CC BY
45
НЕГРИЧ T.I.КИРИЛЮКс.я.2 1Льв1вський нац1ональний медичний ун'терситет im. Данила Галицького 2Льв1вська обласна клнЧна л!карня
ПЛТОГЕНЕТИЧНА КОРЕКЩЯ Ф1НГ0Д|М0Д0М РОЗЛАД1В
■ W __■ _ ■
НЕВР0Д0Г1ЧНИХ ТА НЕИР0ПСИХ0Д0Г1ЧНИХ ФУНКЦ1И У ХВ0РИХ НА Р0ЗС1ЯНИИ СКДЕР0З
Резюме. Наведет результати ^тчного й нейропсихологiчного обстеження 7 пацieнтiв 1з розаяним склерозом та ¡х динамка на фотлжування фiнголiмодом. Обговорюеться вплив фтголмоду на неврологiчний дефщит, когштившрозлади, виражетсть синдрому втоми та якють життя хворих нарозаяний склероз. Зроблено висновок про доцыьшсть використання препарату патогенетичного спрямування фiнголiмод в лшуванш хворих на розаяний склероз.
Ключовг слова: розаяний склероз, лкування, фiнголiмод.
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
УДК 616.832-004.2-02-085.214
ПРАКТИКУЮЩЕМУ НЕВРОЛОГУ
/TO PRACTICING NEUROLOGIST/
Розаяний склероз (РС) — тяжке хротчне aBToiMyHHe та нейродегенеративне захворювання головного i спинного мозку. В остант роки спостертаеться тенденщя до зростання захворюваност й омолодження контингенту хворих. Невизначешсть багатьох питань щодо виник-нення та механiзмiв розвитку захворювання, труднощi дiагностики на раншх стадiях розвитку, рiзноманiтнiсть клшчних варiантiв перебiгу зi швидкою швалщизащ-ею зробили проблему РС однiею з найактуальшших у сучаснiй неврологй'. Покращення розумiння патогенезу РС привело до створення нових парентеральних i таблетованих iмуномодулюючих та iмуносупресивних препаратав [3].
Фiнголiмод застосовуеться як зааб монотерапп модифiкуючого спрямування при рецидивуючо-ремиу-ючому РС (РР РС) та агресивному перебiгу хвороби [2]. Фiнголiмод (гiленiя) — хiмiчний похщний грибкового токсину мiрiоцину, метаболiту грибка Isaria sinclairii, е структурним аналогом ендогенного сфшгозину —
продукту розпаду компонента кштинно! мембрани сфшшмieлшу. Фiнголiмод е модулятором чотирьох iз п'яти вщомих сфiнгозин-фосфатних рецепторiв 81Р1 [4, 9]. Щ рецептори розташованi в рiзних тканинах, але особливо багато !х у лiмфоцитах, клiтинах центрально! i периферично! нервово! системи.
Фiнголiмод впливае на рецептори, пов'язанi з О-бшком, що зв'язуе плейотропний сфiнголiпiдний медiатор сфiнгозин-1-фосфатазу (81Р) [3, 7]. 81Р — це лiзофосфолiпiд, що впливае на пролiферацiю, житте-здатнiсть, м^ацш i взаeмодiю клiтин [3, 11]. Надмiрна продукцiя 81Р може виникати в мюцях запалення в
Адреса для листування з авторами:
Кирилюк Софш Ярослав1вна
79005, м. Львш, вул. Шота Руствел1, 28/3
© Негрич Т.1., Кирилюк С.Я., 2014 © «М^жнародний невролопчний журнал», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
результат активаци клггин прозапальними подразни-ками, що призводить до активаци SlP-pe^nropiB [3, 5]. Концентрацiя S1P значно пдвищена в спинномоз-ковiй рщиш в пацieнтiв iз РС. Рецептори S1P1, S1P2 и S1P3 виявляються в iмуннiй, серцево-судиннiй системi i ЦНС, при цьому S1P1 переважають у лейкоцитах/ лiмфоцитах, S1P4-рецептори — у лiмфоlднiй системi, S1P5-рецептори — в селезшщ i бiлiй речовиш ЦНС [3, 13]. S1P- i S1P1-рецептори, що знаходяться на лiмфо-цитах, регулюють lx трафiк — вихщ Т- i В-клiтин iз лiм-фатичних вузлiв. S1P1- i S1P3-рецептори беруть участь у регуляци функцп та проникностi ендотелiального бар'ера [3]. Стимуляцiя S1P1-рецепторiв призводить до зниження проникност судин, у той час як активащя S1P3-рецепторiв мае зворотний ефект.
Фшгсшмод мае високу афiннiсть до S1P1-, S1P4- i S1P5-рецепторiв, меншу спорiдненiсть до S1P3-рецепторiв i не впливае на S1P2-рецептори [3]. Препарат блокуе рецептор S1P1 на мембранах лiмфоцитiв та перешкоджае !х виходу з лiмфатичниx вузлiв, що знижуе рециркуляцш Т-клiтин у ЦНС, обмежуючи запалення й вiдповiдно ступiнь пошкодження нервово'1 тканини. Т-лiмфоцити пам'ятi, якi беруть участь у патогенезi РС i мають рецептори CCR7, залишаються в лiмфовузлаx, а ефекторнi Т-лiмфоцити пам'яп, що важливi для iмуно-лопчного контролю, не мають рецепторiв CCR7, тому фiнголiмод на них не впливае, i цi лiмфоцити продо-вжують залишати лiмфовузли [3].
Фiнголiмод добре проникае через гематоенцефалiч-ний бар'ер у ЦНС. S1P-рецептори розмщеш в нейронах, а також в олиодендроцитах i астроцитах. Таким чином, фiнголiмод здiйснюe додатковий вплив на ЦНС, а саме пригшчуе астроглюз [3, 16]. При PC подабний ефект може сприяти вщновленню взаемоди астроцитiв iз нервовими й ендотел1альними клiтинами в гематоенцефалiчно-му бар'eрi [3]. На тваринних моделях було вщзначено зменшення нейродегенераци та пришвидшення ремь елшзацй [1, 6, 10, 15]. Даш, отримаш in vitro, свщчать, що при тривалому застосуванш препарат може виявляти дозозалежний ефект на виживання й диференщацш олиодендроципв, сприяючи ремieлiнiзацil. Доведено, що препарат шдвищуе вмiст нейротрофiчного фактора BDNF у нейронах, що також дозволяе припустити наяв-нють прямого нейропротекторного ефекту препарату [4].
Основш дослщження фiнголiмоду III фази TRANSFORMS i FREEDOMS продемонстрували, що фiнголiмод у дозi 0,5 мг/день ефективний при ль куваннi РР РС. За даними однорiчного дослiдження TRANSFORMS, при лшуванш фiнголiмодом порiвняно з штерферонами Р-1а вiдбувалося значне зниження рiч-но1 частоти рецидивiв, зменшення виникнення нових МРТ-вогнищ [1, 3, 8]. У двоxрiчному плацебо-конт-рольованому дослщженш FREEDOMS виявлено значне зниження рiчноl частоти рецидивiв на 54 % порiвняно з плацебо. При прийомi препарату в 70 % хворих вщзна-чалась стабiльна ремiсiя (порiвняно з 45,6 % у груш пла-
цебо). За даними повторних МРТ, фiнголiмод знижував вiрогiднiсть утворення активних вогнищ, а також спо-вiльнював атрофiю нервово! тканини у хворих на РР РС. Це може вщображати прямий нейропротекторний ефект фiнголiмоду [4, 14]. Крiм цього, застосування препарату знижувало на 30 % ризик прогресування швалщизаци пiсля 3 мiсяцiв прийому фiнголiмоду i на 37 % — тсля 6 мiсяцiв прийому [4, 12, 14]. При цьому кращий результат досягаеться при первинному призначенш фiнголiмоду, нiж при переxодi на нього пiсля прийому штерферону [4, 14], це пiдтверджено i в дослiдженнi TRANSFORMS.
Сьогоднi FDA та EMA вважають, що користь вщ застосування фiнголiмоду перевищуе ризики у випадку належного прийому цього препарату, iз до-триманням рекомендацш, наведених у затверджених iнструкцiяx [2].
Мета роботи — оцiнити ефективнють впливу фiн-голiмоду на невролопчний дефiцит, когнiтивнi пору-шення, синдром патолопчно1 втоми, рiвень депресil у хворих на РС.
Матер1али i методи досл1дження
У дослщження були включенi 7 пащентав iз вiрогiд-ним дiагнозом РС зпдно з критерiями Мак-Дон^ьда (2010) з рецидивуючо-ремпуючим перебiгом. У табл. 1 наведеш демографiчнi характеристики обстежених хворих на РС.
Як видно з табл. 1, серед 7 пащентав, яы отримували фiнголiмод, 4 були ж^нки, 3 — чоловiки. Середнiй вiк пащенпв становив 31,0 ± 2,7 року. Середня тривалють хвороби — 8,1 ± 2,5 року (вiд 1 до 21 рокiв). Загострен-ня у хворих спостер^алися з середньою частотою — 3,0 ± 1,0 на рк:. У хворих на РС середнш б^ за шкалою швалщизаци (Expanded Disability Status Scale — EDSS) становив 4,9 ± 0,6. Двое хворих були з легким (0—3,5 бала за шкалою EDSS), двое з середшм (4,0—5,5 бала за шкалою EDSS) та трое з тяжким (6,0—9 бала за шкалою EDSS) ступенем швалщизаци.
Фiнголiмод (пленш) призначали вшм хворим по од-нш таблетцi (0,5 мг) на день протягом року. Група контролю в рамках цього дослщження не була передбачена. Переносимють препарату виявилася доброю.
Таблиця 1. Характеристика обстеженого контингенту хворих на РС
Демографiчнi i кл^чы характеристики пафенлв (n = 7) Середн значен-ня дослiджених показникiв
BiK, роки 31,0 ± 2,7
Чоловiки, % 42,86
Жшки, % 57,14
Середня тривалiсть захворюван-ня, роки 8,1 ± 2,5
Середня частота загострень на piK 3,0 ± 1,0
Шкала EDSS, бали 4,9 ± 0,6
Ус1м хворим проводили загальнокл1н1чне, невро-лог1чне, психод1агностичне досл1дження, оц1нювали когштивний статус, а також виражен1сть синдрому втоми та як1сть життя. Стушнь вираженост1 не-вролог1чного деф1циту у хворих на РС визначали за допомогою шкали EDSS та функцюнальних систем (Functional System FS). Комплексну оцшку когш-тивних функцш проводили шляхом вивчення безпо-середньо! та вщстрочено! пам'яп, використовуючи тест 10 сл1в за А.Р. Лур1я, оцшювали зорову пам'ять, швидкють обробки шформацп за шкалою PASAT, сен-сомоторш реакцп та р1вень розумово! працездатносп вивчали за таблицями Шульте, а також проводили батарею теспв лобно! дисфункцп. Для оцшки ви-раженосп синдрому патолопчно! втоми використо-вували таы шкали та опитувальники: шкалу оцшки вираженост втоми (Fatigue Severity Scale — FSS), модифтэвану шкалу оцшки впливу втоми на р1знома-штш сфери життед1яльност1 хворих (Modified Fatigue Impact Scale — MFIS), описову шкалу оцшки втоми (Fatigue Descriptive Scale — FDS). Наявнють депре-сивних прояв1в вивчали за шкалою-опитувальником депресп Бека (Beck Depression Inventory). Як шстру-
мент дослщження якосп життя використано шкали Functional Assessment of Multiple Sclerosis (FAMS) та опитувальник EuroQoL-5 Dimentions (EQ5D).
Дизайн дослщження передбачав обстеження пащен-тiв i3 використанням вищенаведених методiв дослщжен-ня до початку проведення терапи фiнголiмодом, через 6 i 12 мiсяцiв (пiсля it закшчення). Результати лiкування обробленi за допомогою програм Excel i Statistica 6.0. Розраховували середне арифметичне i стандартну по-хибку. Стушнь вiрогiдностi рiзницi помiж аналiзова-ними групами визначали за допомогою кськвадрату. За рiвень статистичноi вiрогiдностi вважали результати при р < 0,05.
Результати та обговорення
Даш про вплив фiнголiмоду на частоту загострень наведенi в табл. 2.
Вiрогiднiсть рiзницi м1ж значеннями дослщжуваного показника вираховували за такими перюдами часу: пер-шi швроку прийому препарату, наступнi шiсть мюящв прийому та за 12 мюящв прийому в щлому. Як видно з табл. 2, на фош лiкування хворих фiнголiмодом виявлено вiрогiдне пониження частоти загострень. При цьому час-
Таблиця 2. Вплив л'1кування ф1нгол1модом на частоту загострень у хворих на РС
До^джуваний показник Середш значення дослщжуваного показника i Тх стандарты похибки (M ± m)
Термш спостереження Вiрогiднiсть рiзницi мiж значеннями до^джуваного показника (р)
0 мюящв 6 мюящв 12 мiсяцiв 0-6 мiсяцiв 0-12 мюящв 6-12 мюящв
Частота загострень на piK 3,0 ± 1,0 0,7 ± 0,2 0,7 ± 0,2 р < 0,05* р < 0,05* р < 0,05*
До^джуваний показник Середнi значення до^джуваного г юказника (в балах) i Тх стандартнi похибки (M ± m)
Термш спостереження Вiрогiднiсть рiзницi мiж значеннями дослiджуваного показника (р)
0 мюящв 6 мюящв 12 мiсяцiв 0-6 мюящв 0-12 мюящв 6-12 мюящв
Ступшь швалщизаци за шкалою EDSS 4,9 ± 0,6 4,6 ± 0,7 4,3 ± 0,8 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Зоpовi функци 0,57 ± 0,04 0,57 ± 0,04 0,57 ± 0,04 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Функци черепних неpвiв 1,4 ± 0,2 0,9 ± 0,3 0,7 ± 0,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Ураження трамщно! системи 2,7 ± 0,3 2,1 ± 0,3 2 ± 0,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Кооpдинатоpнi по-рушення 2,9 ± 0,3 2,6 ± 0,2 2,1 ± 0,4 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Порушення чутливостi 1,7 ± 0,2 1,7 ± 0,4 1,4 ± 0,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Функцiя тазових оргаыв 1,6 ± 0,3 1,6 ± 0,3 0,9 ± 0,4 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Цеpебpальнi функци 1,1 ± 0,3 1 ± 0,3 0,9 ± 0,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Примтка: * — в1рогщн1сть вщмшност показниюв до та псля лкування, р < 0,05.
Таблиця 3. Динамка вираженост невролопчного дефЦиту у хворих на РС за шкалою EDSS та функцюнальних систем на фон л'1кування ф 'нгол 'модом
тота загострень протягом перших швроку зменшилася з 3,0 ± 1,0 до 0,7 ± 0,2 на рк: (р < 0,05). Протягом на-ступних пiвроку прийому препарату частота загострень утримувалася на такому ж рiвнi. Значне зниження рiчноí частоти загострень призводить до покращення якост життя, зменшення страждань хворих через перюдичну iнвалiдизацiю внаслiдок загострень та зменшення потреби в стороннш допомозi близьких.
У табл. 3 наведеш данi про вплив фiнголiмоду на ступiнь вираженостi неврологiчного дефщиту у хворих на РС, що визначали за допомогою шкали ЕБ88 та функцiональних систем.
Як видно з табл. 3, при проведенш оцшки дина-мiки ступеня вираженост неврологiчного дефiциту за шкалою ЕБ88 не було виявлено статистично вiро-гiдних вiдмiнностей. На фонi лкування фiнголiмодом було вiдзначено тенденцiю до покращення у руховш, координаторнiй системах та покращення функци черепно-мозкових нервiв i тазових органiв. Виявлено особливе покращення функцш черепно-мозкових не-рвiв (показник знизився на 50 % вщ вихiдного рiвня) та тазових оргашв (показник знизився на 45,45 % вщ вихiдного рiвня).
Шсля лiкування фiнголiмодом виявили тенденцiю до зростання частки пацieнтiв iз легким ступенем шва-лiдизацií за шкалою ЕБ88 (табл. 4).
У хворих на РС особливо страждае швидкiсть об-робки шформаци та здатнiсть до пiдраxунку. Наступним етапом нашого дослiдження було вивчення цих показ-никiв за допомогою тесту PASSAT (табл. 5).
Застосування фiнголiмоду в лкуванш хворих на РС виявило тенденцiю до позитивного впливу на швидк1сть обробки слухово1 шформаци та здатнiсть до пщрахунку. Вiдзначено полiпшення результатiв виконання тесту PASSAT 3 (середнього балу) та зменшення частки па-щенпв iз порушеною здатнiстю до пiдраxунку через рк пiсля прийому препарату.
Наступним нашим завданням було проанал1зува-ти вплив фiнголiмоду на когнiтивнi функци шляхом проведення батаре1 тестiв лобно1 дисфункци, за допомогою яко! оцшювали здатнiсть до концептуалiзацil, просто1 та ускладнено1 реакци вибору, динамiчного праксису, плинностi мови, наявностi хапальних реф-лексiв (табл. 6).
Як видно з табл. 6, на початку дослщження у хворих на РС спостеркалась патолопчна iнертнiсть псиxiчниx процесiв: порушення здатностi до уза-гальнення, динамiчного праксису, реакци вибору, адинамiчнiсть мовних функцiй. Слiд вщзначити вiрогiдне покращення вдвiчi здатностi до узагаль-нення та концептуалiзацil з 2,0 ± 0,3 бала на початку лiкування до 2,9 ± 0,1 через 6 мiсяцiв i до 3 ± 0 через
Таблиця 4. Вплив л'1кування ф1нгол1модом на ступ1нь ¡нвал 'щизацп хворих на РС
Дослщжуваний показник Середш значення дослiджуваного показника (%) i ïx стандартнi похибки (M ± m)
Термш спостереження Вiрогiднiсть рiзницi мiж значеннями дослiджуваного показника (р)
0 мюящв 6 мiсяцiв 12 мiсяцiв 0-6 мюящв 0-12 мюящв 6-12 мюящв
Легкий ступЫь Ывалщизацп за шкалою EDSS 14,3 ± 3,6 42,9 ± 4,3 42,9 ± 4,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Середнм ступЫь Ывалщизацп за шкалою EDSS 42,9 ± 4,3 14,3 ± 3,6 14,3 ± 3,6 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Тяжкий ступшь Ывалщизацп за шкалою EDSS 42,9 ± 4,3 42,9 ± 4,3 42,9 ± 4,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Дослщжуваний показник Середнi значення до^джуваного показника i ïx стандартнi похибки (M ± m)
Термiн спостереження Вiрогiднiсть рiзницi мiж значеннями дослiджуваного показника (р)
0 мюящв 6 мiсяцiв 12 мiсяцiв 0-6 мюящв 0-12 мюящв 6-12 мюящв
PASSAT 3 (бали) 25,7 ± 6,5 32 ± 6,2 39,4 ± 6,6 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Частка хворих i3 по-рушеним виконанням тесту PASSAT (%) 85,7 ± 3,6 71,4 ± 4,1 42,9 ± 4,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Частка хворих 3i збе-реженим виконанням тесту PASSAT (%) 14,3 ± 3,6 28,6 ± 4,1 57,1 ± 4,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Таблиця 5. Вплив л'1кування ф1нгол1модом на швидксть обробки iнформацiï за шкалою PASSAT
12 мюящв (p < 0,05). Особливе покращення цього показника спостериалося через 6 мiсяцiв пiсля при-значення препарату, в подальшому прирют вiдбувався значно повiльнiше. На фош лiкування фiнголiмодом виявлено тенденцiю до збшьшення середнього зна-чення результапв тестiв, покращення динамiчного праксису, складно!' реакцп вибору.
Виявлено покращення результат зорово! пам'ятi на фонi лшування фiнголiмодом (табл. 7).
Як видно з табл. 7, на фош лшування виявлено вiрогiдне зменшення частки хворих iз порушеною зо-ровою пам'яттю. На початку лшування у 42,9 ± 4,3 % (n = 3) хворих на РС спостеркалося порушення зорово! пам'яп, тодi як уже через швроку пiсля лшу-вання вiдзначаeться тенденшя до покращення цього показника, тшьки в 14,3 ± 3,6 % (n = 1) хворих виявлено порушення зорово1 пам'ятi. Шсля 12-мiсячного курсу лiкування вiдзначаeться вiрогiдне покращення
Таблиця 6. Динамка когнтивних функц1й у хворих на РС пд впливом л1кування ф1нгол1модом за даними
батареi теств лобноi дисфункцп
Дослщжуваний показник Середы значення дослщжуваного показника i Тх стандарты похибки (M ± m)
Термш спостереження Вiрогiднiсть рiзницi мiж значеннями дослiджуваного показника (р)
0 мюящв 6 мюящв 12 мюящв 0-6 мюящв 0-12 мюящв 6-12 мюящв
Загальний бал батаре! теспв лобно! дисфункци 14,7 ± 1,5 15,6 ± 1,2 15,7 ± 1,0 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Концептуалiзацiя (бали) 2,0 ± 0,3 2,9 ± 0,1 3 ± 0 p < 0,05* p < 0,05* p > 0,05
Праксис(бали) 2,3 ± 0,4 2,4 ± 0,3 2,4 ± 0,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Проста реак^я вибору (бали) 2,6 ± 0,4 2,4 ± 0,4 2,6 ± 0,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Складна реакщя вибору (бали) 2,4 ± 0,4 2,6 ± 0,4 2,6 ± 0,4 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Плиннють мови (шькють атв) 9,0 ± 1,3 8,1 ± 1,3 8,4 ± 1,0 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Примтка: * — в1рогщн1сть вщмшност показниюв до та псля лкування, р < 0,05.
Таблиця 7. Вплив лкування ф'нгол'модом на зорову пам'ять у хворих на РС
До^джуваний показник Середш значення дослщжуваного показника i Тх стандарты похибки (M ± m)
Термш спостереження Вiрогiднiсть рiзницi мiж до< показником (р слщжуваним
0 мюящв 6 мюяфв 12 мюящв 0-6 мiсяцiв 0-12 мюящв 6-12 мюяфв
Зорова пам'ять (бали) 4,9 ± 0,7 5,6 ± 0,5 6,4 ± 0,4 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Частка хворих i3 порушеною зоровою пам'яттю (%) 42,9 ± 4,3 14,3 ± 3,6 0 ± 0 p > 0,05 p < 0,05* p > 0,05
Частка хворих 3i збере- женою зоровою пам'яттю (%) 57,1 ± 4,3 85,7 ± 3,6 100 ± 0 p > 0,05 p < 0,05* p > 0,05
Примтка: * — в1рогщн1сть вщмшност показниюв до та псля лкування, р < 0,05.
Таблиця 8. Динамка показниюв безпосередньоi та в'щстроченоi пам'ят за результатами тесту 10 сл'т за А.Р. Лур1я на фонi л'1кування ф'шгол'модом у хворих на РС
До^джуваний показник Середш значення дослщжуваного показника i Тх стандарты похибки (M ± m)
Термш спостереження Вiрогiднiсть рiзницi мiж дослiджуваним показником (р)
0 мюящв 6 мiсяцiв 12 мюящв 0-6 мюящв 0-12 мiсяцiв 6-12 мюящв
Безпосередня вербаль-на пам'ять (бали) 8,3 ± 0,6 8,4 ± 0,7 9,0 ± 0,4 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Вщстрочена вербальна пам'ять (бали) 6,7 ± 0,6 6,0 ± 0,7 7,4 ± 0,7 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
зорово! пам'яп, в уах сiмох пащенпв пам'ять ви-явилася вiдмiнною.
Виявлено деяку тенденцш до покращення безпо-середньо! та вщтермшовано! вербально! пам'ят за результатами тесту 10 ^в за А.Р. Лурiя (табл. 8).
До лшування фiнголiмодом у хворих вщзначалася дещо пiдвищена виснажуванють та порушення уваги, знижений темп сенсомоторних реакцш за результатами таблиць Шульте. Лiкування фiнголiмодом не виявило позитивного впливу на порушення уваги та знижений темп сенсомоторних реакцш (табл. 9).
Наступним нашим завданням було вивчення впливу лшування фiнголiмодом на синдром патолопчно! втоми у хворих на РР РС (табл. 10).
Як видно з табл. 10, через рш шсля лшування фiнголiмодом виявлено, що втома у хворих спосте-рталася легкого (42,9 ± 4,3% хворих) i середнього (57,1 ± 4,3) ступешв тяжкостi, тодi як на початку лшування частка хворих з легким i середнiм сту-пенем тяжкосп втоми становила 28,6 ± 4,1 %, а тяжкого ступеня — 42,9 ± 4,3 %. Вщповщно вщ-булося вiрогiдне зменшення частки пащенпв iз тяжким ступенем вираженосп втоми з 42,9 ± 4,3 % на початку лшування до 0 ± 0 % через 12 мюящв (р < 0,05). Вщзначено тенденцiю до позитивного впливу лшування фiнголiмодом на синдром патолопчно! втоми у хворих на РС за даними шкал МЛ8, (табл. 11).
Таблиця 9. Динамка темпу сенсомоторних реакц1й за таблицями Шульте на фон' л1кування
ф'шгол'шодом у хворих на РС
Дослщжуваний показник Середн значення дослщжуваного показника (в секундах) i Тх стандарты похибки (M ± m)
Термш спостереження Вiрогiднiсть рiзницi мiж до< показником (р ;лщжуваним
0 мюящв 6 мюяЩв 12 мiсяцiв 0-6 мюящв 0-12 мюящв 6-12 мюящв
1-ша спроба 49,9 ± 5,7 57,6 ± 6,7 52,4 ± 6,9 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
2-га спроба 62,3 ± 8,2 61,1 ± 8,3 56,7 ± 8,9 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
3-тя спроба 56,1 ± 5,8 57,6 ± 7,8 59,4 ± 9,0 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
4-та спроба 53,3 ± 5,9 61,4 ± 7,5 55,3 ± 7,6 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
5-та спроба 55,3 ± 6,5 62,3 ± 9,1 63,0 ± 8,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
До^джуваний показник Середш значення дослщжуваного показника i Тх стандарты похибки (M ± m)
Термш спостереження Вiрогiднiсть рiзницi мiж до< показником (р слщжуваним
0 мюящв 6 мюящв 12 мюящв 0-6 мiсяцiв 0-12 мюящв 6-12 мюящв
Частка хворих iз легким ступенем втоми (%) 28,6 ± 4,1 14,3 ± 3,6 42,9 ± 4,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Частка хворих iз середым ступенем втоми (%) 28,6 ± 4,1 71,4 ± 4,1 57,1 ± 4,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Частка хворих iз тяжким ступенем втоми (%) 42,9 ± 4,3 14,3 ± 3,6 0 ± 0 p > 0,05 p < 0,05* p > 0,05
Примтка: * — в1рогщн1сть вщмшност показниюв до та псля лкування, р < 0,05.
Таблиця 11. Динамка вираженост втоми на фон лкування фШгол'модом
До^джуваний показник Середш значення дослщжуваного показника (бали) i Тх стандарты похибки (M ± m)
Термш спостереження Вiрогiднiсть рiзницi мiж дослiджуваним показником (р)
0 мюящв 6 мюящв 12 мiсяцiв 0-6 мюящв 0-12 мюящв 6-12 мюящв
MFIS 40,6 ± 6,0 34,0 ± 5,1 31,6 ± 5,4 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
FSS 4,6 ± 0,7 4,5 ± 0,7 3,4 ± 0,5 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
FDS 11,7 ± 2,7 9,6 ± 2,3 7,4 ± 1,7 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Таблиця 10. Вплив л1кування ф1нгол1модом на ступ1нь тяжкост синдрому патолопчноI втоми
у хворих на РС
Таблиця 12. Детальний анал'з шкали FDS у хворих, як приймали ф1нгол1мод
До^джуваний показник Середн значення дослщжуваного показника (бали) i Тх стандарты похибки (M ± m)
Термш спостереження Вiрогiднiсть рiзницi мiж до показником (р слщжуваним
0 мюящв 6 мюящв 12 мiсяцiв 0-6 мюящв 0-12 мюящв 6-12 мюящв
Звичайн фiзичнi навантаження 1,7 ± 0,4 0,7 ± 0,3 0,7 ± 0,3 p < 0,05* p < 0,05* p > 0,05
Наявнють втоми у споко! 0,9 ± 0,4 0,3 ± 0,1 0,6 ± 0,2 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Вираженють втоми 4,0 ± 1,1 3,4 ± 1,0 2,9 ± 1,0 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Частота втоми: — < 15 дыв/мю — > 15 дыв/мю — Щодня 1.3 ± 0,4 1,1 ± 0,3 1.4 ± 0,4 1,3 ± 0,4 1,1 ± 0,3 1,0 ± 0,4 0,7 ± 0,3 0,6 ± 0,2 0,9 ± 0,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Симптом Утгоффа 1,9 ± 0,5 1,6 ± 0,5 1,0 ± 0,4 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Примтка: * — в1рогщн1сть вщмшност показниюв до та псля л1кування, р < 0,05.
Таблиця 13. Динамiка показниюв прояв1в депреси за шкалою Бека на фон лкування ф1нгол1модом
у хворих на РС
До^джуваний показник Середш значення дослщжуваного показника (бали) i Тх стандартн похибки (M ± m)
Термш спостереження Вiрогiднiсть рiзницi мiж до показником (р слщжуваним
0 мюящв 6 мюящв 12 мюящв 0-6 мюящв 0-12 мюящв 6-12 мiсяцiв
Шкала Бека 9,9 ± 3,3 10,6 ± 3,0 8,1 ± 2,3 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Таблиця 14. Динамiка показниюв якост життя хворих на РС на фон л1кування ф1нгол1модом
(за шкалами EQ-5D та FAMS)
Дослщжуваний показник Середш значення дослщжуваного показника (бали) i Тх стандартш похибки (M ± m)
Термiн спостереження Вiрогiднiсть рiзницi мiж до< показником (р' ;лщжуваним
0 мюящв 6 мюяфв 12 мiсяцiв 0-6 мiсяцiв 0-12 мюящв 6-12 мюящв
ВАШ** EQ-5D 50,7 ± 6,2 64,6 ± 10 67,9 ± 9,2 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
EQ-5D-iKAeKC 0,4 ± 0,1 0,6 ± 0,1 0,7 ± 0,1 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
FAMS 139,6 ± 15,8 143,9 ± 15,8 155,9 ± 12,7 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Рухомiсть 10,4 ± 2,8 12,7 ± 3,1 18,4 ± 2,5 p > 0,05 p < 0,05* p > 0,05
Симптоми 19,1 ± 2,4 19,3 ± 2,0 19,0 ± 2,6 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Емоцмне благо-получчя 20,0 ± 2,2 18,6 ± 1,6 20,4 ± 1,4 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Загальне благо-получчя 16,4 ± 3,2 14,7 ± 2,1 17,4 ± 2,6 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Мислення i втома 21,9 ± 2,4 24,3 ± 2,8 25,3 ± 2,8 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Соцiальне благо-получчя 18,4 ± 2,0 18,4 ± 1,8 20,1 ± 1,7 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Додатковi показ-ники 33,3 ± 3,4 33,0 ± 3,5 35,1 ± 2,8 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05
Примтка: * — в1рогщн1сть вщмшност показниюв до та псля л1кування, р < 0,05; ** — ВАШ — в'зуально-аналогова шкала EQ-5D.
За допомогою шкали визначаеться частота i вираженiсть втоми, вплив синдрому втоми на рiзнi сфери життя, залежшсть цього синдрому вщ фiзичного навантаження та наявнiсть втоми у спо-ко!. Вплив лшування фiнголiмоду на цi показники подано в табл. 12.
Як видно з табл. 12, на фош лшування фшголь модом уже в першi 6 мiсяцiв вiрогiдно зменшився ступiнь втоми при звичайних фiзичних навантаженнях з подальшим утриманням на такому ж рiвнi протягом року (1,7 ± 0,4 бала проти 0,7 ± 0,3) (р < 0,05). Отже, у хворих шдвищилася толерантшсть до фiзичних на-вантажень.
Вплив лiкування фiнголiмодом на депресивш прояви у хворих на РС вщображеш в табл. 13.
Вивчення якост життя у хворих на РС дае змогу дослщити вплив хвороби на благополуччя пацiента та виявляе змши фiзичного, психоемоцiйного та сощаль-ного стану пiд впливом лiкування. На фонi лiкування в пащенпв вiдзначено тенденцiю до позитивно! динамiки показникiв якостi життя за шкалами EQ-5D та ЕАМ8 (табл. 14).
Шкала ЕЛМ8 належить до неспецифiчних опи-тувальникiв якостi життя за допомогою яко! можна оцшити рухомiсть, емоцiйне, соцiальне та загальне благополуччя, мислення i втому, симптоми (включа-ють наявнiсть нудоти, болю, слабосл). Аналiзуючи вплив лiкування фiнголiмоду на якiсть життя за шкалою ЕАМ8, виявлено вiрогiдне покращення рухово! сфери через 12 мюящв (з 10,4 ± 2,8 бала на початку лшування проти 18,4 ± 2,5 через 12 мiсяцiв) (р < 0,05). Це свщчить про значне покращення здатностi хворих до ходьби, збтьшення можливостей до пересування у простора
Висновки
Отримаш результати показали, що лiкування фiнголiмодом (гiленiею) знижуе частоту загострень, покращуе рухову актившсть, когнiтивнi функцп та показники якост життя у хворих на РС при 12-мь сячному курш тераш! дозою 0,5 мг на день. Вiрогiднi результати зниження частоти загострень уже через 6 мiсяцiв застосування препарату значною мiрою впли-вають на якiсть життя хворих. Покращення рухово! активност пацiентiв свiдчить про позитивний вплив препарату на вщновлення невролопчних функцiй. Рiчний прийом фiнголiмоду сприяв покращенню ког-нiтивних функцш у пацiентiв iз РС, що проявлялося полшшенням концептуалiзацi!', праксису, обробки слухово! iнформацi!', здатностi до шдрахунку, зорово! та слухово! пам'ятi. Використання препарату також зменшувало прояви синдрому патолопчно! втоми. Застосування фiнголiмоду позитивно впливало на показники якост життя хворих на РС, що вщповща-ють за рiвень фiзичного функцюнування та загальне здоров'я.
Це тдтверджуе доцiльнiсть призначення перо-ральних препарапв, що змiнюють nepe6ir захворю-вання в лiкуваннi хворих на РР РС. Для подальшого вивчення впливу фiнголiмоду на когнiтивнi функцп, синдром патологiчноi втоми та яшсть життя у хворих на РС необхщш продовження дослiджень за участю численноi вибiрки хворих на фош тривалого курсу лшування.
Список л1тератури
1. ЛященкоЕ.А. Препарат финголимод в рамкахсовременного подхода к лечению больных рассеянным склерозом // Русский медицинский журнал. — 2011. — № 31. — www.rmj.ru.
2. Негрич Т.1., Евтушенко С.К., Сорокiн Б.В., Москаленко М.А. Доказова база методiв дiагностики та лкування розаяного склерозу // Мiжнародний неврологiчний журнал. — 2012. — № 5. — С. 215-222.
3. Столяров И.Д., Петров А.М., Ивашкова Е.В., Вотинцева М.В., Никифорова И.Г. Инновационный механизм действия препарата финголимод при рассеянном склерозе // Русский медицинский журнал. — 2011. — № 29. — www.rmj.ru.
4. Шмидт Т.Е. Финголимод (Гилениа) — новый пероральный препарат для леченияремиттирующегорассеянного склероза// Русский медицинский журнал. — 2012. — № 8. www.rmj.ru.
5. Brinkmann V. Sphingosine 1-phosphate receptors in health and disease: mechanistic insights from gene deletion studies and reverse pharmacology // Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 115. — P. 84-105.
6. Brinkmann V. FTY720 (fingolimod) in Multiple Sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system // Br. J. Pharmacol. — 2009. — Vol. 158 (5). — P. 1173-1182.
7. Brinkmann V., Davis M, Heise C. et al. The immune modulator FTY720 targets sphingosine 1-phosphate receptors // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 21453-21457.
8. Cohen J.A., Barkhof F., Comi G, Hartung H.P. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis //N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 362 (5). — P. 402-415.
9. DominguezM, Casals D., Sabate M. еtal. Prediction of pharmacokinetic/pharmacodynamic behaviour in humans ofLAS189913, a S1P1 receptors agonist, based on preclinical studies in three animal species // Mult.Scl. — 2010 — V. 16, suppl. 10, S150. — P. 453.
10. Foster C.A., Mechtcheriakova D., Storch M.K., Balatoni B, HowardL.M., Bornancin F, WlachosA., Sobanov J., Kinnunen A., Baumruker T. FTY720 rescue therapy in the dark agouti rat model ofexperimentalautoimmune encephalomyelitis: expression ofcentral nervous system genes and reversal of blood-brain-barrier damage // Brain Pathol. — 2009. — Vol.19 (2). — P.254-266.
11. Hla T. Signaling and biological actions of sphingosine 1-phos-phate //Pharmacol. Res. — 2003. — Vol. 47 (5). — Р. 401-407.
12. Hohlfeld R., Calabresi P., O'Connor P. et al. Oralfingolimod (FTY720) reduces relapse rate in patients previously treated with disease-modifying therapies for multiple sclerosis and in patients who are treatment naiv: subgroup analysis of data from a 24-month phase III study (FREEDOM) // J. Neurol. — 2010. — v.257, suppl.1, S21.- P. 76.
13. Kappos L. et al. A Placebo-controlled study of oral Fingolimod in relapsing MS// N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 362. — Р. 387-401.
14. Kappos L, Calabresi P., O Connor P. et al. Oral fingalimod (FTY720) has consistent, beneficial effects on disability progression outcomes in relapsing multiple sclerosis: 24-month, placebo-controlled results from phase III FREEDOMS study // J.Neurol. — 2010. — V. 257, suppl. 1, S144. — P. 445.
15. Kim S., Steelman A.J., Zhang Y., Kinney H.C., Li J. Aberrant upregulation of astroglial ceramide potentiates oli-
godendrocyte injury // Brain Pathol, epub ahead of print. — 2011, May 25.
16. Meno-Tetang G.M., Li H., Mis S. et al. Physiologically based pharmacokinetic modeling of FTY720 in rats after oral and intravenous doses // Drug Metab Dispos. — 2006. — Vol. 34. — P. 1480-7.
Получено 15.11.13 □
Негрич Т.И.1, Кирилюк С.Я.2
1 Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого
2 Львовская областная клиническая больница ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ФИНГОЛИМОДОМ
РАССТРОЙСТВ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ФУНКЦИЙ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ Резюме. Представлены результаты клинического и ней-ропсихологического обследования 7 пациентов с рассеянным склерозом и их динамика на фоне лечения финголимодом. Обсуждается влияние финголимода на неврологический дефицит, когнитивные расстройства, выраженность синдрома усталости и качество жизни больных рассеянным склерозом. Сделан вывод о целесообразности использования препарата патогенетического ряда финголимода в лечении больных рассеянным склерозом. Ключевые слова: рассеянный склероз, лечение, финголимод.
Negrych T.I.1, KyryliukS.Ya.2
1 Lviv National Medical University named after Danylo Galytsky
2 Lviv Regional Clinical Hospital, Lviv, Ukraine
PATHOGENETIC CORRECTION WITH FINGOLIMOD OF DISORDERS OF NEUROLOGICAL AND NEUROPSYCHOLOGICAL FUNCTIONS IN PATIENTS WITH MULTIPLE SCLEROSIS Summary. The results of clinical and neuropsychological examination of 7 patients with multiple sclerosis and their dynamics during treatment with fingolimod are presented in the article. The impact of fingolimod on neurological deficit, cognitive disorders, fatigue syndrome severity and quality oflife ofpatients with multiple sclerosis are discussed. We have made the conclusion about the expediency of using pathogenetic preparation fingolimod in the treatment ofpatients with multiple sclerosis.
Key words: multiple sclerosis, treatment, fingolimod.
