по шкале неврологического дефицита, по сравнению с группой плацебо (p = 0,025). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечалось. Прием таблеток АЛК (200 мг 4 раза в день, суммарная доза 800 мг) в течение 4 месяцев по сравнению с плацебо показал достоверное улучшение вариабельности сердечного ритма у 73 больных СД 2-го типа с нарушением вариабельности [21]. Полученный результат показывает, что таблетки АЛК эффективны при автономной невропатии.
/г Альфа-липоевая кислота действует на все основные механизмы, определяющие
поражение периферических
нервов, И
что обусловливает Ш ее эффективность Ш при ДПН Я
-2 -
-4 -
-6 -
-10 J
Доза АЛК, мг
Рис. 1. Динамика баллов по шкале ТББ через 5 недель в группах больных, получавших разные дозы АЛК или плацебо
В мультицентровом РКИ SYDNEY 2 принимал участие 181 пациент из России и Израиля, которые получали АЛК 1 раз в день в дозах 600 мг (45 больных), 1200 мг (47 больных) и 1800 мг (46 больных) или плацебо (43 больных) в течение 5 недель [22]. Проведен анализ динамики по шкале TSS. В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 32%, что достоверно меньше (р < 0,05) в сравнении со всеми группами лечения (рис. 1).
Полученные данные свидетельствуют, что доза 600 мг АЛК в день оптимальна с точки зрения соотношения риск/улучшение. Можно сделать заключение, что уменьшение жалоб и неврологического дефицита при лечении таблетками АЛК сомнений не вызывает.
Особый интерес представляют исследования эффективности АЛК при многолетнем приеме. Основные претензии к коротким курсам АЛК связаны с возможным симптом-модифицирующим, но не болезнь-мо-дифицирующим действием АЛК. Безусловно, гораздо большая (не менее полугода) длительность эффекта АЛК в виде уменьшения сенсорной симптоматики (шкала TSS) после прекращения введения препарата указывает на болезнь-модифицирующее действие препарата. Однако доказательством такого эффекта АЛК могут быть только многолетние РКИ с тестированием ЭМГ-ха-рактеристик.
В 1999 г. опубликованы результаты двухлетнего РКИ приема 600 и 1200 мг АЛК в таблетках у 65 больных СД 1-го и 2-го типов и ДПН (исследование ALADIN II) [23]. Показано, что через 24 месяца наблюдается достоверное улучшение ЭМГ-показателей, причем достовер-
1200 мг n. suralis
600 мг
Плацебо
n. tibialis
p < 0,05
Рис. 2. ЭМГ-изменения при двухлетнем приеме 600, 1200 мг АЛК и плацебо
но более выраженно при приеме дозы 1200 мг (рис. 2). Результаты исследования позволяют считать, что АЛК обладает не только симптом-модифицирующим, но и болезнь-модифицирующим действием.
В другом многолетнем РКИ NATHAN-1 460 амбулаторных пациентов с СД и ДПН получали 600 мг АЛК или плацебо в течение 4 лет. Контролировали шкалу NIS-LL, 5 электрофизиологических тестов, вариабельность сердечного ритма и порог вибрационной чувствительности (тест NIS-LL + 7 электромиографических тестов) [24]. Показано достоверное различие между группой, получавшей АЛК, и группой плацебо в отношении неврологического дефицита (шкалы NIS и NIS-LL), однако изменений ЭМГ-характеристик не отмечено. Это послужило основанием считать, что АЛК не оказывает болезнь-модифицирующего действия [25]. Вместе с тем РКИ NATHAN-1 имеет целый ряд недостатков, которые не позволяют считать его безоговорочно достоверным: неудачный выбор когорты больных СД, так как у большинства была субклиническая стадия ДПН, отсутствие динамики ЭМГ-показателей не только в группе лечения АЛК, но и в группе плацебо. Можно согласиться с точкой зрения, что необходимо проведение дополнительных РКИ [25].
Лечение ДПН начинают с внутривенного введения АЛК в разовой дозе 600 мг в течение 14-15 дней. Учитывая возможности введения препарата амбулатор-но, АЛК обычно вводится в течение 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва, и такие циклы повторяются 3 раза. Если проведение инфузий АЛК невозможно, препарат может быть использован в таблетках. АЛК применяется для лечения ДПН во всем мире, причем в Германии лечение АЛК оплачивается страховой медициной. В США АЛК применяется при ДПН очень часто, однако зарегистрирована как пищевая добавка, поэтому медицинская страховка не оплачивается. По мнению экспертов по ДПН, «альфа-липоевая кислота - единственное патогенетическое средство лечения ДПН с доказанной в 9 рандомизированных контролируемых исследованиях эффективностью, с уровнем доказательности -класс А» [4].
Другим препаратом для патогенетической терапии является бенфотиамин, жирорастворимый тиамин. Основанием для использования бенфотиамина при ДПН служат четыре положения. Во-первых, было показано, что тиамин способен уменьшать метаболические нарушения в клеточных структурах за счет активизации фермента транскетолазы, которая переводит накопленные промежуточные продукты утилизации глюкозы, запускающие основные механизмы клеточной патологии, в пентозно-эритрозные шунты, таким образом снижая уровень метаболических изменений [26]. Активность транскетолазы зависит исключительно от уровня тиамина. Во-вторых, у больных СД 1-го и 2-го типов содержание тиамина в плазме снижено [27]. В-третьих, обычный тиамин является водорастворимым субстратом и разрушается тиаминазами в кишечнике, поэтому ти-
22
ФАрмАкОЛОгИЯ & фармакотерапия / выпуск № 2, 2021
Препарат Тиогамма (фирма «Верваг Фарма», Германия) представлен на рынке в форме таблеток в дозировке 600 мг, обеспечивающей эффективную суточную дозу альфа-липоевой кислоты, и в форме готового раствора для инфузий, не требующего дополнительного разведения. Эффективность обеих лекарственных форм подтверждена данными клинических исследований
амин в таблетках принимать не имеет смысла. Бенфоти-амин имеет несравненно большую биодоступность при приеме в таблетированной форме. В-четвертых, есть довольно много РКИ, показавших уменьшение позитивной невропатической симптоматики при лечении бен-фотиамином [28, 29]. Основной претензией к этим исследованиям было небольшое число больных СД с ДПН. Например, в РКИ 2020 г. у 22 больных СД 1-го и 2-го типов сравнивали эффект 600 мг бенфотиамина с плацебо в течение 3 месяцев и еще 12 месяцев больные получали 300 мг бенфотиамина или плацебо. Для оценки состояния использовали Мичиганский опросник (Michigan Neuropathy Screening Instrument Questionnaire). Через 6 месяцев было достоверное улучшение состояния больных, но через 12 месяцев достоверного улучшения не было [30].
Самое представительное РКИ проведено в 2008 г. в Германии - BENDIP Study, в нем приняли участие 165 пациентов СД с ДПН [31]. Больные получали 300, 600 мг бенфотиамина или плацебо в течение 6 недель. Отмечено достоверное улучшение по шкалам TSS и NSS через 6 недель при приеме дозы 600 мг (рис. 3).
Начинают лечение ДПН с внутримышечных инъекций препарата Мильгамма, который содержит 100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина (витамин В6) и 1000 мкг цианокобаламина (витамин В12). Введение больших доз витаминов группы В позволяет улучшить функциональное состояние периферических нервов.
1200 мг 600 мг Плацебо Длительность терапии, недели
-1,35
Рис. 3. Динамика баллов по шкале ИББ при приеме в течение 6 недель бенфотиамина 300 и 600 мг и плацебо
Введение витамина В12 важно у больных СД 2-го типа, получающих метформин, так как при его длительном приеме снижается содержание в плазме витамина В12. Стандартно проводят 5-7 инъекций препарата Мильгамма. У больных, постоянно получающих метформин, такой курс следует проводить каждые полгода. В дальнейшем рекомендуется прием таблетированной формы витаминов группы В. В препарате Мильгамма компо-зитум в каждой таблетке содержится 100 мг бенфотиа-мина и 100 мг пиридоксина. Принимают по 3 таблетки в день в течение 2 месяцев.
Целесообразно лечение одновременно бенфо-тиамином и АЛК, так как было показано, что такая комбинация уменьшает внутриклеточное образование конечных продуктов гликирования, снижает активность гексозамина и активирует активность проста-циклинсинтазы, причем наиболее выраженный эффект наблюдается при комбинации этих препаратов, а не при монотерапии [32].
Литература
1. Malik R.A., Andag-Silva A., Dejthevapon C. et al. Diagnosing peripheral neuropathy in South-East Asia: a focus on diabetic neuropathy // J. Diabetes Investig. 2020. Vol. 1. P. 1097-1103.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: кли-нико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета // Сахарный диабет. 2017. Т. 20. № 1. С. 13-41.
3. Dyck P.J., Davis J.L., Litchy W.J. et al. Longitudinal assessment of diabetic polyneuropathy using a composite score in the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort // Neurology. 1997. Vol. 49. P. 229-239.
4. Tesfaye S., Boulton A.J.M., Dyck P.J. et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. № 10. P. 2285-2293.
5. Строков И.А., Мельниченко Г.А., Альбекова Ж.С. и др. Распространенность и факторы риска развития диабетической полиневропатии у стационарных больных сахарным диабетом 1-го типа // Нервно-мышечные болезни. 2012. № 1. С. 25-31.
6. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полиней-ропатия: настоящее и будущее // Российские медицинские вести. 2001. № 1. С. 35-40.
7. Фокина А.С., Строков И.А., Зилов А.В. Актовегин в лечении субклинической дистальной симметричной сенсорно-моторной полиневропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа // Медицинский совет. 2016. № 11. С. 80-85.
8. Show J.E., Zimmet P.Z., Gries F.A. et al. Epidemiology of diabetic neuropathy // Textbook of diabetic neuropathy / ed. by F.A. Greis et al. Stuttgart, New York: Tieme, 2003. P. 64-82.
9. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 16151625.
10. Stevens M.J., Obrosova I., Cao X. et al. Effect of DL-al-pha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. 2000. Vol. 49. P. 1006-1015.
11. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant a-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. 1995. Vol. 38. P. 1425-1433.
12. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. № 3. P. 770-776.
13. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat. Endocrinol. 2004. № 3. P. 1-17.
14. Строков И.А., Козлова Н.А., Мозолевский Ю.В. Эффективность внутривенного введения трометамоловой соли тиоктовой (a-липоевой) кислоты при диабетической невропатии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. № 6. С. 18-22.
15. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III study) // Diabetes Care. 1999. Vol. 22. № 8. P. 1296-1301.
16. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipo-ic acid: a meta-analysis // Diabet. Med. 2004. Vol. 21. P. 114-121.
17. Mijnhout G.S., Alkhalaf A., Kleefstra N. et al. Alpha lipoic acid: a new treatment for neuropathic pain in patients with diabetes? // Netherlands J. Medicine. 2010. Vol. 68. № 4. P. 158-162.
18. Lee W.Y., Orestes P., Latham J. et al. Molecular mechanisms of lipoic acid modulation of T-type calcium channels in pain pathway // J. Neurosci. 2009. Vol. 29. № 30. P. 9500-9509.
19. Strokov I.A., Novosadova M.V., Lavrova I.N. et al. The prolonged clinical effect of tioctic acid in symptomatic distal diabetic polyneuropathy // Abstr. of the 14th Annual Scientific Meeting of the DFSG and NEURODIAB, Regensburg, Germany, September 2-5 2004. Р. 195.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Ruhnau K.J., Meissner H.P., Finn J.R. et al. Effect of 3-week oral treatment with the antioxidant thioctic acid (al-pha-lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy // Diabet. Med. 1999. Vol. 16. P. 1040-1043. Ziegler D., Schatz H., Gries F. et al. Effects of treatment with antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DECAN Study) Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie // Diabetes Care. 1997. Vol. 20. № 3. P. 369-373.
Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with a-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 2365-2370.
Reljanovic M., Reichel G., Rett K. et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a two-year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy // Free Radic. Res. 1999. Vol. 31. № 3. P. 171-179.
Ziegler D., Low P.A., Litchy W.J. et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with a-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN I trial // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. № 9. P. 2054-2060. Pop-Busui R., Boulton A.J.M., Feldman E.L. et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association // Diabetic Care. 2017. Vol. 40. № 1. P. 136-154. Hammes H.-P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nat. Med. 2003. Vol. 9. P. 294-299.
Thomalley P.J., Babael-Jafifi R., Al Ali H. et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease // Diabetologia. 2007. Vol. 50. P. 2164-2170.
Haupt E., Ledermann H., Köpcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy - a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study) // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 43. P. 71-77. Stracke H., Lindernann A., Federlin K. A benfotiamine-vi-tamin B combination in treatment of diabetic polyneu-ropathy // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996. Vol. 104. P. 311-316.
El-Nahas M.R., Elkannishy G., Abdelhafezz H. et al. Oral alpha lipoic acid treatment for symptomatic diabetic peripheral neuropathy: a randomized double-blinded placebo-controlled study // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2020. Vol. 20. № 9. P. 1531-1534. Stracke H., Gaus W., Achenbach U. et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomized, double blind, placebo-controlled clinical study // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2008. Vol. 116. P. 600-605.
Du X., Edelstein D., Brownlee M. Oral benfotiamine plus alpha-lipoic acid normalizes complication-causing pathways in type 1 diabetes // Diabetology. 2008. Vo. 51. № 10. P. 1930-1932.
