CC BY
280
ШКОЛА МОЛОДОГО РЕВМАТОЛОГА
Артропатия Шарко: место встречи ревматолога и эндокринолога
Ф.М. Кудаева, М.С. Елисеев, С.А. Владимиров, В.Г. Барскова
НИИ ревматологии РАМН, Москва
Артропатия Шарко (АШ, нейропатическая остеоартро-патия Шарко, нейроартропатия) известна как одно из наиболее изнуряющих осложнений сахарного диабета (СД). Бессимптомное начало, зачастую быстрое прогрессирование АШ могут приводить к нарушению архитектоники костей стопы вследствие их резорбции, деформации, к нестабильности стопы и в итоге к ее ампутации [1, 2].
Историческая справка и эпидемиология. Впервые нейроартропатия, или нейротрофический сустав, как нозологическая единица бьла описана в 1703 г. W. Musgrave. В 1868 г. гипотезу о развитии разрушения стопы при сухотке спинного мозга (сифилис) выдвинул J.M. Charcot [3]. На рис. 1 представлено изображение анатомической препарации стопы больного сифилисом из публикации Шарко и Фере 1883 г. Первые публикации, посвященные описанию нейроар-тропатии, ассоциированной с СД, относятся к 1936 г. В наше время СД является лидирующей причиной нейроартропа-тии в развитых странах, которая встречается не менее чем у 13% больных СД и у 29% пациентов с нейропатией [3—5]. Нейроартропатия наблюдается у 0,8—7,5% больных СД и нейропатией, при этом у 9—35% из них поражение бывает двусторонним [5]. Болеют одинаково часто как мужчины, так и женщины разного возраста. К группе повышенного риска развития АШ относят пациентов с длительностью СД более 10 лет, особенно когда СД находится в стадии декомпенсации, а также больных с нейропатией, трофическими язвами в анамнезе, предшествующей нейроар-тропатией и трансплантацией почек [3]. Наиболее часто при АШ затрагивается предплюсне-плюсневый сустав (сустав Лисфранка). Если разделить стопу на три отдела, то при АШ в 70% случаев поражается средний отдел стопы, а по 15% случаев приходится на передний и задний отделы.
Патогенез артропатии Шарко
J.M. Charcot считал резорбцию кости при АШ результатом денервации, что в дальнейшем получило название нейротрофической теории. Однако с тех пор представления о патогенезе претерпели существенные изменения. В настоящее время существует две теории развития АШ: нейротрав-матическая и более современная — нейроваскулярная [6].
Нейротравматическая теория, близкая к теории Шарко, связывает разрушение кости с потерей стопой проприоцептивной и болевой чувствительности, что в свою очередь запускает цикл рецидивирующих из-
быточных экстензий связок, микропереломы и усиливающуюся быструю дезинтеграцию суставов вследствие продолжительных нагрузок на ноги. Подтверждением этой теории служили действительно частое присутствие нейропатии у таких больных, возникновение нейропатических изъязвлений и избыточное давление на плантарную часть переднего отдела стопы. Такое объяснение кажется справедливым в ситуациях, когда нейропатия наблюдается в клинической картине, например при продвинутых стадиях сифилиса и при острой диабетической нейроартропатии [3, 5, 7—9]. Однако оно терпит крах в тех случаях, когда нейропатии нет.
С позиции нейроваскулярной теории заболевание возникает вторично вследствие автономно-стимулированного сосудистого рефлекса, вызывающего гиперемию и периар-тикулярную остеопению [10]. На самом деле современные исследования показали, что остеокластная активность возникает не из-за снижения, а из-за повышения симпатической активности и костная гиперперфузия не играет при этом большой роли [11].
Поскольку ни одна из этих теорий не может объяснить развитие всех случаев артропатии, например, у пациентов с параплегией или после травмы, в настоящее время считают, что оба описанных выше процесса, взаимодействуя, приводят к развитию болезни (см. схему) [3—5, 8, 12].
^ Jeffcoate [13] предположил, что большее значение в развитии остеолиза имеет путь RANK/RANKL/OPG. Он заключается в том, что RANKL (лиганд активатора рецептора ядерного факто-
1, 2, 3, 4, 5 — плюсневые кости; 6, 7 — I и II клиновидные кости, «спаянные» с плюсневыми костями; 8 — фрагмент III клиновидной кости; 9 — кубовидная кость; 10, 11 — два фрагмента ладьевидной кости; 12, 13 — головка и тело таранной кости; 14 — пяточная кость
Рис. 1. Анатомический препарат стопы с нейроостеоартропатией вследствие сухотки спинного мозга. Оригинальный эскиз и публикация Шарко и Фере 1883 г.
ШКОЛА МОЛОДОГО РЕВМАТОЛОГА
Схема комплексной теории патогенеза диабетической нейроартропатии
ра кВ) регулирует процесс остеокластогенеза, связываясь с RANK (рецептор ядерного фактора кВ). Эффекты RANKL— RANK-взаимодействия физиологически блокируются остеопротегерином (ОПГ). Соотношение RANKL/ОПГ регулирует степень формирования остеокластов и резорбцию, и любое нарушение этого соотношения может приводить к остеолизу кости [14].
G. Mabilleau и соавт. проанализировали остеокласт-ную и остеобластную активность в трех группах пациентов: с СД 2-го типа и АШ; с СД 2-го типа без АШ и у здоровых (контроль). Авторы показали, что повышение образования остеокластов и костная резорбция наблюдаются именно у больных с АШ, но не в других двух группах. При этом добавление RANKL к исследуемым образцам приводило к значительному повышению агрессивности остеокластов и усилению остеокластной резорбции у больных всех групп. Добавление же к RANKL ОПГ вызывало значительное уменьшение резорбции у больных АШ, но не столь выраженное, как у больных СД и в контроле. Эти данные свидетельствуют о том, что при АШ имеет место RANKL-опосредованная остеокластная резорбция кости. Однако неполная ингибиция RANKL после добавления ОПГ предполагает существование другого, RANKL-независимого, пути активации остеокластов. Это первое по сути исследование, в котором выдвинуто предположение о значении RANKL-зависимого пути в развитии резорбции кости при АШ [15].
Классификация и клиническая картина нейроартропатии
Встречаются две формы нейроартропатии — атрофическая и гипертрофическая. Атрофическая форма поражает
передний отдел стопы, приводя к остеолизу дистальных отделов предплюсны [16]. Гипертрофическая форма обычно затрагивает средний, задний отделы стопы и голеностопный сустав и определяется по классификации S.N. Eichenholtz, который предложил 3-ступенчатую систему развития АШ (развитие, срастание и перестройка) на основании данных рентгенографии [17]. В настоящее время эта классификация пересмотрена и включает еще и 0-ю стадию — префраг-ментацию (табл. 1).
Другие классификации. E.J. Sella и C. Barette предложили 5 стадий АШ — от минимальных локальных изменений с рентгенологическими находками или без них до значительных деформаций и разрешения [18]. 0-я стадия характеризуется болью, припухлостью, гиперемией и гипертермией над суставом, I — остеопенией, субхондральными кистами, эрозиями, диастазом; II — подвывихами; III — дислокацией и разрушением сустава; IV — заживлением и формированием гипертрофии кости.
Кроме того, существует анатомическая классификация АШ, имеющая большое значение для оценки тяжести и прогноза болезни. Она подразумевает разделение стопы и голеностопного сустава на пять зон: передний отдел стопы; предплюсне-плюсневый сустав; таранно-ладьевидный, пяточнокубовидный и ладьевидно-клиновидный суставы; голеностопный сустав; пяточная кость [3].
Псевдонейропатический вариант артропатии Шарко при пирофосфатной артропатии Пирофосфатная артропатия (ПФА) — заболевание, являющееся результатом образования и депонирования кристаллов пирофосфата кальция (ПФК) в суставах и развивающегося в связи с этим иммунного воспаления.
ШКОЛА МОЛОДОГО РЕВМАТОЛОГА
Таблица 1. Классификация развития АШ
Стадия Характеристика Клинические МПКТ Маркеры
признаки костной резорбции
0-я (префрагментация) Эритема, отек, гипертер-
мия над стопой
I (фрагментация) Подвывихи, фрагментация ко- Отек, гипертермия, гипе- Снижается Повышение уровня костной
сти и хряща, формирование ремия и увеличение раз- алкалинфосфатазы, карбок-
детрита, ослабление капсулы, меров стопы ситерминального телопепти-
формирование подвывихов и да коллагена I типа и дезок-
дислокации костей сипиридинолина в моче
II (срастание) Рассасывание обломков кос- Уменьшение клинических Снижается Повышение уровня костной
тей, страстание переломов, проявлений алкалинфосфатазы, карбок-
склероз костных фрагментов ситерминального телопепти-да коллагена I типа и дезок-сипиридинолина в моче
III (перестройка) Заживление и формирование гипертрофии кости, реконструкция и ремоделирование костной ткани, уменьшение склероза, реформация архитектоники костной ткани Стопа увеличена, скованность в суставе, фиксированная деформация, без признаков воспаления Не уменьшается В норме
Примечание. МПКТ — минеральная плотность костной ткани.
Клиническая симптоматика ПФА многообразна. Описано по крайней мере четыре типичных варианта мимикрий ПФА: псевдоподагрическая, псевдоостеоартрозная, псевдоревматоидная, псевдонейропатическая. Имеются бессимптомная форма и всевозможные варианты перекрестов.
Псевдонейропатическая форма ПФА, о которой и идет речь, имеет приставку псевдо-, так как в отличие от истинной нейропатической формы поражения суставов и костей, описанных Шарко при СД, не сопровождается явными неврологическими расстройствами. Клиническая картина напоминает таковую у больных СД, но с несколькими отличиями. Во-первых, локализация: гораздо чаще поражаются коленные суставы, что нехарактерно для СД. Кроме того, при ПФА не описана классическая атрофическая форма, что, прежде всего, подразумевает локализацию — периферию конечности (пальцы), о чем говорилось выше. Во-вторых, для ПФА необязательны стадии деструктивного процесса и ремоделирования костной ткани, заболевание может закончиться под влиянием симптоматической терапии раньше (как в приведенном ниже клиническом случае). Эта форма встречается у 5% больных ПФА.
Интересно, что патогенез остеоартропатии при ПФА, несомненно, имеет ряд особенностей. Во-первых, как уже указывалось, влияние нейропатии здесь абсолютно нивелируется. Однако на первый план выходят специфические моменты, которые имеют непосредственное значение для патогенеза ПФА. Недавно показано, что образование АТФ, деградация которой связана с пирофосфатом, вызывает симпатическую активность (роль которой обсуждается при АШ) путем повышения активности эктоэнзимов (в том числе алкалинфосфата-зы) и нуклеозидов трифосфатпирофосфогидролазы. При этом может активироваться ANKH — один из ключевых моментов патогенеза ПФА [19—21]. В то же время кристаллы ПФК являются крайне провоспалительной
субстанцией и могут вызывать воспаление, которое лежит в основе тяжелой деструкции кости [22].
По-видимому, в случае ПФА причиной столь бурной воспалительной и деструктивной реакции могут являться ПФК. При СД, наоборот, избыточная кальцификация является итогом классической АШ.
Диагностика артропатии Шарко при сахарном диабете и пирофосфатной артропатии
Рентгенография. Рентгенологическая картина при АШ у больных СД характеризуется переломом-дислокацией сустава Лисфранка с фрагментацией предплюсне-плюсневых суставов, разрушением и новообразованием костей. (Рентгенологическая диагностика АШ по стадиям S.N. Eichenholtz описана в разделе классификация.) При ПФА определяется хондрокальциноз.
Магнитно-резонансная томография (МРТ). При МРТ у больных наблюдаются дезорганизация, деструкция, дислокация костей, отек мозгового вещества, выпот, потеря МПКТ Отложения ПФК не выявляются.
Трехмерное сканирование кости. Отмечается повышенный захват изотопа, очевидно, вследствие разрушения кости.
Пункция сустава и исследование синовиальной жидкости.
При АШ синовиальная жидкость в основном имеет невоспалительный характер или геморрагическая, может содержать мононуклеарные клетки. При ПФА выявляются ПФК.
Диагностика остеопороза или остеопении костей стопы. Проводится при помощи биоэнергетической рентгеновской абсорбциометрии и компьютерной томографии. Диффференциальная диагностика
1. Остеомиелит. J. Brodsky описал тест, позволяющий отличать АШ от инфекции у пациентов с плантарными язвами. В положении лежа больной поднимает вверх пораженную конечность и удерживает ее 5—10 мин. Если краснота и отек проходят, вероятнее всего, это АШ, если нет, — инфекционный процесс [23, 24].
ШКОЛА МОЛ О Д О Г О РЕВ М А Т О Л О Г А
Таблица 2. История болезни больного А. , 62 лет
Период наблюдения Клинические признаки Рентгенологические данные Диагноз, лечение и его результаты
2007 г.
Сентябрь — декабрь 2008 г.
Январь 2009 г.
Март — май 2009 г.
Июнь 2009 г. июнь 2010 г.
Июль — сентябрь 2010 г.
Артрит правого локтевого сустава
Артрит правого голеностопного сустава, характеризующийся сильнейшей болью при ходьбе, отеком, синюшность правого голеностопного сустава. В анализах крови: СОЭ
15 мм/ч, л. 7,6-109/л
Без динамики
Сохранялся артрит правого голеностопного сустава, с марта 2009 г. присоединились боль, припухлость левого голеностопного сустава. Из-за боли хромает на правую ногу, передвигается с опорой на костыли.
Появилась боль в покое.
В анализах крови:
СОЭ 17 мм/ч, л. 8,7-10’/л, ібСРБ 4,5 мг/мл
Боль, припухлость в левом голеностопном суставе постепенно полностью регрессировали, а в правом голеностопном суставе существенно уменьшились. Перестал пользоваться опорой при ходьбе. В анализах крови: СОЭ 10 мм/ч, л. 7,7-10’/л, ЬяСРБ 4,1 мг/мл
Усиление боли в правом голеностопном суставе, его припухлость
Данные рентгенографии отсутствуют
Рентгенография голеностопных суставов (декабрь 2008 г.): мягкие ткани уплотнены, утолщены справа. Умеренно увеличена околосуставная рентгено-прозрачность костей. Субхондральный остеосклероз и эрозии суставных поверхностей. Асептический некроз блока таранной кости справа. Признаки хондрокальциноза правого голеностопного сустава (рис. 2, а, б)
Данные рентгенографии отсутствуют
Рентгенография голеностопных суставов (май 2009 г.): мягкие ткани утолщены и уплотнены справа. Распространенный выраженный пятнистый остео-пороз справа, множественные кистовидные просветления костной ткани, субхондральный остеосклероз в области блока таранной кости, эрозии на краях суставных поверхностей. Отмечается отрицательная динамика в виде нарастания перестройки костной структуры в метафизе большеберцовой кости, периостальная реакция кости (рис. 3)
Рентгенография галеностопных суставов (июнь 2010 г.): сохраняются признаки деструктивного артрита правого галеностопного сустава, но можно отметить небольшую положительную ди-нимику в виде увеличения зон остеосклероза в эпифизе большеберцовой кости и в блоке таранной кости (рис. 4, а, б)
Данные рентгенографии отсутствуют
Стационарное лечение в больнице по месту жительства с диагнозом «артрозоартрит». Получал нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в средних суточных дозах, артрит купирован в течение 7—10 дней
Обследован в терапевтическом, затем в ревматологическом стационарах Москвы, поставлен диагноз «подкожный абсцесс», проводилась антибактериальная терапия, но без эффекта. Незначительное уменьшение боли в суставе достигнуто только при применении НПВП (лорноксикам
16 мг/сут или нимесулид 200 мг/сут), внутрисуставном введении бетаметазона 7 мг
Госпитализирован в больницу по месту жительства с диагнозом «подкожный абсцесс», продолжена антибактериальная терапия, УВЧ, УФО. Эффекта от лечения не наблюдалось
Обследован в НИИ ревматологии РАМН, где впервые было обращено внимание на наличие типичных рентгенологических признаков ПФА (хондрокальциноз), с помощью поляризационной микроскопии проведено исследование синовиальной жидкости, полученной из полости правого голеностопного сустава, выявлены ПФК, поставлен диагноз псевдонейропатической формы, ПФА, диагноз септического артрита отвергнут
Продолжает наблюдаться в НИИ ревматологии РАМН, назначены колхицин в дозе 1 мг/сут, ан-тиостеопоротические препараты (ибандроновая кислота 5 мг каждые 3 мес), курсы актовегина
Самостоятельно отменил колхицин и ибандро-новую кислоту
Деминерализация, периостальная рекция и деструкция кости — классическая рентгенологическая триада остеомиелита, который в 90% случаев является следствием изъязвления переднего отдела стопы при СД. Однако эти признаки появляются только спустя 2—3 нед после начала процесса, когда разрушено уже 30—50% кости. Эта же триада симптомов характерна не только для остеомиелита, но и для деформации и переломов суставов. Поэтому рентгенологическая диагностика остеомиелита помогает лишь в 50—60% случаев. Более информативна (80—90%) МРТ Это исследование позволяет выявить измененный костномозговой сигнал, деструкцию мягких тканей и кортикального слоя кости. Применение меченых лейкоцитов, которые не скапливаются в местах нового костеобразования при отсутствии
инфекции, также помогает в диагностике остеомиелита стопы в 80—90% случаев.
2. Септический артрит. Сопровождается повышением температуры тела, недомоганием, болезненной припухлостью и покраснением кожи над суставом. Для верификации диагноза требуются аспирация, исследование и посев синовиальной жидкости.
Лечение
1. Полная иммобилизация стопы. После стихания острой фазы болезни и нормализации клинической картины — специальные ортопедические ходунки Шарко.
2. Пациентам с хронической стадией АШ и сохраняющимися экзостозами и рецидивирующими язвами конечностей показана экзостозэктомия.
п " ■ л
и
Ж , У1
Л
г
Рис. 2. Рентгенограммы голеностопных суставов в боковой (а) и прямой (б) проекциях больного А. (декабрь 2008 г.)
3. Артродез среднего отдела стопы или наружная фиксация стопы.
4. Эндопротезирование коленных суставов.
5. Антирезорбтивная терапия.
Установлено, что только бисфос-
фонаты способны улучшить МПКТ при АШ [25]. Алендронат в дозе 70 мг 1 раз в неделю оказывает обезболивающий эффект, увеличивает МПКТ [26]. Интраназальный кальцитонин в дозе 200 МЕ ежедневно снижает резорбцию кости, замедляет прогрессирование болезни. Может применяться у пациентов с почечной недостаточностью [27].
Диагностика псевдонейропатиче-
в
I
Рис. 3. Рентгенограммы голеностопных суставов в боковой проекции больного А.
(май 2009 г.)
Рис. 4. Рентгенограммы голеностопных суставов в боковой (а) и прямой (б) проекциях больного А. (июнь 2010 г.)
ской формы ПФА может представлять серьезные трудности. Действительно, воспалительный процесс характеризуется хроническим течением, а свойственные микрокристаллическим артритам острые приступы могут отсутствовать или неправильно интерпретироваться, при этом типичные признаки хондрокальциноза, выявляемые при рентгенологическом исследовании, могут появляться намного позже деструктивных процессов в костной ткани.
Приводим пример развития псевдонейропатической формы заболевания у мужчины 62 лет.
Больной А., 62лет, с 2005г. (в возрасте 57 лет) стали беспокоить ноющие боли в локтевых суставах, усиливающиеся при движении, к врачам не обращался, не лечился. В 2006 г. впервые внезапно возникли острая боль, припухлость, гиперемия правого локтевого сустава. Самостоятельно применял внутримышечные инъекции диклофенака, через неделю артрит был купирован. Дальнейшее течение заболевания представлено в табл. 2.
Как видим, несмотря на изменения костной структуры, типичные для псевдонейропатической формы ПФА, и
ШКОЛА МОЛОДОГО РЕВМАТОЛОГА
признаки хондрокальциноза, определенные при рентгенографии, пациент длительно наблюдался с диагнозами «артрозоартрит», «подкожный абсцесс», «гнойный артрит», хотя проводимая антибактериальная терапия, локальная терапия глюкокортикоидами и прием противовоспалительных препаратов не были эффективными. Предположить наличие у данного пациента заболевания из группы
микрокристаллических артитов можно было и ранее, учитывая типичный дебют острых асимметричных приступов артрита, быстро купирующихся приемом НПВП. В то же время назначение колхицина, бисфосфонатов, симто-матическая терапия сосудистыми препаратами, позволили добиться значительного клинического и рентгенологического улучшения.
1. Sanders L.J., Frykberg R.G. Diabetic neuropathic osteoarthropathy: Charcot foot. In: The high risk foot in Diabetes Mellitus. Ed. by Frykberg R.G. New York: Churchill Livingstone, 1991.
2. Levin M.E., O'Neal L.W., Bowker J.H.
Eds New York: Churchill Livingstone, 1991:297—338.
3. Sanders L.J., Frykberg R.G. Charcot foot. In: Levin M.E., O'Neal L.W., Bowker J.H. eds. The Diabetic Foot. St. Louis: Mosby, 1993:149—80.
4. Rajbhandari S.M., Jenkins R.C., Davies C. et al. Charcot neuroarthropathy in diabetes mellitus. Diabetologia 2002;45:1085—96.
5. Armstrong D.G., Todd W.F., Lavery L.A. et al. The natural history of acute Charcot's arthropathy in a diabetic foot specialty clinic. Diabetic Med 1997;14:357—63.
6. Brower A.C., Allman R.M. Pathogenesis of the neurotrophic joint: neurotraumatic vs. neurovascular. Radiology 1981;139:349—54.
7. Lavery L.A., Armstrong D.G., Walker S.C. Healing rates of diabetic foot ulcers associated with midfoot fracture due to Charcot's arthropathy. Diabetic Med 1997;14:46—9.
8. Fabrin J., Larsen K., Holstein P.E. Longterm follow-up in diabetic Charcot feet with spontaneous onset. Diabetes Care 2000;23:796—800.
9. Armstrong D.G., Lavery L.A. Elevated peak plantar pressures in patients who have Charcot arthropathy. J Bone Joint Surg Am
ЛИТЕРАТУРА
1998;80A:365—9.
10. Young M.J., Marshall A., Adams J.E.
et al. neurological dysfunction, and the development of Charcot neuroarthropathy. Diabetes Care 1995;18:34—8.
11. Chantelau E., Onvlee G.J. Charcot Foot in Diabetes. Horm Metab Res 2006;38:361—367.
12. Yu G.V., Hudson J.R. Evaluation and treatment of stage 0 Charcot's neuroarthropathy of the foot and ankle. J Am Podiatr Med Assoc 2002;92:210—20.
13. Jeffcoate W. Vascular calcification and osteolysis in diabetic neuropathy — is RANK-L the missing link? Diabetologia 2004;47:1488—92.
14. Hofbauer L.C., Schoppet M. Clinical implications of the osteoprotegerin RANKL/RANK for bone and vascular diseases. JAMA 2004;292:490—5.
15. Mabilleau G., Petrova N.L., Edmonds M.E. et al. Increased osteoclastic activity in acute Charcot's osteoarthopathy: the role of receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand. Diabetologia 2008;51:1035—40.
16. Sommer T.C., Lee T.H. Charcot Foot:
The Diagnostic Dilemma. Am Fam Physician 2001;64:1591—8.
17. Eichenholtz S.N. Charcot joints. Springfield:Thomas, 1966.
18. Sella E.J., Barrette C. Staging of Charcot neuroarthropathy along the medial column of the foot in the diabetic patient. J Foot Ankle
Surg 1999;38:34-40.
19. Kirsch T. Determinants of pathological mineralization. Current Opinion in Rheumatol 2006;18:174-80.
20. Zaka R., Williams C.J. Role of progressive ankylosis gene in cartilage mineralization. Current Opinion in Rheumatol 2006;18:181-6.
21. Graff R.D., Picher M., Lee G.M. Extracellular nucleotides, cartilage stress, and calcium crystal formation. Current Opinion in Rheumatol 2003;15:315-20.
22. Announ N., Guerne P.A. Calcium pyrophosphate dihydrate crystal induced arthropathy. Rev Med Suisse 2007 Mar 21;3(103):740—6.
23. Brodsky J.W. Outpatient diagnosis and care of the diabetic foot. Instr Course Lect 1993;42:121-39.
24. Brodsky J.W. The diabetic foot. In: Mann R.A., Coughlin M.J., eds. Surgery of the foot and ankle. 6th ed. St. Louis: Mosby, 1993.
25. Jude E.B., Boulton A.J. Medical treatment of Charcot's arthropathy. J Am Podiatr Med Assoc 2002;92:381-3. "
26. Pitocco D., Ruotolo V., Caputo S. et al. Six-month treatment with alendronate in acute Charcot neuroarthropathy. Diabetes Care 2005;28(5):1214—5.
27. Bem R., Jircovsca A., Fejfarova V. et al. Intranasal calcitonin in the treatment of acute Charcot neuroosteoarthropathy. Diabetes Care 2006;29(6):1392-4.
