CC BY
0
УДК 616-092
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НЕЙРОАРТРОПАТИЙ
В. А. Мишин1, А. Р. Белков2, Д. И. Мартыненко3, А. А. Шепелев4,
О. О. Соломанина5
5
1,2,3,4,5Пензенский государственный университет, Пенза, Россия
1mishin_pnzgumed@mail.ru 2andreypnz 15@gmail.com 3 saturndar@gmail. com 4c.dirus@yandex.ru 5solomanina2010@yandex.ru
5
2
3
4
Аннотация. Нейроартропатии приводят к значительной смертности и ухудшению качества жизни пациентов, в особенности с сахарным диабетом, более длительной госпитализации, а также создают серьезную нагрузку на систему здравоохранения. В обзоре литературы рассматриваются вопросы этиологии и предрасполагающих факторов, приводящих к развитию нейроартропатий. Приводятся данные исследований, раскрывающих патофизиологические механизмы развития нейроартропатий, в частности осложнений синдрома диабетической стопы.
Ключевые слова: нейроартропатии, сахарный диабет, диабетическая стопа, сустав Шарко, патофизиология
Для цитирования: Мишин В. А., Белков А. Р., Мартыненко Д. И., Шепелев А. А., Соломанина О. О. Патофизиологические основы нейроартропатий // Вестник Пензенского государственного университета. 2024.
Нейроартропатии - тяжелое осложнение целого ряда инфекционных, эндокринных, токсических заболеваний и травм. Оно может возникать с разной частотой в зависимости от происхождения у пациентов различных групп. Нейроартропатии имеют большое социальное значение, так как очень плохо поддаются консервативному лечению и имеют чаще неблагоприятный прогноз. В связи с широким спектром причин возникновения с группой этих заболеваний могут сталкиваться врачи различной специализации: эндокринологи, хирурги, травматологи, наркологи и инфекционисты. Нейроартропатия в зависимости от этиологии поражает различные суставы: чаще нижних конечностей, чем остальные; чаще мелкие, чем крупные. Процесс появления и развития нейроартропатий характеризуется сложной патогенетической цепочкой. Ее изучение позволяет разрабатывать меры профилактики для пациентов, основное заболевание которых может вызвать нейроартропатии, и этиопатогенетическое лечение для страдающих нейроартропатией.
Цель работы - обзор научной литературы на предмет механизмов развития и патофизиологических основ нейрогенных артропатий, в частности сустава Шарко и синдрома диабетической стопы.
Предрасполагают к развитию нейрогенных артропатий многие патологии, среди которых особое место занимает сахарный диабет (СД) [1]. Подавляющее большинство случаев нейроарт-
№ 2. С. 34-39.
Введение
Этиология и предрасполагающие факторы
© Мишин В. А., Белков А. Р., Мартыненко Д. И., Шепелев А. А., Соломанина О. О., 2024
34
ропатий приходится на осложнения диабетической стопы. Развитие хронической нейропатии суставов стопы и голени у пациентов с плохо контролируемым диабетом с каждым годом приобретает все большую значимость. Это связано с тем, что при сахарном диабете затрудняется диагностика нейроартропатии, а также с тем, что в последнее время заболеваемость сахарным диабетом растет. Чаще данное осложнение возникает при длительности диабета более 10 лет и в основном в возрастной категории от 60 до 70 лет, однако возможно в возрасте от 40 до 50. Существует зависимость темпов развития заболевания от типа диабета. Пациенты с сахарным диабетом 1 -го типа и нейроартропатией Шарко обычно моложе и имеют длительный период болезни, чем пациенты с сахарным диабетом 2-го типа [2]. Это связывают с тем, что при диабете 1-го типа сильнее нарушается чувствительность, что вызывает более частые и повторяющиеся микротравмы, запускающие порочный круг [3].
Недавнее обзорное исследование, проведенное в США, показало, что у лиц с сахарным диабетом частота нейроостеоартропатии Шарко выше, чем у лиц с раком предстательной железы, легких, почек и щитовидной железы, а у всего населения США частота нейроостеоартропатии Шарко выше, чем у лиц с множественной миеломой, саркомой мягких тканей и первичной саркомой костей. У лиц с сахарным диабетом частота нейроостеоартропатии Шарко выше, чем у лиц с переломом ствола бедренной кости, дистального отдела бедренной кости, большеберцовой кости, таранной кости, пяточной кости и повреждениями связок Лисфранка [4]. Также описываются клинические случаи редкого сочетания активной стадии нейроостеоартропатии Шарко и диабетической макроангиопатии нижних конечностей [5].
Описан позвоночник Шарко, еще в 1884 г. было сообщение о первом пациенте. Этиология позвоночника Шарко до конца неясна, однако известно, что к данному состоянию может привести любая травма нервной системы, нарушающая работу рецепторов в позвоночнике, в том числе нарушение сидения после травм спинного мозга - фактор риска [6]. Встречались случаи развития нейроартропатии плечевого сустава, колена и суставов кисти. Самой частой причиной нейроарт-ропатии верхних конечностей является сирингомиелия, ранее патология могла возникнуть в запущенных случаях сифилиса, но в последнее время случаи развития нейроартропатии из-за сифилиса встречаются все реже. При сифилисе происходит димиелинизация нервных корешков, из-за чего и запускается повреждающий порочный круг. Часто при появлении нейроартропатии ее принимают за обыкновенное воспаление, из-за чего она развивается и приобретает хроническое течение [7]. Поражение суставов, связанное с хроническим алкоголизмом, связывают с недостатком тиамина и окислительным стрессом. При травмах происходит механическое повреждение сенсо-моторной системы.
Подробный перечень заболеваний, предрасполагающих к развитию нейрогенной артропа-тии, представлен в табл. 1 [8].
Патофизиология нейрогенных артропатий
Нарушение защитных рефлексов ткани сустава вследствие сбоя в работе механизмов глубокой и проприоцептивной чувствительности приводят к усугублению последствий полученных травм и небольших околосуставных переломов. Рефлекторная дилатация сосудов приводит к увеличению притока крови к костной ткани, что вызывает резорбцию и повреждение кости. Дополнительными факторами патогенеза являются мышечная гипотония, ослабление связок и быстрая деструкция хряща.
Указывается роль воспалительного процесса в развитии патологии. Авторы одного из исследований проанализировали 36 случаев острой нейроостеоартропатии Шарко и выявили нормальное или незначительное повышение уровня С -реактивного белка (СРБ), нормальное количество лейкоцитов (WBC) и умеренное увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) [9].
Таблица 1
Заболевания, предрасполагающие к нейрогенной артропатии (Kinanah Yaseen, 2022)
Семейные наследственные нейропатии Семейная амилоидная полинейропатия, семейная вегетативная дисфункция (синдром Райли - Дея), наследственная сенсорная нейропатия, гипертрофическая интерстициальная нейропатия (болезнь Дежерина - Сотта), атрофия малоберцовых мышц (болезнь Шарко - Мари - Тута)
Неврологические нарушения Опухоли и повреждения периферических нервов и спинного мозга, дегенеративные заболевания позвоночника с компрессией нервных корешков, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга, инсульт
Инфекционные заболевания Проказа, сухотка спинного мозга (нейросифилис)
Метаболические и эндокринные нарушения Амилоидная нейропатия (вторичный амилоидоз), сахарный диабет, гигантизм с гипертрофической нейропатией
Аномалии развития Аномалия Арнольд - Киари, врожденная нечувствительность к боли, расщелина позвоночника -менингомиелоцеле (у детей), сирингомиелия
В 2016 г. были получены новые данные: в обзоре 52 клинических случаев сообщалось, что воспалительные маркеры СРБ, лейкоцитарной формулы и СОЭ были повышены только на острой или подострой стадиях и находились в пределах нормы на хронической стадии заболевания [10]. Также в ответ на перелом кости в сыворотке крови резко повышается уровень провоспалительных цитокинов TNFa и IL-ip. Этот всплеск провоспалительных цитокинов приводит к лизису костных фрагментов и началу физиологического заживления переломов. Было показано, что уровни TNFa, IL-6 и IL-ip повышаются в острой фазе нейроостеоартропатии Шарко [11].
Сигнальный путь RANK/RANKL/OPG, ответственный за баланс костного метаболизма, имеет дополнительное значение в развитии острой фазы нейроостеоартропатии Шарко. Рецептор-активатор ядерного фактора kappa-B (RANK) регулирует дифференцировку остеокластов и расположен на поверхности клеток-предшественников остеокластов. RANK-рецептор активируется лигандом для активатора рецептора ядерного фактора kappa-B (RANKL), который является мембранным белок, присутствующим на поверхности остеобластов. Активация RANK способствует остеокластогенезу и резорбции кости. Остеопротегерин (OPG) противодействует активации RANK. OPG - это цитокин, синтезируемый активированными остеобластами, который противодействует связыванию RANKL на поверхности остеобластов с молекулой RANK на поверхности предшественников остеокластов. Баланс этой системы обмена костной ткани регулируется относительной экспрессией OPG и RANKL. Вместе эти три сигнальные молекулы являются главными звеньями в регулировании процессов регенерации костной ткани как у пациентов с острой нейро-остеоартропатией Шарко, так и без нее [12].
После открытия данного механизма было высказано предположение, что те же процессы, которые отвечают за равновесие между формированием и рассасыванием кости, также играют центральную роль в способности вегетативной нервной системы осуществлять вазорегуляцию и, таким образом, поставлять необходимые провоспалительные цитокины. С тех пор было признано, что симпатическая денервация связана с дистальной гиперемией и что основным механизмом является снижение периферической вазоконстрикции [13].
Однако проведенное в 1998 г. исследование у 13 пациентов с нейроостеоартропатией Шарко, 12 пациентов с нейропатией, не страдающих СД, и у 11 здоровых лиц контрольной груп-
пы для определения способности каждого субъекта к вазорегуляции показало, что кровоток увеличился в ответ на локальное повышение температуры у всех пациентов, за исключением 12 пациентов с невропатией, не страдающих сахарным диабетом. Это позволило предположить, что нарушение вазорегуляции может способствовать предотвращению развития острого синдрома Шарко [14].
Язва диабетической стопы представляет собой рану, затрагивающую дерму и расположенную в области, несущей нагрузку, или на открытой области ниже лодыжки [15]. Классификация синдрома диабетической стопы представлена в табл. 2.
Таблица 2
Классификация синдрома диабетической стопы по Вагнеру
Степень Клинические проявления
0 Интактная неповрежденная кожа
1 Поверхностная язва (эпидермис, дерма)
2 Глубокая язва, распространяющаяся на связки, сухожилия, капсулу сустава, кость или глубокую фасцию без абсцесса или остеомиелита
3 Глубокий абсцесс, остеомиелит или септический артрит
4 Гангрена стопы
Патогенез язв складывается из трех основных звеньев: невропатии (потеря чувствительности, дисфункция двигательных нейронов, вегетативная дисфункция), сосудистой недостаточности (ишемия, нарушение заживления ран) и вторичной инфекции (воспаление, нарушение заживления ран, сниженный ангиогенез) [16]. Было установлено, что до возникновения видимых изменений тканей в них происходят молекулярные изменения, нарушающие заживление раны по классическому пути. При диабете нарушается регуляция нетоза (программируемая гибель нейтрофилов), вследствие чего запускается каскад провоспалительных реакций и выброс цитокинов и супероксида, что замедляет регенерацию раны [17, 18].
Заключение
Таким образом, при анализе данных научной литературы рассмотрены основные патофизиологические механизмы развития нейроартропатий. В патогенезе особую роль играют такие процессы, как нарушение чувствительности, воспаление, ишемия, нарушение регенерационной способности тканей.
Нейроартропатии приводят к значительной смертности и ухудшению качества жизни пациентов, в особенности с сахарным диабетом, более длительной госпитализации, а также создают серьезную нагрузку на систему здравоохранения. Своевременная и точная диагностика необходима для начала раннего лечения, некоторые современные методы которого, такие как терапия стволовыми клетками, позволяют снизить смертность и количество ампутаций. Разработка новых методик лечения, основанных на более детальном раскрытии патофизиологических механизмов, позволит облегчить жизнь пациентов и оказание им медицинской помощи.
Список литературы
1. Kocyigit B. F., Kizildag B. Neuropathic arthropathy of the shoulder secondary to operated syringomyelia: a case-based review // Rheumatology International. 2023. Vol. 43, № 4. Р. 777-790. doi: 10.1007/s00296-022-05234-w
2. Kloska A., Korzon-Burakowska A., Malinowska M. [et al.] The role of genetic factors and monocyte-to-osteoclast differentiation in the pathogenesis of Charcot neuroarthropathy // Diabetes Research and Clinical Practice. 2020. Vol. 166. P. 108-337. doi: 10.1016/j.diabres.2020.108337
3. Bagheri K., Anastasio A. T., Krez A. [et al.]. Charcot Neuroarthropathy of the Foot and Ankle in the Acute Setting: An Illustrative Case Report and Targeted Review // Western Journal of Emergency Medicine. 2023. Vol. 24. № 5. P. 921. doi: 10.5811/westjem.59833
4. Wukich D. K., Frykberg R. G., Kavarthapu V. Charcot neuroarthropathy in persons with diabetes: It's time for a paradigm shift in our thinking // Diabetes Metab. Res. Rev. 2024. № 40(3). doi: 10.1002/dmrr.3754
5. Демина А. Г., Бреговский В. Б., Карпова И. А. Сочетание активной стадии нейроостеоартропатии Шарко и диабетической макроангиопатии нижних конечностей // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 5. С. 491-498. doi: 10.14341/DM10103
6. Bertero G., Wetzel-Weaver A., Jordan X. Early Diagnosis of Late-Onset Below-Level Neuropathic Pain in an 83 Year-Old Incomplete Tetraplegic Patient: A Charcot Spinal Neuro-Arthropathy Case Report // The American Journal of Case Reports. 2023. Vol. 24. doi: 10.12659/AJCR.940830
7. Rickert M. M., Cannon J. G., Kirkpatrick J. S. Neuropathic arthropathy of the shoulder: a systematic review of classifications and treatments //JBJS reviews. 2019. Vol. 7, № 10. doi: 10.2106/JBJS.RVW.18.00155
8. Kinanah Y. Нейрогенная артропатия. Справочник MSD - профессиональная версия. URL: https://www.msdmanuals.com/ru/professional/нарушения-со-сторон^I-скелетно-м^Iшечной-и-соединительной-ткани/заболевания-суставов/нейрогенная-артропатия (дата обращения: 09.05.2024).
9. Petrova N. L., Buxton-Thomas M., Moniz C. [et al.]. Is there a systemic inflammatory response in the acute Charcot foot? // Diabetes Care. 2007. № 30(4). P. 997-998. doi: 10.2337/ dc06-2168
10. Hingsammer A. M., Bauer D., Renner N. [et al.]. Correlation of systemic inflammatory markers with radiographic stages of Charcot osteoarthropathy // Foot Ankle Int'l. 2016. № 37(9). P. 924-928. doi: 10.1177/1071100716649173
11. Mabilleau G., Petrova N., Edmonds M. E. [et al.]. Number of circulating CD-14-positive cells and the serum levels of TNF-a are raised in the acute Charcot foot // Diabetes Care. 2011. № 34. doi: 10.2337/dc10-1695
12. Yates T. H., Cooperman S. R., Shofler D., Agrawal D. K. Current concepts underlying the pathophysiology of acute Charcot neuroarthropathy in the diabetic foot and ankle // Expert Rev. Clin. Immunol. 2020. № 16. Р. 839-845. doi: 10.1080/1744666X.2020.1804869
13. Archer A. G., Roberts V. C., Watkins P. J. Blood flow patterns in diabetic neuropathy // Diabetologia. 1984. № 27. Р. 564-567. doi: 10.1007/BF00276968
14. Shapiro S. A., Stansberry K. V., Hill M. A. [et al.]. Normal blood flow response and vasomotion in the diabetic Charcot foot // J. Diabetes Complic. 1998. № 12. Р. 147-153. doi: 10.1016/s1056-8727(97)00080-9
15. Raja J. M., Maturana M. A., Kayali S. [et al.]. Diabetic foot ulcer: A comprehensive review of pathophysiology and management modalities // World J. Clin. Cases. 2023. № 11(8). Р. 1684-1693. doi: 10.12998/wjcc.v11 .i8.1684
16. Boulton A. J., Kirsner R. S., Vileikyte L. Clinical practice. Neuropathic diabetic foot ulcers // N. Engl. J. Med. 2004. № 351. Р. 48-55. doi: 10.1056/NEJMcp032966
17. Karima M., Kantarci A., Ohira T. [et al.]. Enhanced superoxide release and elevated protein kinase C activity in neutrophils from diabetic patients: association with periodontitis // J. Leukoc. Biol. 2005. № 78. Р. 862870. doi: 10.1189/jlb.1004583
18. Menegazzo L., Ciciliot S., Poncina N. [et al.]. NETosis is induced by high glucose and associated with type 2 diabetes // Acta Diabetol. 2015. № 2. Р. 497-503. doi: 10.1007/s00592-014-0676-x
Информация об авторах Мишин Вадим Андреевич, студент, Пензенский государственный университет.
Белков Андрей Романович, студент, Пензенский государственный университет.
Мартыненко Дарья Игоревна, студентка, Пензенский государственный университет.
Шепелев Алексей Анатольевич, кандидат биологических наук, старший преподаватель кафедры «Физиология человека», Пензенский государственный университет.
Соломанина Ольга Олеговна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры «Физиология человека», Пензенский государственный университет.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
