CC BY
58
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ И ОСТЕОПАТИИ в трансплантологии
И.П. ЕРМАКОВА
НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ, Москва (директор - академик В. И. Шумаков)
Нарушения обмена кальция наблюдаются при терминальной почечной недостаточности (ТПН), а также в различные сроки после транс-■ плантации почки как при удовлетворительной функции пересаженной почки, так и при ее хроническом отторжении. Они проявляются, главным образом, сдвигами гомеостаза кальция и различными заболеваниями скелета (остеопатиями).
1. Клиническая физиология нарушений гомеостаза кальция после аллотрансплан-тации почки
Нормокальциемия после аллотрансплантации почки (АТП) встречается чаше, чем при ТПН (70% и 47%; р<0,001). При двухкомпонентной иммуносупрес-сии (преднизолон и азатиоприн) (ДКИ) одинаково часто наблюдаются гипо- и гиперкальциемия, а при трехкомпонентной иммуносупрессии (преднизолон, азатиоприн и циклоспорин) (ТКИ) выявляется преимущественно гиперкальциемия [7].
Нарушения гомеостаза кальция в посттрансплантационном периоде, по нашим представлениям [1,2,7], могут возникать в результате нарушений уровня поступления кальция в кровь, что связано с изменениями в секреции кальцийрегулирующих гормонов (ги-перпаратиреоза, небольшого дефицита кальцитриола, экзогенного гиперкортицизма), или вследствие нарушений нормального ответа на них органов-мишеней (почки, кишечник, кость). Сдвиги в гомеостазе кальция при нормальном уровне его поступления в кровь объясняются нарушением физико-химических механизмов регуляции гомеостаза кальция плазмой крови и тканями (скелетом и мягкими тканями), также участвующих в регуляции гомеостаза кальция [4,6].
/./. Органа швисимаирегуляция гомеостаза кальция
Гиперпаратиреоз (ГПТ), почти всегда имеющий место при ТПН, после успешной пересадки почки развивается обратно. Однако, по данным нашей клиники, из 333 реципиентов с удовлетворительно функционирующим трансплантатом гиперпаратиреоз на-I блюдается у 69% больных, притом в 2 раза чаше у | женщин, чем у мужчин [10]. Высокая частота ГПТ обусловлена, во-первых, дефицитом кальцитриола, что ведет к нарушению порога (set-point) секреции ПТГ, снижая чувствительность околощитовидных желез к отклонениям в концентрации ионизированного | кальция в сыворотке крови, а во-вторых, тенденцией | к гипокальциемии. К механизмам гипокальциемии после АТП относятся: а) сниженное поступление кальция в кровь из органов-мишеней и б) увеличение связывания кальция в плазме крови. Сниженное поступление кальция в кровь свидетельствует об ареактивно-сти (или гипореактивности) органов-мишеней к каль-
циемическому действию ПТГ и оценивается на основании понижения общего кальция в литре сывороточной воды крови (СаТ/Н2О), взятой утром натощак при нормальном ПТГ, и нормальной величины СаТ/Н,0 при ГПТ [2,11]. СаТ/Н2О при ГПТ на фоне удовлетворительной функции трансплантата остается в пределах нормы, снижаясь при нефропатии отторжения в ранние сроки после операции, что свидетельствует об ареактивности (или гипореактивности) органов-мишеней к ПТГ [1,2,6]. К возможным причинам уменьшения поступления кальция в кровь у реципиентов АТП относятся: дефицит кальцитриола, повышенная секреция кальцитонина, экзогенный гиперкортицизм, ги-помагниемия [10]. Повышенное связывание кальция в плазме крови установлено у 16% больных после АТП на фоне ДКИ и у 11% на фоне ТКИ [1,7].
Транспорт кальция в канальцах почечного трансплантата. У реципиентов АТП реабсорбция кальция в проксимальном канальце согласно нашим данным нормальна при ДКИ и повышена при ТКИ вследствие действия циклоспорина на тонус эфферентной арте-риолы клубочков и изменения коркового кровотока. В дистальных отделах нефрона характерно усиление активной канальцевой реабсорбции в сочетании со снижением градиентного, связанного с натрием транспорта, что, видимо, связано с глюкокортикоидной терапией [1,2,7].
Транспорт кальция тканями. Как показали наши исследования [1,6], транспорт кальция связан при АТП с состоянием канальцевой реабсорбции кальция как в утренние часы после длительного перерыва в приеме пищи, так и в условиях поступления кальция в организм. Буферирование кальция тканями у реципиентов АТП, получающих ТКИ, имеет следующие характерные черты (табл.1). При нормальной канальце-вой реабсорбции кальция (3 тк. (буферная емкость тканей) для кальция снижена, а запасы обменоспособ-ного кальция в тканях утром до приема пищи (Мо тк.) нормальные. При повышенной ренальной канальце-вой реабсорбции кальция р тк. нормальная, а Мо тк. увеличены. Сопоставление результатов исследования состояния транспорта кальция у реципиентов АТП, полученных в условиях устойчивого динамического равновесия (утром натощак) и в условиях моделируемой гиперкальциемии [6], показало, что существует: 1) умеренная, но статистически достоверная корреляция (г=0,46; р<0,05) между уровнем поступления кальция из крови в ткани натощак (дельта СаТ тк.) и Мо тк./кг и 2) умеренная, но статистически достоверная корреляция (г=0,53;р<0,02) между дельтой СаТ тк. и р тк./кг. Процесс депонирования кальция при АТП сохранен. Кинетическая константа депонирова-
v 1/2002 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ
ния кальция (К2) у больных с усиленной канальцевой реабсорбцией кальция в почечном трансплантате такая же, как и у здоровых, а у больных с нормальной канальцевой реабсорбцией кальция даже выше. Таким образом, нормальная реакция тканей на повышенное поступление кальция в кровь имеет место лишь у тех реципиентов АТП, у которых отмечено усиление канальцевой реабсорбции кальция; она способствует поддержанию гомеостаза кальция, но сопровождается повышенным накоплением обменоспособного кальция в тканях. У остальных реципиентов АТП (с нормальной реабсорбцией) имеет место нарушение транспорта кальция тканями, характеризующееся нарушением способности тканей противодействовать гипер-кальциемии во время поступления кальция в кровь (низкая (3 тк. для кальция). Проведенный нами анализ позволил предположить, что нарушение транспорта кальция тканями при АТП связано с нарушениями не гормонально-опосредованных, а физико-химических механизмов, которые заключаются в нарушениях связывания кальция тканями, и, в частности, с нарушением свойств тканевых кальцийсвязы-ваюших белков - снижением эффективной Ка (константы ассоциации).
1.2. Регуляция гомеостаза кальция буферными системами плазмы крови
Для изучения механизмов и количественной оценки параметров связывания кальция сывороточными белками анализ свойств кальцийсвязывающих сывороточных белков проводили при моделировании in vitro гипо- и гиперкальциемии. Гиперкальциемию при этом создавали микродобавками к плазме крови хлорида кальция, а гипокальциемию - микродобавками ЕДТА [3].
При ТПН кооперативный механизм связывания кальция при гипо-, нормокальциемии выявляется
реже, чем у здоровых (36%; р<0,001). После успешной АТП уже в ранние сроки частота кооперативного механизма связывания кальция сывороточными белками при гипокальииемии достоверно возрастает (63%; р<0,01), достигая в поздние сроки после операции частоты, наблюдаемой у здоровых (75%) [3]. Снижение Ка не свойственно ТПН и характерно для больных после АТП с хорошей функцией трансплантата и нефропатией, вызванной как отторжением трансплантата, так и токсическим действием циклоспорина (табл. 2). Вместе с тем степень и частота увеличения числа взаимодействующих центров аналогичны при ТПН и АТП (33% и 41% больных соответственно) [3,5,7].
При некооперативном механизме наиболее характерным для ТПН является сочетание повышения Ка и снижения N, которое имеет место у 80% больных. Последнее ведет при гипо-, нормокальциемии к повышению CaP/alb при снижении Bsp, а при нормо-, гиперкальциемии к незначительному снижению CaPr/alb и выраженному снижению Bsp (табл. 3). После АТП наблюдается следующая динамика молекулярных параметров связывания кальция сывороточными белками: частота и степень увеличения Ка, а N остается сниженным [3,5,7].
Таким образом, различные нарушения кальцийс-вязывающих свойств сывороточных белков встречаются при ТПН у 71% больных, в ранние сроки после АТП - у 62%, в поздние сроки - у 74%, однако характер этих нарушений при ТПН и АТП различен. Частота кооперативного механизма связывания кальция, который оптимален для поддержания гомеостаза кальция, после АТП по сравнению с ТПН возрастает; при этом возникает снижение Ка, которое не характерно для ТПН и которое вызывает снижение CaPr/alb, способствующее гиперкальциемии. Вместе с тем характерное для ТПН при некооперативном ме-
Таблица 1
Динамические характеристики обмена кальция при внутривенной гиперкальциемической пробе
у реципиентов АТП (M±SD)
Параметры Группы Реципиенты АТ П
Здоровые Реабсорбция кальция
в канальцах трансплантата
Нормальная Повышенная
На фоне внутривенной инфузии кальция
Р тк.1 (л/кг-1) 0,38+0,09 0,29+0,09* 0,43+0,15
(14) (11) (13)
Мо тк.2 (ммоль/кг1) 0,36+0,09 0,35+0,13 0,45+0,09*
(14) (И) (12)
К13 (мкмоль/кг'/мин'1) 1,17+0,33 0,88+0,23* 1,13+0,32
(13) (7) (8)
В течение 2,5 часа после инфузии кальция
К2 (мкмоль/кг'/мин"1) -0,12+0,11 + 0,04+0,12* -0,05+0,15
(13) (9) (13)
* - достоверные различия со здоровыми. А тк. - буферная емкость тканей.
2 Ме тк. - запасы обменоспособного кальция в тканях утром натощак
3 - К1 и К2 - минутные скорости изменения запасов обменоспособного кальция в тканях.
ханизме связывания кальция сывороточными белками повышение Ка в сочетании со снижением N - после АТП наблюдается реже, а степень повышения Ка выражена меньше, что сопровождается некоторым увеличением буферной емкости молекулы белка, которая, тем не менее, остается сниженной [7].
Черты сходства между характером нарушений параметров связывания кальция сывороточными белками при ТПН и при АТП даже в отдаленные сроки после операции позволяют предполагать наличие общих причин их возникновения. Вместе с тем появление после АТП новых нарушений свидетельствует одновременно о появлении дополнительных факторов, воздействующих на кальцийсвязывающие свойства белков после пересадки почки.
Как показали наши исследования, ведущая роль в возникновении нарушения кальцийсвязывающих свойств сывороточных белков после АТП принадлежит гиперпаратиреозу [12]. Кроме того, при АТП на параметры связывания кальция сывороточными белками, видимо, воздействуют иммуносупрессивные препараты. Нами показано [7], что под влиянием малых доз стероидов возможно снижение Ка кооперативным механизмом, а под влиянием средних доз аза-тиоприна - увеличение Ка и снижение N при некооперативном механизме связывания.
Полученные данные позволили предложить концепцию взаимодействия физико-химических и гормонально опосредованных механизмов регуляции гомеостаза Са++ в утренние часы [1,7]: гомеостаз Са++ определяется, с одной стороны, характером связывания кальция в плазме крови, а с другой - уровнем суммарного поступления кальция в кровь. В свою очередь, связывание кальция в плазме зависит от альбуминемии и кальцийсвязывающих свойств плазменных белков (их сродства к кальцию и удельной буферной емкости) и в незначительной степени от концентрации низкомолекулярных комплексонов. Величина СаТ/Н2О зависит как от секреции кальцийрегулирующих гормонов, так и от ответа на них эффекторных органов (почки, ткани). Исходя из предложенной концепции, меха-
низмы поддержания и нарушения гомеостаза кальция у реципиентов АТП могут быть представлены следующим образом.
Нормокальциемия у большинства реципиентов АТП, чаще при нефропатии отторжения, достигается благодаря уменьшению поступления кальция в кровь, компенсирующему снижение связывания кальция плазменными белками; у небольшой части больных нор-мокальциемия является результатом увеличения поступления кальция в кровь вследствие «вторичного» гиперпаратиреоза, компенсирующего повышение связывания кальция в плазме крови.
Гиперкальциемия, чаще наблюдающаяся при ТКИ, развивается вследствие более частого снижения связывания кальция белками плазмы крови, а также вследствие более частого возникновения «третичного» ГПТ.
Гиперкальциемия, наблюдающаяся нами только на фоне применения ДКИ при удовлетворительной функции трансплантата, чаще является следствием уменьшения поступления кальция в кровь из-за снижения реабсорбции кальция в канальцах трансплантата. При нефропатии отторжения уменьшение поступления кальция в кровь как причина гипокальциемии наблюдается реже, видимо, вследствие снижения клубоч-ковой фильтрации.
На фоне приема пищи в поддержание гомеостаза кальция включаются дополнительные механизмы -всасывание кальция в кишечнике, буферирование поступившего в кровь из кишечника кальция тканями и депонирование кальция в тканях. Поступление пиши в желудочно-кишечный тракт сопровождается активацией гастрина и других пищеварительных ферментов, в конечном итоге вызывающих гиперсекрецию каль-цитонина. Кроме того, повышенное поступление кальция в кровь является стимулом к дополнительному выбросу кальцитонина и подавлению секреции па-ратиреоидного гормона, что ведет к связыванию кальция скелетом и снижению реабсорбции кальция в почечных канальцах. Благодаря четкому взаимодействию всех звеньев многокомпонентной системы регуляции у здорового человека достигается поддержание гомео-
Таблица 2
Параметры связывания кальция сывороточными белками кооперативным механизмом при ТПН и у реципиентов АТП (группа Б) с удовлетворительной функцией трансплантата в зависимости
от срока после операции
Параметры Группы
Здоровые ТПН АТП до 4 мес. АТП более 4 мес.
Число наблюдений
28 15 40 42
При Са++ 1,0 ммоль/л
Ка 1,07±0,29 0,90+0,41 0,79+0,38* 0,70+0,40*
п 2,68+0,23 3,16+1,13 2,72+0,53 3,31+1,04* **
psp. 1,76±0,24 2,47+1,80 1,74+0,66 2,29+0,96* **
CaPr/alb 1,38+0,25 1,37+0,56 1,13+0,36* 1,17+0,36*
Са++ при CaPr/alb=0 0,23+0,13 0,33+0,24 0,31+0,19* 0,42+0,23* **
При Са++ 1,4 ммоль/л
CaPr/alb 2,05+0,34 — 1,92+0,58 2,02+0,61
п — количество связывающих центров при кооперативном связывании на молекуле альбумина. Ка — константа ассоциации.
№ 1/2002 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ
Таблица 3
Параметры связывания кальция сывороточными белками механизмом последовательного присоединения при ТПН и у реципиентов АТП (группа Б) с удовлетворительной функцией трансплантата
и различными сроками после операции
ПАРАМЕТРЫ ГРУППЫ
Здоровые ТПН* АТП до 4 мес* АТП более 4 мес*
Число наблюдений
26 24 19 15
Ка 0,27±0,Ю 2,19+1,79** 0,86+0,31*** 1,13+0,61***
N 7,97+2,11 3,02±1,18** 3,40±1,38** 4,08+1,34***
При Са++ 1,0 ммоль/л
Число наблюдений
36 22 16 7
Psp. l,8±0,26 0,65+0,32** 0,8710,28*** 0,89+0,26**
CaPr/alb l,38±0,25 1,67+0.48** 1,5510,43 1,84+0,34**
При Са++ 1,4 ммоль/л
Число наблюдений
45 14 19 15
psp. 1,05±0,19 0,46+0,28** 0,59+0,24** 0,69+0,26***
CaPr/alb 2,05±0,34 1,94+0,50 1,72+0,49**** 2,27+0,52
* - группы больных с повышенной константой ассоциации (Ка) кальция с белком; ** - достоверные различия с группой здоровых; *** - достоверные различия между группами реципиентов АТП с различным сроком после операции; **** - достоверные различия с группой больных ТПН.
стаза кальция в дневные часы. У реципиентов АТП, как показали наши исследования, гиперкальциемия не вызывает подавление секреции ПТГ и гиперсекрецию кальцитонина [6]. Кроме того, у половины больных наблюдается снижение буферной емкости тканей, что при нормальном всасывании кальция в кишечнике может вызывать гиперкальциемию. Гиперкальциемия может возникать и при нормальной буферной емкости тканей, поскольку у реципиентов АТП последняя сочетается, как правило, с усилением канальце-вой реабсорбции кальция. Снижение всасывания кальция в кишечнике при АТП является механизмом, противодействующим возникновению гиперкальцие-мии в дневные часы.
2. Патофизиология остеопатии после пересадки почки
Различают 3 варианта остеопатии после АТП: (1) Остеопороз; (2) Остеомаляция; (3) Асептический некроз, локализованный преимущественно субхондраль-но в одной или обеих головках бедренных костей.
Посттрансплантационная остеопения обусловлена, как полагают, сочетанным действием: (а) избытка ПТГ (увеличение скорости ремоделирования кости с преобладанием резорбции вследствие активации и пролиферации остеокластов, а также с формированием, несмотря на активацию остеобластов, незрелого мат-рикса кости и отложением в нем аморфных фосфатов вместо гидроксиапатита); (б) глюкокортикоидной терапии (нарушение формирования матрикса кости вследствие уменьшения пула и активности остеобластов, а также увеличения катаболизма коллагена и других специфических белков кости); (в) иммуносупрес-сии циклоспорином (усиление резорбции с вторичной активацией остеобластов и стимуляцией форми-
рования кости). Биохимическими эквивалентами повышенной активности остеобластов и, видимо, усиления процесса образования матрикса являются увеличенный уровень в крови остеокальцина и костного изофермента щелочной фосфатазы, а биохимическими эквивалентами усиления резорбции кости - увеличение отношения концентраций оксипролина и креа-тинина, а также кальция и креатинина в утренней моче. В последние годы найдены более чувствительные маркеры усиления процессов резорбции кости -увеличение уровня в сыворотке крови тартратрезис-тентной кислой фосфатазы и экскреции с мочой по-перечносшивающих молекул коллагена доменов (те-лопептидов), а также входящих в их состав пиридино-лина и дезоксипиридинолина. Проведенное нами исследование 126 реципиентов АТП, получающих трех-компонентную иммуносупрессию, позволило предположить, что пусковыми механизмами остеопатии после пересадки почки являются снижение всасывания кальция в кишечнике и резистентность скелета к кальциемическому действию ПТГ, о чем свидетельствовали низкая суточная экскреция кальция на стандартной диете и отсутствие повышения отношения кальция к креатинину в утренней моче, несмотря на повышение уровня ПТГ [13,14]. Однако детерминантами возникновения и развития остеопатии после АТП являются уровень секреции ПТГ и функция остеобластов [7,8]. При значительной гиперсекреции ПТГ (в 4-10 раз выше нормы), как правило, развивается характерное для первичного гиперпаратиреоза замещение костной ткани фиброзной с образованием кист (osteitis fibrosa cystica), что происходит в результате увеличения скорости ремоделирования кости. Усиливаются процессы и резорбции, и формирования кости, при этом интенсивность резорбции более значи-
тельна. Активность остеобластов возрастает, что проявляется в выраженном увеличении активности костного изофермента щелочной фосфатазы в сыворотке крови в 8—10 раз и остеокальцина в 2 раза. Напротив, у больных с умеренным повышением ПТГ, костного изофермента щелочной фосфатазы и остеокаль-цина в первые 7 месяцев после пересадки почки клинические, рентгенологические и денситометрические признаки остеопатии отсутствуют. Вместе с тем при отсутствии активации образования в остеобластах ос-теокальцина несмотря на активацию продукции ими щелочной фосфатазы под влиянием умеренного ги-перпаратиреоза у больных в те же сроки после операции развивается остеопороз [8]. Остеопороз в более отдаленные сроки после пересадки почки развивается как при нормальном, так и при умеренно повышенном уровне ПТГ в крови в условиях активации образования остеобластами щелочной фосфатазы без усиления продукции остеокальцина. Следует отметить, что характер остеопатии после АТП определяется также и степенью снижения всасывания кальция в кишечнике. Так, более значительное, чем при остеопорозе, снижение всасывания кальция в кишечнике при таких же функциональных характеристиках остеобластов и при нормальном или субнормальном уровне ПТГ в крови ассоциируется у больных после АТП с развитием остеомаляции [7]. Снижение всасывания кальция в кишечнике, как и резистентность скелета к кальци-емическому действию ПТГ, после пересадки почки, как полагают, обусловлены дефицитом кальцитрио-ла. Кроме того, нарушение всасывания кальция в кишечнике может возникать вследствие терапии глюко-кортикоидами.
Асептический некроз после АТП ассоциируется с глюкокортикоидной терапией, однако патогенез его точно не установлен. Одной из причин дегенеративных изменений сосудов может быть локальная гипер-кальциемия. В пользу такого предположения свидетельствует выявленное нами совместно с Т.Ю. Соколовой снижение буферной емкости сывороточных белков у больных, страдающих асептическими некрозами костей и получающих иммуносупрессию кортикостероидами с азатиоприном [9]. Такие же изменения кальцийсвязывающих свойств сывороточных белков при трехкомпонентной иммуносупрессии не ассоциируются с асептическими некрозами костей, что, возможно, обусловлено вызванной циклоспорином активацией остеобластов. Однако при нормальных параметрах кальцийсвязывающих свойств сывороточных белков асептический некроз наблюдается достоверно реже. Асептический некроз костей связывают также с индуцируемым кортикостероидами остеопорозом. Действительно, по нашим данным, уровни ПТГ и биохимических маркеров резорбции и формирования кости были аналогичными при асептических некрозах костей и при остеопорозе [7].
SUMMARY
Author summarized results of the longitudinal study in mechanisms of calcium homeostasis disorders in patients with terminal renalfailure andfollowing successful kidney transplantation. Hormonal regulated paths and physico-chemical
properties of tissues and seraproteins were analyzed. Author presents a new concept of complicated system supporting calcium homeostasis after kidney transplantation. Changes in different biochemical markers of bone turnover are discussed and pathophysiology of osteoporosis, osteomalacia and aseptic bone necrosis in recipients of graft is considered. An exaggerated resorption and low boneformation in association with decreaset intestinal calcium absorption was revealed as a result of im-munosupressive glucocorticosteroid and cyclosporin A treatment.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ермакова И.П. Гомеостаз кальция при терминальной почечной недостаточности и аллотрансплантации почки: Дис. ... д-ра мед. наук. М., 1990. 88 с.
2. Ермакова И.П., Пронченко И.А., Ушакова М.Д., Давудова М.Ш. Роль почек и скелета в поддержании го-меостаза кальция после аллотрансплантации почки // Регуляция фосфорно-кальциевого обмена в норме и патологии. Рига: РМИ, 1987. С. 161-171.
3. Ермакова И.П., Соколова Т.Ю., Пронченко ИА Кальцийсвязываюшие свойства плазменных белков после аллотрансплантации трупной почки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1990. № 11. С. 493-495.
4. Ермакова И.П., Соколова Т.Ю., Пронченко ИА, Бирюкова Л.С, Ермоленко А.Е., Левицкий Э.Р. Механизмы нарушения гомеостаза кальция при терминальной почечной недостаточности и аллотрансплантации трупной почки // Терапевтический архив. 1991. № 6. С. 7578.
5. Ермакова И.П., Бузулина В.П., Пронченко ИА Кальцийсвязывающие свойства тканевых белков после аллотрансплантации почки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991. № 9. С. 256-258.
6. Ермакова И.П., Бузулина В.П., Пронченко И.А., Ермоленко А.Е., Ильницкий В.В. Особенности функционального состояния кальцийрегулирующих систем и содержание кальция в крови после аллотрансплантации трупной почки // Урология и нефрология. 1994. № 4. С. 39-43.
7. Ермакова И.П., Пронченко ИА Клиническая физиология обмена кальция в организме после аллотрансп-лантации почки // Очерки по физиологическим проблемам трансплантологии и применения искусственных органов / Под ред. В.И. Шумакова. Тула: Репроникс Лтд., 1998.
8. Ермакова И.П., Пронченко ИА, Бузулина В.П., Ермоленко А.Е., Ильницкий В.В., Бородулин И.Э. Нарушения процессов костного метаболизма после аллот-рансплантации почки и их связь с гиперпаратиреозом и иммуносупрессивной терапией // Вестник трансплантологии. 2000. № 4. С. 23-28.
9. Соколова Т.Ю., Пронченко И.А., Бирюкова Л.С, Севостьянов В.А., Ермакова И.П. Кальцийсвязывающие свойства плазменных белков у больных с асептическими некрозами костей после аллотрансплантации трупной почки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993. № 12. С. 591-593.
10. Шумаков В.И., Мойсюк Я.Г., Томилина НА, Ермакова И.П. Трансплантация почки // Трансплантология: Руководство / Под ред. В.И. Шумакова. М.: Медицина, Тула: Репроникс Лтд., 1995. Частная трансплантология. Глава 1. С. 183-211.
11. Nordin В.Е.С. Ed. Calcium, Phosphate and Magnesium Metabolism. Churchill Livingstone. New-York. 1976. P. 683.
