CC BY
176
медицинским
СОВеТ гинекология 2015
Л.А. ОЗОЛИНЯ, д.м.н., профессор, К.Р. БОНДАРЕНКО, к.м.н., И.А. ЛАПИНА, к.м.н.
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА -
ПРИОРИТЕТЫ И АКЦЕНТЫ
Нарушения влагалищного микробиоценоза проявляются различными заболеваниями и клиническими синдромами. При этом чаще всего дисбаланс микрофлоры влагалища манифестирует в виде бактериального вагиноза (БВ), патогенетически обусловленного вытеснением вагинальных лактобацилл условно-патогенными облигатными анаэробами. Основной проблемой, с которой сталкиваются врачи-клиницисты при лечении БВ, считается его склонность к частому рецидивированию. Так, по некоторым данным, у 30% пролеченных женщин рецидив БВ в среднем регистрируется в течение 3 мес., у 50% -в течение 6 мес. соответственно [1]. Но в связи с тем, что до настоящего времени не удалось установить этиологию указанного синдрома, унифицированная терапевтическая стратегия при рецидивах БВ не разработана и не включена в отечественные и зарубежные клинические рекомендации.
Ключевые слова:
влагалищный микробиоценоз бактериальный вагиноз лактобациллы pH вагинальной среды L-аскорбиновая кислота
При этом известно, что ведущим эволюционно выработанным механизмом в сохранении гомео-стаза в пределах вагинального биотопа является поддержание кислотно-основного равновесия в строго лимитированном диапазоне рН от 3,8 до 4,2. Обеспечение низких значений рН вагинальной среды функционально связано с метаболизмом влагалищных лактобацилл, которые в процессе жизнедеятельности производят ряд короткоцепочечных жирных кислот (молочную, масляную, уксусную и др.) из гликогена вагинального эпителия. В то же время смещение рН влагалища в «кислую» сторону создает оптимальные условия для колонизации влагалищного микробиоценоза самой же лактофлорой [2, 3].
Повышение рН вагинальной среды свыше 4,5 приводит к резкому снижению концентрации лактобацилл и заселению влагалища различными полимикробными ассоциациями и развитию БВ [4]. Последнее рассматривается в качестве патогенетического обоснования включения в стандартную терапевтическую схему БВ средств, влияющих на кислотно-основной баланс в вагинальном биотопе [5]. Наиболее перспективным лекарственным препаратом, снижающим рН влагалищной среды, считается Вагинорм-С®, который является ретардной формой 1_-аскорбиновой кислоты. Вагинорм-С® нашел широкое применение в мировой гинекологической практике в качестве лекарственного средства, используемого как для монотерапии БВ, так и в комплексном лечении в сочетании с антибиотиками. Накопленный клинический опыт применения _-аскорбиновой кислоты в коррекции
дисбаланса вагинальной микробиоты свидетельствует о высокой эффективности и безопасности его использования с минимальным количеством нежелательных побочных явлений. Однако в ряде случаев развитие таких побочных эффектов, как жжение или зуд во влагалище, увеличение объема влагалищных выделений, гиперемия, отечность вульвы, служат причиной отказа от дальнейшего лечения и в некоторой степени по известным причинам формирует недоверие к акушеру-гинекологу. Любая терапия бактериального вагиноза может быть связана с активацией инфекции, обусловленной дрожжеподобны-ми грибами рода Candida, носительство которых до начала лечения не было установлено, что вызывает возникновение обозначенных побочных эффектов.
Накопленный клинический опыт применения L-аскорбиновой кислоты в коррекции дисбаланса вагинальной микробиоты свидетельствует о высокой эффективности и безопасности его использования с минимальным количеством нежелательных побочных явлений
Таким образом, результаты большинства исследований указывают на повышение эффективности патогенетической терапии БВ и удлинение периода ремиссии при использовании средств, направленных на снижение рН влагалищной среды. Очевиден тот факт, что для минимизации побочных явлений необходимо точно установить наличие дрожжеподобных грибов рода Candida в составе влагалищного микробиоценоза до начала терапии. Последнее даст возможность своевременно включить в терапевтические мероприятия при БВ антимикотические препараты.
В этой связи целью нашего исследования явилась сравнительная оценка эффективности стандартной тера-
медицинским
СОВеТ гинекология 2015
пии БВ антибактериальными препаратами (метронидазо-лом или клиндамицином) и при дополнительном использовании L-аскорбиновой кислоты (Вагинорм-С®) в сочетании и без антимикотиков соответственно.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В течение года было проведено клинико-лаборатор-ное обследование 122 небеременных женщин фертиль-ного возраста (средний возраст 29,0 ± 3,2 года) с БВ. Диагноз БВ был установлен на основании клинических данных, световой микроскопии мазка, полученного из заднего свода влагалища, определения реакции содержимого влагалища (рН-метрия влагалищного отделяемого производилась с помощью универсальных индикаторных тест-полосок (интервал 0-12; шаг 1,0), Lachema, Чехия). У всех пациенток исключали наличие возбудителей основных инфекций, передаваемых половым путем (ChLamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitaLium) с использованием мультиплексного набора реагентов «Ампли-Сенс-N.gonorrhoeae/C.trachomatis/M.genitaLium/T. vaginaLis-МУЛЬТИПРАЙМ-FL» производства ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии, Москва. Для расширенной характеристики состояния микрофлоры влагалища использовали наборы реагентов серии Флороценоз, основанные на применении мультиплексной ПЦР в реальном времени, производства ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии, Москва («АмплиСенс-Флороценоз/Бактериальный вагиноз-FL»). Результаты указанного теста позволяли количественно охарактеризовать общее содержание бактерий, а также содержание лактобацилл, G. vaginalis, A. vaginae.
У 30 пациенток с БВ дополнительно определяли количественное содержание некоторых видов грибов рода Candida (C. albicans, C. gLabrata, C. krusei, C. parapsiLosis, C. tropicaLis) во влагалище посредством тест-системы «АмплиСенс-Флороценоз/Кандиды-FL», основанной на ПЦР в реальном времени.
Женщины, принимавшие в последние две недели, предшествующие обследованию, антибиотики или использовавшие спринцевания и местно-действующие препараты (овули, суппозитории, вагинальные таблетки, тампоны и другие), были исключены из исследования.
Для сравнительной оценки эффективности терапии БВ в зависимости от схемы лечения все обследованные были разделены на 2 клинические группы сравнения. Первая группа включила 62 женщины, у которых были проведены терапевтические мероприятия по стандартной схеме в зависимости от присутствия в составе влагалищного микробиоценоза A. vaginae. В случаях отсутствия A. vaginae назначали метронидазол (вагинальные суппозитории по 500 мг два раза в день в течение 7 дней), а при наличии в материале A. vaginae, учитывая устойчивость указанного микроорганизма к метронидазолу, рекомендовали клиндамицин (вагинальные суппозитории по 100 мг один раз в день в течение 6 дней).
Вторая клиническая группа была сформирована из 60 женщин, которым после антибактериальной терапии,
а
Вагинорм-С®
Инновационный путь лечения дисбиоза влагалища
^Восстанавливает естественную кислую среду во влагалище
^Блокирует рост
условно-патогенной флоры*
^Способствует укреплению местного иммунитета**
у^Разрешен с первых дней беременности
Вагинорм-С
Vagtnonm С*
Вагинори-(
МНН: аскорбиновая кислота. Регистрационный номер: ЛСР-00588Э/08 Лекарственная форма: таблетки вагинальные. Фармакологическое действие: снижает рн влагалища, ингибируя рост бактерий, и способствует восстановлению и поддержанию нормальных показателей рН и флоры влагалища. Таким образом, при снижении рН влагалища в течение нескольких дней происходит выраженное подавление роста анаэробных бактерий, а также восстановление нормальной флоры. Показания: хронический или рецидивирующий вагинит (бактериальный вагиноэ, неспецифический вагинит), обусловленный анаэробной флорой (вследствие измененного рН влагалища). Для нормализации нарушенной микрофлоры влагалища. Противопоказания: гиперчувствительностъ к любому из компонентов; кандидозный аульаовагинит. Применение при беременности и лактации: не противопоказан во время беременности и лактации. Способ применения и дозьс ингравагинально, 1 вагинальную таблетку вводят во влагалище 1 раз вечером перед сном. Курс лечения - 6 дней. Возможны повторные курсы лечения. Курс терапии возможно продлить на более длительный срок. Побочное действие: препарат хорошо переносится. Очень редко - гиперчувствительностъ к одному из компонентов препарата. Редко возможно жжение или зуд во влагалище, усиление слизистых выделений, гиперемия, отечность вульвы. Передозировка: случаи передозировки не описаны. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: салиципаты стимулируют процесс выведение витамина С из организма. Эстрогены улучшают биодоступность витамина С. Витамин С снижает активность антикоагулянтов. Особые указания: препарат не угнетает рост грибковой флоры влагалища. Такие проявления, как жжение и зуд, могут быть обусловлены сопутствующей грибковой инфекцией. Перерывы в применении Вагинорма-С в связи с межциклическими или менструальными кровотечениями не обязательны. Срок годности: 3 года. Условия отпуска из аптек: без рецепта. Полная информация по препарату представлена в инструкции по грименению. Имеются пропвопоказания, перед применением проконсультируйтесь со специалистом. ИМП от 30.07.2010.
Инструкция по применению от 30.07.2010. * Громова О-А. и др. Молекулярные и
пртюнент аскорбиновой кислоты. - Гинекология, том 12, №6, С. 36-41.
ООО «ЭбботтЛэбораториэ»
125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16а, строение 1, бизнес-центр «Метрополис», в этаж Тел./факс: (495) 258 42 80/81 www.abbotl-russia.ru
ч бактериалыых пленок при топическом
Abbott
A Promise for Life
медицинский
Li^ СОВеТгинекология 2015
основанной на обозначенных выше принципах, дополнительно применяли интравагинальное введение L-аскорбиновой кислоты (Вагинорм-С®), вагинальные таблетки по 250 мг один раз в сутки в течение 6 дней.
Для определения частоты встречаемости побочных эффектов, связанных с дрожжеподобными грибами рода Candida при лечении L-аскорбиновой кислотой, женщины второй клинической группы методом простой случайной выборки были распределены на две подгруппы. В первой
Включение в терапевтическую схему БВ L-аскорбиновой кислоты (Вагинорм-С®) способствует стойкому восстановлению влагалищной микробиоты на протяжении длительного периода по сравнению с монотерапией антибактериальными препаратами
подгруппе (30 женщин) идентификация во влагалище возбудителей кандидозного вульвовагинита не проводилась, а во второй подгруппе (30 женщин) предварительно количественно определяли уровень колонизации влагалища грибами рода Candida. В случаях выявления дрож-жеподобных грибов рода Candida во второй подгруппе после антибактериальной терапии назначали антимико-тические препараты в зависимости от выделенных видов с последующим интравагинальным введением L-аскор-биновой кислоты (Вагинорм-С®), при отсутствии колонизации влагалища дрожжеподобными грибами антимико-тики не применяли.
Контрольное клинико-лабораторное исследование осуществляли через 21-28 суток, 3 и 6 мес. после окончания лечения, при этом учитывали жалобы, данные объективного гинекологического осмотра, оценка состояния микрофлоры влагалища проводилась по результатам световой микроскопии препаратов влагалищного отделяемого, по спектру и количеству выделенных микроорганизмов ПЦР в реальном времени и с помощью рН-метрии влагалищной среды.
Статистический анализ полученных данных проводили с помощью современного пакета прикладных программ. Вычисляли среднюю арифметическую (М), стандартную ошибку (Se). Производили расчет показателей структуры (в %). Для сравнения долевых показателей (%) использовали критерий - угловое преобразование Фишера (tq>). Для проверки гипотез использовали показатели, выдаваемые расчетными модулями программы. Для выявления связи между признаками определяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs). Характер взаимосвязи признаков оценивали по общепринятым методикам.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Женщины двух сравниваемых групп статистически значимо не отличались между собой по возрасту, социальному, семейному статусу, материальному положению, акушерско-гинекологическому анамнезу, методам кон-
трацепции, а также по степени выраженности и частоте встречаемости клинико-лабораторных симптомов БВ и составу микробных ассоциаций.
Клинико-лабораторное обследование женщин обеих сравниваемых групп до начала терапевтических мероприятий показало, что 86% (105) пациенток предъявляли жалобы на обильные выделения из половых путей. На наличие «специфического» запаха выделений указывали 51% (62) больных. «Ключевые» клетки как патогномонич-ный лабораторный признак БВ были обнаружены при микроскопии 95% (116) мазков влагалищного отделяемого, при этом рН влагалищной среды составлял в среднем 5,16 ± 0,06.
В результате исследования влагалищного материала с помощью ПЦР в реальном времени было установлено, что общее содержание бактерий при БВ варьировал от 7 до 9 Lg КОЕ/мл и составлял в среднем 8,2 ± 1,32 Lg КОЕ/ мл. Наличие лактобацилл регистрировали в 65% (79) образцов материала. Среднее содержание Lactobacillus spp. у женщин с БВ составляло 3,53 ± 0,56 Lg КОЕ/мл. По результатам количественной ПЦР наличие ассоциации G. vaginalis и A. vaginae регистрировали в 76% (86) случаев, что служило основанием для назначения указанным пациенткам клиндамицина в виде суппозиториев на первом этапе лечения.
По итогам обследования (табл. 1), проведенного через 21-28 суток после окончания терапии, было выявлено, что антибактериальное лечение БВ в первой клинической группе было неэффективно в 9,7% (6) случаев, в то время как во второй группе сравнения в 95% (57) случаев отмечалась полная нормализация влагалищной микрофлоры (р < 0,05).
Через 3 мес. после окончания лечения БВ рецидивировал у 27,4% (17) женщин первой клинической группы и, соответственно, у 10,0% (6) второй клинической группы (р < 0,05). По нашим данным, у каждой третьей пациентки первой клинической группы в течение 6 мес. вновь был диагностирован БВ, что было статистически значимо выше частоты рецидивов в группе пациенток, получавших местную терапию L-аскорбиновой кислотой (Вагинорм-С®), у которых рецидив БВ регистрировали только в 11,6% (7) случаев (р < 0,05).
Показатель общей бактериальной обсемененности влагалищного микробиоценоза нарастал в динамике наблюдения в обеих группах сравнения (табл. 2). При этом через 3 и 6 мес. после лечения уровень колонизации условно-патогенными микроорганизмами влагалища был достоверно ниже в группе пациенток, которые применяли интравагинальные таблетки L-аскорбиновой кислоты (Вагинорм-С®). Межгрупповые статистически значимые отличия в содержании Lactobacillus spp. в вагинальном биотопе были впервые обнаружены через 3 мес. после лечения и характеризовались относительно более низкими значениями концентрации лактофлоры в первой группе (5,7 ± 2,3 Lg КОЕ/мл) по сравнению со второй (7,1 ± 1,2 Lg КОЕ/мл). Относительно высокий уровень лактофлоры во влагалищном биотопе женщин, в лечении которых применяли наряду с антибактериальной терапией таблетки
медицинским
СОВеТ гинекология 2015
L-аскорбиновой кислоты (Вагинорм-С®), обеспечивал колонизационную резистентность слизистой влагалища, угнетая избыточный рост условно-патогенных микроорганизмов. Так, содержание G.vaginaLis и A.vaginae через 3 и
6 мес. после лечения было достоверно выше в первой группе сравнения, где применялись только антибактериальные препараты.
Таким образом, патогенетическая терапевтическая стратегия при БВ, основанная на снижении pH влагалищной среды, обеспечивала более стойкий и продолжительный лечебный эффект от антибактериальных препаратов, что препятствовало возникновению рецидивов БВ на протяжении 6 мес. у подавляющего большинства обследуемых пациенток.
Тем не менее во второй клинической группе почти в 12% случаев БВ рецидивировал в течение 6 мес., несмотря на проведение двухэтапной терапии. Как указывалось ранее, женщины второй группы были разделены на 2 подгруппы по 30 человек, в одной из которых после антибактериальной терапии провели обследование на носи-тельство грибов рода Candida (вторая подгруппа). Среди женщин второй подгруппы второй клинической группы обнаружение грибов рода Candida в клинически значимых концентрациях (свыше 103 КОЕ/мл) наблюдалось в 23% (7) образцов, при среднем содержании 3,1 ± 0,31 Lg КОЕ/мл. Во всех случаях был выделен вид C. albicans. Всем
7 пациенткам после антибактериальной терапии было проведено лечение антимикотиком (флуконазол в виде капсул перорально 150 мг однократно). В результате проведенной комплексной терапии, включающей антибактериальные препараты, антимикотики (при необходимости), L-аскорбиновую кислоту, в указанной подгруппе был выявлен единственный случай БВ через 6 мес.
Таблица 1. Динамика выявления клинико-лабораторных симптомов бактериального вагиноза после лечения
Клинико-лабораторные признаки Частота выявления клинико-лабораторных признаков, % (абс.)
Через 21-28 суток после лечения Через 3 месяца после лечения Через 6 месяцев после лечения
I группа (n = 62) II группа (n = 60) I группа (n = 62) II группа (n = 60) I группа (n = 62) II группа (n = 60)
Наличие обильных влагалищных выделений 6,7% (4) 5,0% (3) 27,4% (17) 10,0% (6) 30,6% (19) 10,0% (6)*
«Специфический» запах 9,7% (6) 0,0% (0)* 13,0% (8) 1,7% (1)* 21,0% (13) 6,7% (4)*
рН содержимого влагалища более 4,5 6,4% (4) 1,7% (1) 16,1% (10) 3,4% (2)* 27,4% (17) 10,0% (6) *
Ключевые клетки 1,6°% (1) 0,0% (0) 9,7% (6) 8,3% (4) 33,9% (21) 11,6% (7)*
* Статистически значимые отличия от первой клинической группы (р < 0,05).
Таблица 2. Оценка состояния вагинального микробиоценоза после лечения по данным ПЦР в реальном времени
Вид микроорганизма Средняя концентрация бактерий (М ± SJ, lg КОЕ/мл
Через 21-28 суток после лечения Через 3 месяца после лечения Через 6 месяцев после лечения
I группа (n = 62) II группа (n = 60) I группа (n = 62) II группа (n = 60) I группа (n = 62) II группа (n = 60)
Общая бактериальная масса 6,8 ± 2,2 6,9 ± 1,3 7,2 ± 1,2 6,7 ± 1,5* 7,8 ± 2,1 6,9 ± 1,4**
Lactobacillus spp. 5,9 ± 1,2 6,0 ± 2,3 5,7 ± 2,3 71 ± 12*** 5,2 ± 1,2 6,6 ± 1,9***
A. vaginae 1,7 ± 0,2 1,6 ± 0,5 2,1 ± 0,1 1,6 ± 0,2 *** 3,2 ± 1,1 2,8 ± 0,4**
G. vaginalis 2,6 ± 0,3 2,7 ± 0,4 2,9 ± 0,2 1,9 ± 0,3*** 3,4 ± 1,5 2,9 ± 0,9*
* Статистически значимые отличия от первой клинической группы (р < 0,05). ** Статистически значимые отличия от первой клинической группы (р < 0,01). *** Статистически значимые отличия от первой клинической группы (р < 0,001 и менее).
Анализ данных показал, что 20% (6) женщин первой подгруппы отказались от лечения на 1-4-й день введения L-аскорбиновой кислоты (Вагинорм-С®) в связи с появлением нежелательных вагинальных симптомов, среди которых преобладали зуд, жжение, повышение объема влагалищных выделений, обусловленных, вероятно, своевременно не диагностированным кандидозным вульвовагинитом. Это подтверждает целесообразность обязательной идентификации грибов рода Candida при лечении бактериального вагиноза, что позволяет при необходимости назначить противогрибковые препараты (после антибактериальной терапии) и предупредить тем самым развитие нежелательных явлений.
Включение в терапевтическую схему БВ L-аскорбино-вой кислоты (Вагинорм-С®) способствует стойкому восстановлению влагалищной микробиоты на протяжении длительного периода по сравнению с монотерапией антибактериальными препаратами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bradshaw CS, Tabrizi SN, FairLey CK et al.The association of Ato-pobium vaginae and Gardnerella vaginalis with bacterial vaginosis and recurrence after oral metronidazole therapy. J. Infect. Dis., 2006, 194: 828-836.
2. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. МИА. М., 2012.
3. Бондаренко К.Р., Озолиня Л.А., Бондаренко В.М. Патогенетические аспекты дисбиоза влагалища и современные возможности его коррекции. Акуш. и гинек, 2014, 8: 127-132.
4. Schewebke JR, Muzny CA, Josey WE. Role of Gardnerella vaginalis in the pathogenesis of bacterial vaginosis: a conceptual model. J Infect Diseases. 2014, Aug., 1, 210(3): 338-43.
5. Bohbot JM, Leparqneur JP. Bacterial vaginosis in 2011: a lot of questions remain. Gynecol, Obstet, 2012, Jan., 40(1): 31-6.
